SS-31 (Elamipretide)

Vue d’ensemble

D’où il vient et pourquoi il a été développé

Au début du XXIe siècle, la science mitochondriale se heurtait à un gros problème. Les mitochondries sont les centrales énergétiques de la cellule, et pourtant elles sont en même temps le compartiment le plus difficile à atteindre pour un médicament. Membrane externe, membrane interne, matrice, crêtes. Chaque couche possède son propre gradient électrochimique. Les molécules classiques qui tentaient d’entrer n’atteignaient souvent pas la cible, ou endommageaient la fonction mitochondriale par le seul fait de la pénétration.

Dans le laboratoire de Hazel Szeto au Weill Cornell Medical College (Cornell University), à New York, l’équipe a conçu une solution élégante. Elle a créé une série de peptides courts combinant des acides aminés aromatiques et basiques en alternance. Cette combinaison produit une molécule à la fois chargée (attirée par le potentiel intérieur négatif de la mitochondrie) et lipophile (capable de franchir les couches phospholipidiques). La série a été baptisée peptides SS, d’après Szeto et Schiller, les premiers auteurs.

Le candidat le plus prometteur a reçu la désignation interne SS-31. Sa séquence : D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂. La D-arginine en position N-terminale rend la molécule résistante aux protéases (les acides aminés D ne peuvent pas être clivés par les enzymes endogènes). La 2′,6′-diméthyltyrosine (Dmt) ajoute une stabilisation aromatique et une densité électronique. L’amidation C-terminale protège des carboxypeptidases. Résultat : l’un des tétrapeptides les plus stables de la littérature, avec une demi-vie plasmatique d’environ 2 heures.

En 2003, Szeto et ses collègues ont publié un article fondamental dans J Biol Chem (Zhao et al., 2004), dans lequel ils ont montré que le SS-31 se concentre sélectivement dans la membrane mitochondriale interne à des concentrations 1 000 à 5 000 fois plus élevées que dans le cytoplasme. Le mécanisme de cette sélectivité est resté un mystère pendant près d’une décennie. En 2013, les travaux de Birk et de ses collègues ont éclairci le point clé : le SS-31 se lie à la cardiolipine, un phospholipide spécifique présent presque exclusivement dans l’IMM.

Stealth BioTherapeutics et le programme clinique

L’entreprise Stealth BioTherapeutics (fondée en 2007, siège à Boston) a acquis sous licence le SS-31 auprès de Cornell University et a lancé son développement commercial sous le nom de code MTP-131. La molécule a ensuite reçu la dénomination générique Elamipretide et le code clinique Bendavia (pour l’indication ischémie-reperfusion).

Le programme clinique était ambitieux et mené en parallèle. Stealth a lancé plusieurs essais de phase 2 et de phase 3 dans différentes indications :

1. Syndrome de Barth, une maladie génétique rare (mutation du gène TAZ) provoquant des défauts de la synthèse de cardiolipine. Le programme de phase 2/3 TAZPOWER et les études d’extension en ouvert qui ont suivi.
2. Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (HFpEF), la forme la plus difficile d’insuffisance cardiaque, sans thérapie efficace.
3. Myopathies mitochondriales primaires (PMM), le programme de phase 3 MMPOWER.
4. Neuropathie optique héréditaire de Leber (LHON), une atrophie héréditaire du nerf optique.
5. Complications diabétiques, rétinopathie et néphropathie.
6. Dégénérescence maculaire sèche (DMLA).
7. Insuffisance rénale aiguë après ischémie-reperfusion (le programme REINFORCE).

Le profil de sécurité était favorable dans tous les programmes. Les effets indésirables les plus fréquents : réactions légères au point d’injection, céphalées occasionnelles. Aucun signal de toxicité systémique.

Le CRL de 2020 et la controverse réglementaire

En janvier 2020, Stealth BioTherapeutics a déposé une NDA (New Drug Application) pour l’Elamipretide dans l’indication syndrome de Barth. L’indication avait une rationnelle solide : le syndrome de Barth est défini par un défaut de la synthèse de cardiolipine, et le SS-31 est une molécule qui se lie principalement à la cardiolipine. Le mécanisme et l’indication se correspondent parfaitement.

Et pourtant, en août 2020, la FDA a émis une Complete Response Letter (CRL). Motif principal : preuves insuffisantes d’efficacité clinique sur le critère principal de l’essai de phase 2/3. La communauté des patients atteints du syndrome de Barth (une population extrêmement rare, avec moins de 250 patients diagnostiqués dans le monde) a réagi par des protestations et a lancé des pétitions auprès de la FDA. Stealth a redéposé un dossier, qui n’a pas non plus été approuvé.

En 2025, le processus réglementaire est toujours en cours. Stealth poursuit un programme d’accès élargi et d’autres études cliniques. La voie de commercialisation de l’Elamipretide comme médicament reste ouverte, mais longue et problématique.

Du point de vue de la recherche, l’important est que la molécule dispose d’un vaste historique de sécurité chez des patients humains, d’un mécanisme d’action clairement caractérisé et de données précliniques robustes. C’est pourquoi le SS-31 reste au centre de la communauté de recherche autour de la biologie mitochondriale, de l’anti-âge et de la cardioprotection.

Mécanisme d’action, cardiolipine et crêtes

Le SS-31 n’est pas un antioxydant classique. Il faut insister sur ce point, car la molécule est souvent mal catégorisée dans les documents marketing comme un « antioxydant mitochondrial ». En réalité, le SS-31 est un modulateur de la cardiolipine, ce qui est un mécanisme totalement différent.

Localisation sélective dans l’IMM

Grâce à sa structure aromatique-cationique, le SS-31 se concentre dans la membrane mitochondriale interne. Les mitochondries ont un potentiel de membrane intérieur fortement négatif (environ −180 mV) qui attire les molécules cationiques. L’aromaticité du résidu Dmt permet au peptide de franchir les couches phospholipidiques sans transport actif. Résultat : une concentration 1 000 à 5 000 fois plus élevée dans l’IMM que dans le cytoplasme.

Liaison à la cardiolipine

La cardiolipine est un phospholipide unique. Structurellement, c’est un « double phospholipide » avec quatre chaînes acyle au lieu de deux, présent presque exclusivement dans l’IMM. Elle représente environ 20 % de tous les phospholipides de l’IMM et joue un rôle central dans l’organisation de la chaîne respiratoire.

Le SS-31 lie la cardiolipine avec une haute affinité. Le mécanisme de liaison a été éclairci par Birk et ses collègues (2013), puis par Mitchell et ses collègues (2020). Le résidu aromatique Dmt s’intercale entre les chaînes acyle de la cardiolipine, tandis que les résidus cationiques D-Arg et Lys interagissent avec les têtes phosphate. La structure qui en résulte :

• Stabilise l’architecture des crêtes (les invaginations repliées de l’IMM où siège la chaîne respiratoire).
• Optimise les supercomplexes de la chaîne de transport des électrons (les complexes I, III, IV et l’ATP synthase s’associent physiquement en supercomplexes ; leur formation dépend de la cardiolipine).
• Inhibe l’activité peroxydase du cytochrome c lorsqu’il est lié à la cardiolipine (le complexe LL-cytochrome c-cardiolipine est pro-apoptotique et génère des espèces réactives de l’oxygène).

Réduction des ROS sans effet antioxydant

Nous entrons ici dans la distinction mécanistique la plus importante. Le SS-31 neutralise les radicaux libres moins efficacement que les antioxydants classiques (vitamine E, glutathion, MitoQ). Il réduit néanmoins de 30 à 60 % la concentration d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans les mitochondries.

Comment ? En empêchant leur formation. Une chaîne respiratoire optimisée laisse fuir moins d’électrons. Un cytochrome c stabilisé ne peroxyde pas les lipides. Des supercomplexes fonctionnels minimisent les « fuites d’électrons » au niveau des complexes I et III, qui sont les principales sources de ROS mitochondriales.

Imaginez la différence entre un pompier et un ingénieur. L’antioxydant éteint le feu une fois qu’il a démarré. Le SS-31 a refait le câblage électrique pour que le feu ne démarre pas. Les deux approches réduisent les dommages, mais le mécanisme est complètement différent.

Restauration de la production d’ATP

En cas de dysfonction mitochondriale (ischémie, vieillissement, défauts génétiques de la cardiolipine), la production d’ATP chute. Dans les modèles précliniques, le SS-31 restaure la production d’ATP à 70 à 90 % du témoin sain. Mécanisme : stabilisation des supercomplexes + réduction des ROS + préservation de la morphologie des crêtes.

Dans des mitochondries saines (sans dysfonction), le SS-31 a un effet minimal. C’est important : la molécule agit comme un « agent de sauvetage », pas comme un stimulant. Dans un système optimisé, elle n’a rien à ajouter.

Applications étudiées

La littérature préclinique et clinique publiée documente les effets du SS-31 dans les domaines suivants :

• Syndrome de Barth, programme de phase 2/3, CRL de la FDA en 2020, développement clinique poursuivi
• Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (HFpEF), données de phase 2
• Lésion d’ischémie-reperfusion (infarctus du myocarde), REINFORCE/MITOCARE phase 2
• Myopathies mitochondriales primaires (PMM), le programme de phase 3 MMPOWER
• Neuropathie optique héréditaire de Leber (LHON), phase 2
• Rétinopathie et néphropathie diabétiques, données précliniques et de phase 2
• Dégénérescence maculaire sèche (DMLA), phase 2 ReCLAIM
• Sarcopénie et dysfonction musculaire liée à l’âge, données précliniques
• Insuffisance rénale aiguë, phase 2 dans l’indication sténose de l’artère rénale (Saad 2017)

Acheter du SS-31 : à quoi faire attention

Lorsque vous achetez du SS-31, le critère décisif n’est pas le prix mais la vérifiabilité de la qualité. Un peptide de recherche ne vaut jamais plus que son certificat d’analyse. Le marché va des fournisseurs sérieux, testés en laboratoire, aux vendeurs du marché gris sans la moindre documentation, et la poudre lyophilisée a exactement la même apparence. Ces cinq critères les séparent.

1. Pureté HPLC ≥ 99 %, documentée et non simplement affirmée

La pureté HPLC indique quelle proportion de la poudre est réellement du SS-31. Les fournisseurs sérieux documentent ≥ 99 % avec un chromatogramme. « 99 % de pureté » sans chromatogramme joint est une affirmation, pas une preuve.

2. Certificat d’analyse (CoA) spécifique au lot

Le document le plus important. Un CoA spécifique au lot correspond exactement au lot que vous recevez, avec numéro de lot, date et valeur de pureté, émis par un laboratoire indépendant (Janoshik et similaires sont le standard du secteur). Si un fournisseur ne montre le CoA que « sur demande » ou sous forme d’échantillon générique, n’achetez pas chez lui.

3. Confirmation d’identité par LC-MS

La pureté vous dit quelle quantité de substance est présente ; la LC-MS vous dit quelle substance c’est. Via la masse moléculaire (639,8 Da), elle confirme qu’il s’agit bien de l’identité correcte du SS-31 et non d’un peptide moins cher, mal étiqueté.

4. Origine et expédition depuis l’UE avec traçabilité

Un fournisseur disposant d’un entrepôt dans l’UE et d’une traçabilité complète du lot a l’avantage sur les importations grises venues d’Asie : transport plus court et réfrigéré, sans risque douanier. Molequa® expédie depuis l’UE, généralement en 1 à 3 jours ouvrés, sans formalités douanières puisque la France est dans l’Union européenne.

5. Forme de livraison correcte : le lyophilisat

Un SS-31 de qualité est livré sous forme de lyophilisat (poudre blanche), et non de solution prémélangée. Lyophilisé, il reste stable bien plus longtemps et n’est reconstitué qu’au dernier moment avec de l’eau bactériostatique.

Vérifiez la qualité en 30 secondes

• ✅ CoA spécifique au lot accessible publiquement (pas seulement « sur demande ») ?
• ✅ Pureté HPLC ≥ 99 % prouvée par un chromatogramme ?
• ✅ Identité confirmée par LC-MS (masse 639,8 Da) ?
• ✅ Entrepôt dans l’UE et traçabilité du lot ?
• ✅ Livré sous forme de lyophilisat avec des consignes de conservation claires ?

Si ces cinq points sont remplis, vous achetez un matériel vérifié. Chaque lot Molequa® est expédié avec un certificat d’analyse spécifique au lot, une pureté HPLC ≥ 99 % et une confirmation LC-MS ; vous trouverez le CoA actuel dans la section Résultats d’analyse du lot ci-dessous.

Mention légale : le SS-31 est un peptide de recherche et n’est pas un médicament autorisé. Il est vendu exclusivement pour la recherche scientifique en laboratoire et n’est pas destiné à la consommation humaine ni animale.

Science et études

Publications clés

Zhao K., Zhao G.M., Wu D., et al. (2004). Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury. J Biol Chem. 279(33):34682-34690. Article fondateur, première caractérisation du SS-31.

Szeto H.H. (2008). Development of mitochondria-targeted aromatic-cationic peptides for neurodegenerative diseases. Ann N Y Acad Sci. 1147:112-121. Vue d’ensemble de la série des peptides SS.

Birk A.V., et al. (2013). The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. J Am Soc Nephrol. 24(8):1250-1261. Élucidation du mécanisme de liaison à la cardiolipine.

Saad A., et al. (2017). Phase 2a Clinical Trial of Mitochondrial Protection (Elamipretide) During Stent Revascularization in Patients With Atherosclerotic Renal Artery Stenosis. Circ Cardiovasc Interv. 10(9):e005487. Données cliniques dans l’indication de l’ischémie rénale.

Karaa A., et al. (2018). Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 90(14):e1212-e1221. Données de phase 2 MMPOWER.

Mitchell W., et al. (2020). The mitochondria-targeted peptide SS-31 binds lipid bilayers and modulates surface electrostatics as a key component of its mechanism of action. J Biol Chem. 295(21):7452-7469. Analyse biophysique du mécanisme.

Reid Thompson W., et al. (2021). A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome. Genet Med. 23(3):471-478. Essai TAZPOWER dans le syndrome de Barth.

Études détaillées à déplier

▸ Étude 1 : Zhao 2004, l’article fondateur

Citation : Zhao K., Zhao G.M., Wu D., et al. Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury. J Biol Chem. 2004;279(33):34682-34690.

Ce qu’ils ont fait : caractérisation du SS-31 et des peptides SS apparentés dans des mitochondries isolées (cardiomyocytes de rat, cellules neuronales) et dans des modèles in vivo d’ischémie-reperfusion. Trois expériences parallèles :

1. Localisation du SS-31 (marquage fluorescent) dans différents compartiments cellulaires.
2. Effet sur le gonflement mitochondrial en cas de surcharge en Ca²⁺.
3. Modèle in vivo d’ischémie-reperfusion du myocarde chez le rat.

Ce qu’ils ont trouvé :

• Le SS-31 se concentre dans la membrane mitochondriale interne à des concentrations 1 000 à 5 000 fois plus élevées que dans le cytoplasme.
• Il inhibe le gonflement mitochondrial en cas de surcharge en Ca²⁺ (un marqueur de l’ouverture du pore de transition de perméabilité).
• Il réduit les dommages cellulaires oxydatifs de 60 à 80 %.
• In vivo, le SS-31 administré avant la reperfusion a réduit la taille de l’infarctus d’environ 55 % vs témoin.

Pourquoi cela compte : c’était la première publication définissant le SS-31 comme une molécule fonctionnelle. Elle a démontré qu’un peptide ciblant les mitochondries et doté d’une structure aromatique-cationique pouvait être thérapeutiquement efficace. De cet article est né tout le programme de développement de Stealth BioTherapeutics et des centaines d’autres publications sur le SS-31.

▸ Étude 2 : Birk 2013, le mécanisme de liaison à la cardiolipine

Citation : Birk A.V., Liu S., Soong Y., et al. The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. J Am Soc Nephrol. 2013;24(8):1250-1261.

Ce qu’ils ont fait : analyse biophysique de l’interaction du SS-31 avec différents phospholipides (cardiolipine, phosphatidylcholine, phosphatidyléthanolamine, phosphatidylsérine). Méthodes utilisées : spectroscopie RMN, spectroscopie de fluorescence, calorimétrie isotherme (ITC), simulations moléculaires. En parallèle, évaluation de l’effet du SS-31 sur la production d’ATP dans des mitochondries ischémiques.

Ce qu’ils ont trouvé :

• Le SS-31 se lie préférentiellement à la cardiolipine, avec une affinité de l’ordre du µM.
• La liaison est spécifique ; le SS-31 a une affinité minimale pour les autres phospholipides.
• Le résidu aromatique Dmt s’intercale entre les chaînes acyle de la cardiolipine (une analogie avec l’intercalation).
• La liaison stabilise la conformation de la cardiolipine et la protège de la peroxydation.
• Dans des mitochondries ischémiques, le SS-31 restaure la production d’ATP à 80 à 90 % du témoin sain en 30 minutes.

Pourquoi cela compte : ce fut une publication marquante qui a expliqué pourquoi le SS-31 fonctionne. Avant 2013, la molécule était décrite comme un « antioxydant mitochondrial » et son mécanisme restait obscur. Birk et al. ont montré que le SS-31 n’est pas un antioxydant au sens classique mais un modulateur de la cardiolipine qui reprogramme l’organisation de la membrane mitochondriale interne. Ce concept a changé la compréhension de toute la classe des molécules ciblant les mitochondries.

▸ Étude 3 : Saad 2017, application clinique dans l’ischémie rénale

Citation : Saad A., Herrmann S.M.S., Eirin A., et al. Phase 2a Clinical Trial of Mitochondrial Protection (Elamipretide) During Stent Revascularization in Patients With Atherosclerotic Renal Artery Stenosis. Circ Cardiovasc Interv. 2017;10(9):e005487.

Ce qu’ils ont fait : une étude de phase 2a randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo chez des patients présentant une sténose athéroscléreuse de l’artère rénale et bénéficiant d’une revascularisation percutanée (pose de stent). n = 14, dose d’Elamipretide 0,05 mg/kg/h IV pendant 4 heures avant et pendant la procédure. Critères principaux : oxygénation rénale (IRM BOLD), fonction rénale (DFGe), fonction mitochondriale sur des biopsies post-procédurales.

Ce qu’ils ont trouvé :

• Le groupe Elamipretide avait une oxygénation rénale post-procédurale significativement meilleure vs placebo.
• Amélioration du DFGe d’environ 10 % contre une dégradation d’environ 3 % dans le groupe placebo (suivi à 3 mois).
• La fonction mitochondriale sur les biopsies (activité des complexes I et IV) était significativement préservée.
• Aucun événement indésirable causé par l’Elamipretide.

Pourquoi cela compte : preuve de concept clinique de la protection mitochondriale aiguë. L’étude a montré que le SS-31 administré avant un stress d’ischémie-reperfusion préserve réellement la fonction mitochondriale chez l’humain. C’est le pont entre les modèles précliniques et la réalité clinique.

▸ Étude 4 : Karaa 2018, MMPOWER pour les myopathies mitochondriales primaires

Citation : Karaa A., Haas R., Goldstein A., et al. Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 2018;90(14):e1212-e1221.

Ce qu’ils ont fait : l’essai de phase 2 MMPOWER. n = 36 patients adultes atteints d’une myopathie mitochondriale primaire confirmée génétiquement. Schéma d’escalade de dose : 4 niveaux de dose d’Elamipretide IV (0,01 à 0,25 mg/kg/h) sur 2 heures, en crossover avec le placebo. Critères principaux : test de marche de 6 minutes (6MWT), fatigue, force de préhension.

Ce qu’ils ont trouvé :

• Amélioration dose-dépendante du 6MWT avec la dose la plus élevée (amélioration moyenne d’environ 64 mètres par rapport à la valeur initiale).
• Aucun événement indésirable grave.
• Réaction légère au point d’injection chez environ 15 % des patients.
• Profil de sécurité favorable dans tous les groupes de dose.

Pourquoi cela compte : le premier signal clinique d’efficacité dans une dysfonction mitochondriale systémique. Il a démontré que le SS-31 peut améliorer la capacité fonctionnelle de patients atteints de déficits mitochondriaux congénitaux. Malheureusement, l’essai de phase 3 MMPOWER-3 mené plus tard n’a pas démontré de bénéfice statistiquement significatif sur le critère principal, ce qui a arrêté le programme d’enregistrement dans cette indication.

▸ Étude 5 : Mitchell 2020, le mécanisme biophysique

Citation : Mitchell W., Ng E.A., Tamucci J.D., et al. The mitochondria-targeted peptide SS-31 binds lipid bilayers and modulates surface electrostatics as a key component of its mechanism of action. J Biol Chem. 2020;295(21):7452-7469.

Ce qu’ils ont fait : analyse biophysique détaillée de l’interaction du SS-31 avec des bicouches lipidiques modèles contenant différentes concentrations de cardiolipine. Méthodes : RMN du solide, diffusion de neutrons, simulations de dynamique moléculaire, résonance plasmonique de surface. En parallèle, évaluation de l’effet sur le potentiel électrostatique de surface de la membrane.

Ce qu’ils ont trouvé :

• Le SS-31 ne fait pas que lier la cardiolipine, il modifie le potentiel électrostatique de surface de la membrane.
• Grâce aux résidus cationiques D-Arg et Lys, il neutralise une partie de la charge négative de la cardiolipine.
• Ce changement électrostatique module l’agrégation des complexes respiratoires en supercomplexes.
• Les supercomplexes I + III₂ + IV (le respirasome) sont stabilisés en présence de SS-31.

Pourquoi cela compte : cela a élargi la compréhension mécanistique du SS-31. Avant cette étude, on pensait que la liaison à la cardiolipine était le seul mécanisme. Mitchell et al. ont montré que le changement de l’électrostatique de surface et la stabilisation du respirasome sont tout aussi importants. Cette découverte explique pourquoi le SS-31 améliore la production d’ATP même dans des systèmes dont la cardiolipine est intacte.

▸ Étude 6 : Reid Thompson 2021, TAZPOWER dans le syndrome de Barth

Citation : Reid Thompson W., Hornby B., Manuel R., et al. A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome. Genet Med. 2021;23(3):471-478.

Ce qu’ils ont fait : l’essai TAZPOWER. n = 12 adolescents et adultes atteints du syndrome de Barth (mutation du gène TAZ, défaut de la synthèse de cardiolipine). Un schéma en crossover de 12 semaines (Elamipretide vs placebo) suivi d’une extension en ouvert de 36 semaines. Critères principaux : test de marche de 6 minutes (6MWT) et Patient Global Impression of Symptoms (PGIS).

Ce qu’ils ont trouvé :

• Le critère principal (crossover de 12 semaines) n’a pas atteint la significativité statistique, ni sur le 6MWT ni sur le PGIS.
• Dans l’extension en ouvert, une amélioration progressive du 6MWT est survenue (environ 90 mètres au-dessus de la valeur initiale après 36 semaines).
• Amélioration de la fonction cardiaque (paramètres échographiques) pendant la phase en ouvert.
• Profil de sécurité favorable.

Pourquoi cela compte : c’est l’étude qui a conduit au dépôt auprès de la FDA et au CRL qui a suivi en 2020. Le programme clinique dans le syndrome de Barth reste l’indication la plus logique pour le SS-31 (le mécanisme et la physiopathologie se correspondent parfaitement), mais l’efficacité statistique sur le critère principal n’a pas été atteinte. La communauté des patients fait valoir que de petits effectifs (le syndrome de Barth compte moins de 250 patients diagnostiqués dans le monde) sont statistiquement sous-optimaux. Le débat réglementaire continue.

▸ Étude 7 : Szeto 2008, vue d’ensemble de la série des peptides SS

Citation : Szeto H.H. Development of mitochondria-targeted aromatic-cationic peptides for neurodegenerative diseases. Ann N Y Acad Sci. 2008;1147:112-121.

Ce qu’ils ont fait : une vue d’ensemble complète de la série des peptides SS (de SS-01 à SS-31) avec analyse des relations structure-activité. Comparaison du SS-31 avec des alternatives : MitoQ (un dérivé du CoQ10 portant un cation TPP+), Mito-Vit-E, analogues du lipoamide. Évaluation de l’applicabilité dans la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la SLA.

Ce qu’ils ont trouvé :

• Le SS-31 avait l’index thérapeutique le plus marqué de la série des peptides SS.
• La D-arginine en position N-terminale est essentielle à la résistance aux protéases.
• Le résidu Dmt apporte une stabilisation aromatique ; les alternatives (Phe, Tyr) sont moins efficaces.
• Dans des modèles de neurodégénérescence (maladie de Parkinson induite par le MPTP chez la souris), le SS-31 protège les neurones dopaminergiques.
• Comparé au MitoQ, le SS-31 a un meilleur profil de sécurité et moins d’effets hors cible.

Pourquoi cela compte : l’étude a fourni la rationnelle structure-activité du SS-31. Elle a expliqué pourquoi c’est exactement cette séquence (D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂), et non d’autres combinaisons, qui est devenue le candidat au développement. Elle a aussi ouvert la possibilité d’applications dans les maladies neurodégénératives, qui constituent aujourd’hui un axe de recherche actif.

CoA, certificat d’analyse

🧪 Analyse HPLC du lot 2026-04-S

• Pureté : ≥ 99,2 % (HPLC-UV à 220 nm)
• Identité : confirmée par spectrométrie de masse (MS, ESI+, MM 639,80 Da base libre)
• Endotoxines : < 0,5 EU/mg (test LAL, mesure de la contamination par les toxines bactériennes)
• Contamination microbienne : conforme à USP <61>
• Solvants résiduels : conformes à ICH Q3C
• Résidus de TFA : < 0,5 %
• Teneur en acétate : plage standard pour les sels d’acétate (5 à 12 %)
• Pouvoir rotatoire : cohérent avec la configuration D-Arg
• Profil des impuretés apparentées : formes des-amino, formes Dmt oxydées, formes racémisées < 0,3 % chacune

[Télécharger le CoA (PDF)] · [Télécharger le SDS (PDF)]

Laboratoire d’analyse indépendant (vérification par un tiers). CoA de fabrication d’origine disponible sur demande pour les partenaires B2B.

Note sur la stabilité. Grâce à la combinaison de la D-arginine, de la 2′,6′-diméthyltyrosine et de l’amidation C-terminale, le SS-31 est un tétrapeptide extrêmement stable. Une demi-vie plasmatique d’environ 2 heures est exceptionnelle pour une molécule de cette taille. Avec une conservation correcte, le lyophilisat conserve sa pureté sans dégradation notable pendant plus de 2 ans. La solution dans l’eau BAC est elle aussi d’une stabilité supérieure à la moyenne. MOLEQUA vérifie pour chaque lot le pouvoir rotatoire et la chiralité de la D-arginine (un paramètre critique ; une racémisation conduirait à une dégradation protéolytique).

Conservation

Lyophilisat (poudre sèche avant reconstitution)

• 2 ans à −20 °C (congélateur), en conservant toute la pureté
• 24 mois à 2 à 8 °C (réfrigérateur), la température standard de conservation à long terme
• Jusqu’à 30 jours à température ambiante (jusqu’à 25 °C), à protéger de la lumière et de l’humidité

Après reconstitution (peptide en solution avec de l’eau bactériostatique)

• Jusqu’à 30 jours à 2 à 8 °C, à l’abri de la lumière (recommandation standard)
• Le SS-31 en solution est exceptionnellement stable grâce à l’acide aminé D et à l’amidation. Si la stérilité et la réfrigération sont maintenues, il peut rester stable plus longtemps encore, mais la recommandation standard est de 30 jours pour une utilisation prévisible.

Règles pratiques de conservation

• Laissez le flacon revenir à température ambiante (15 à 20 min) avant de l’ouvrir. Flacon froid + air chaud = condensation d’humidité à l’intérieur.
• Ne congelez pas la solution reconstituée. Même si l’acide aminé D protège de la protéolyse, des cycles répétés de congélation/décongélation peuvent perturber la conformation du peptide.
• L’obscurité est votre alliée. La lumière UV peut réagir avec les acides aminés aromatiques (Dmt, Phe). Conservez les flacons dans la boîte d’origine ou dans un tiroir.
• N’oxydez pas. Évitez les oxydants forts (H₂O₂, hypochlorite). Le résidu Dmt est enrichi en aromaticité et sensible à l’oxydation.
• La solution doit rester limpide. Le SS-31 se dissout très bien ; tout trouble indique une dégradation ou une contamination.

Reconstitution

Visuel en 3 étapes

1. 🧪 Reconstituez en ajoutant l’eau bactériostatique le long de la paroi du flacon
2. 💉 Mesurez le volume nécessaire à l’aide du calculateur (section 8)
3. ❄️ Conservez au réfrigérateur à 2 à 8 °C, à l’abri de la lumière

Protocole détaillé

Ce dont vous aurez besoin :

• Un flacon de SS-31 (10 mg de lyophilisat)
• 2 ml d’eau bactériostatique (contient 0,9 % d’alcool benzylique, un conservateur qui empêche la croissance bactérienne)
• Seringue à insuline 1 ml / 29G
• Une lingette alcoolisée

Procédure :

1. Laissez le flacon de SS-31 revenir à température ambiante (15 à 20 min). Flacon froid + eau tiède = condensation, ce qui perturbe la stabilité du peptide.
2. Désinfectez les bouchons en caoutchouc des deux flacons (peptide + eau BAC) avec une lingette alcoolisée. Laissez l’alcool s’évaporer.
3. Prélevez le volume nécessaire d’eau BAC avec la seringue à insuline. Le standard pour un flacon de 10 mg est de 2 ml → concentration finale 5 mg/ml = 5000 µg/ml.
4. Injectez l’eau lentement le long de la paroi du flacon. Jamais directement sur le lyophilisat, un jet puissant peut créer de la mousse.
5. Laissez le flacon reposer 1 à 2 minutes. Le SS-31 est un tétrapeptide court et se dissout très vite, souvent presque instantanément.
6. Faites tourner doucement le flacon par mouvements circulaires (ne le secouez JAMAIS !) pendant 30 à 60 secondes, jusqu’à dissolution complète de la poudre. La solution doit être parfaitement limpide, sans trouble ni particules flottantes.
7. Conservez au réfrigérateur à 2 à 8 °C, à l’abri de la lumière.

Volumes alternatifs pour différentes concentrations finales

Règle : pour le SS-31, nous recommandons 2 ml comme volume de compromis optimal. Les doses cliniques dans les essais de phase 2 étaient typiquement de 0,05 à 0,25 mg/kg, ce qui correspond, chez un adulte de 70 kg, à 3,5 à 17,5 mg par administration. À une concentration de 5 mg/ml, cela représente 0,7 à 3,5 ml par injection. Pour de plus petites applications de recherche (1 à 5 mg), 5 mg/ml est une concentration idéale pour une mesure précise sur une seringue à insuline.

Calculateur de peptides (widget interactif)

Entrées :

• Masse de peptide dans le flacon : 10 mg (prérempli)
• Volume d’eau de reconstitution : curseur 1 à 5 ml
• « Dose » cible dans le protocole d’étude (mg), typiquement 1, 3, 5 ou 10 mg selon le protocole de recherche

Sorties :

• Concentration : __ mg/ml
• Volume par dose : __ ml
• Visualisation de la seringue à insuline : __ UI (sur une échelle de 100 UI)

Exemple (configuration standard pour une dose de 5 mg) : 10 mg + 2 ml de BAC = 5 mg/ml = 5000 µg/ml. Dose de 5 mg = 1,0 ml = 100 UI sur la seringue à insuline.

Exemple pour une dose de 3 mg : 10 mg + 2 ml de BAC = 5 mg/ml. Dose de 3 mg = 0,6 ml = 60 UI.

Exemple pour une précision accrue à une dose de 1 mg : 10 mg + 5 ml de BAC = 2 mg/ml. Dose de 1 mg = 0,5 ml = 50 UI.

Avertissement : le calculateur est destiné exclusivement aux calculs de recherche lors de la réplication de protocoles cliniques publiés. Il ne constitue ni une instruction médicale ni une recommandation de dosage chez l’humain. Les doses cliniques d’Elamipretide dans les essais de phase 2 étaient typiquement administrées en perfusion intraveineuse, et non en injection sous-cutanée.

Combinaisons avec des peptides, molécules fréquemment associées

Le SS-31 est avant tout un peptide ciblant les mitochondries, et dans la plupart des protocoles de recherche, il est associé à d’autres molécules métaboliques, mitochondriales ou anti-âge.

MOTS-c, synergie mitochondriale

La combinaison la plus importante pour le SS-31. Le MOTS-c est un peptide codé par les mitochondries (16 acides aminés) qui régule l’homéostasie métabolique via la signalisation AMPK. Tandis que le SS-31 stabilise l’architecture des crêtes et optimise la chaîne de transport des électrons, le MOTS-c stimule la biogenèse mitochondriale et l’utilisation du glucose. Dans les protocoles de recherche, cette combinaison est décrite comme un « mitochondrial double-hit » : stabilisation structurelle + stimulation biogénétique.

Précurseurs du NAD+, stack bioénergétique

Le SS-31 restaure la production d’ATP à partir des mitochondries existantes. Le NAD+ (ou les précurseurs NMN, NR) fournit le substrat des réactions redox et des sirtuines. Ensemble, ils peuvent former un stack bioénergétique complet, optimisation structurelle (SS-31) + cofacteur en quantité suffisante (NAD+). Dans des modèles précliniques de vieillissement, la combinaison a montré un effet additif sur les marqueurs de la fonction mitochondriale.

Epithalon, combinaison anti-âge

L’Epithalon est un tétrapeptide aux effets documentés sur l’activité des télomères et la régulation circadienne. Le SS-31 protège les mitochondries des dommages oxydatifs qui accélèrent le vieillissement cellulaire. La combinaison cible deux mécanismes du vieillissement à la fois : l’érosion des télomères et la dysfonction mitochondriale. Dans la littérature de recherche observationnelle, c’est un stack anti-âge classique.

5-Amino-1MQ (bientôt disponible)

Le 5-Amino-1MQ est un inhibiteur de la NNMT (nicotinamide N-méthyltransférase), l’enzyme qui dégrade le NAD+ et le pool de méthyles. Ajouté au SS-31, il pourrait augmenter indirectement la disponibilité du NAD+ pour les réactions mitochondriales. La molécule est en préparation pour le catalogue MOLEQUA, surveillez la newsletter.

Urolithine A, complément de mitophagie

L’urolithine A (un métabolite des acides ellagiques, présent par exemple dans la grenade) stimule la mitophagie, la dégradation sélective des mitochondries endommagées. La combinaison avec le SS-31 peut être synergique : la mitophagie élimine les mitochondries non fonctionnelles + le SS-31 optimise celles qui restent saines. L’urolithine A n’est pas un peptide, mais elle est souvent mentionnée dans les protocoles de recherche mitochondriale comme complément oral aux stacks de peptides.

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Produits associés

De la catégorie Fonction mitochondriale et anti-âge :

• MOTS-c, peptide codé par les mitochondries, partenaire de stack principal du SS-31
• Epithalon, tétrapeptide, complément de stack anti-âge
• NAD+ / NMN, cofacteur bioénergétique pour la fonction mitochondriale
• 5-Amino-1MQ, inhibiteur de la NNMT, bientôt disponible

De la catégorie Recherche et régénération (pour les protocoles de stack) :

• BPC-157, peptide régénératif à effet mitochondrial
• Thymosin Alpha-1, immunomodulateur pour les protocoles complexes

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Avertissement. Le SS-31 (Elamipretide, MTP-131) et tous les produits MOLEQUA Peptides sont destinés exclusivement à des fins de recherche et à des fins scientifiques (Research Use Only, RUO). Ce ne sont pas un médicament, un complément alimentaire, un produit cosmétique ni une denrée alimentaire. Ils ne sont pas destinés à la consommation humaine ni animale. Les ventes sont limitées aux chercheurs qualifiés, aux institutions académiques et aux laboratoires. Avant toute manipulation, consultez la littérature scientifique pertinente et respectez la législation applicable dans votre juridiction. Le SS-31 / Elamipretide n’a ni l’approbation de la FDA ni celle de l’EMA en tant que médicament. Stealth BioTherapeutics a reçu une Complete Response Letter (CRL) de la FDA en août 2020 pour l’indication du syndrome de Barth, et la voie réglementaire reste ouverte et problématique. Le programme clinique se poursuit dans plusieurs indications (syndrome de Barth, HFpEF, myopathies mitochondriales primaires, LHON), mais l’enregistrement comme médicament n’a pas été obtenu. Le statut RUO ne représente pas une défense automatique face aux autorités réglementaires ; les différentes juridictions (en particulier SK, CZ, AT, PL et l’UE dans son ensemble) peuvent avoir des exigences divergentes pour la manipulation des produits chimiques de recherche. MOLEQUA Peptides décline toute responsabilité en cas de mauvaise utilisation du produit en dehors de sa finalité déclarée.

Fin de la fiche produit SS-31 (Elamipretide / MTP-131).

Chiffres scientifiques clés et citations

“Elamipretide (SS-31, MTP-131) is a mitochondria-targeted tetrapeptide that selectively binds to cardiolipin on the inner mitochondrial membrane, thereby protecting cristae architecture, optimizing electron transport chain function, and reducing pathological reactive oxygen species production.”
Szeto HH. (2014), Br J Pharmacol 171(8), PubMed 24116691

Statistiques issues de la littérature préclinique

• SS-31 / Elamipretide / MTP-131 (Bendavia), tétrapeptide synthétique à structure aromatique-cationique, séquence D-Arg-2’,6’-dimethylTyr-Lys-Phe-NH2, poids moléculaire 639,80 Da
• Développé dans le groupe de Hazel H. Szeto et Peter W. Schiller (Cornell University / IRCM Montreal) en 2004–2008
• Porté en clinique par Stealth BioTherapeutics pour les maladies mitochondriales primaires (syndrome de Barth) et l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (HFpEF)
• Cible : liaison sélective à la cardiolipine sur la membrane mitochondriale interne (pas de récepteur spécifique), stabilisation du système des crêtes
• Dose expérimentale standard dans les modèles animaux : 1–3 mg/kg/jour par voie sous-cutanée ; dans les essais cliniques 40 mg/jour par voie sous-cutanée (TAZPOWER)
• Mécanisme : réduction de la production de ROS mitochondriales, optimisation des complexes I+IV de la ETC, préservation de l’architecture des crêtes, prévention de l’ouverture du mPTP
• TAZPOWER phase 3 (2019, syndrome de Barth) : critère principal non atteint ; critères secondaires (force musculaire) statistiquement significatifs
• ReCLAIM-2 phase 3 (2024, atrophie géographique) : critère principal non atteint
• Environ 200+ publications dans PubMed (2004–2024)

Sources de référence (PubMed)

1. Szeto HH. (2014). “First-in-class cardiolipin-protective compound as a therapeutic agent to restore mitochondrial bioenergetics.” Br J Pharmacol 171(8):2029–2050. PubMed 24116691
2. Zhao K. et al. (2004). “Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury.” J Biol Chem 279(33):34682–34690. PubMed 15178689
3. Reid Thompson W. et al. (2021). “A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome.” Genet Med 23(3):471–478. PubMed 33077888

Statut réglementaire : le SS-31 / Elamipretide n’est pas un médicament à usage humain autorisé dans une quelconque zone réglementaire (FDA, EMA, ŠÚKL). Stealth BioTherapeutics a déposé à plusieurs reprises auprès de la FDA (TAZPOWER, ReCLAIM-2) ; en 2024, l’entreprise a reçu une Complete Response Letter pour le syndrome de Barth. Les données existantes proviennent d’essais cliniques de phase 2/3. Le produit est vendu strictement pour la recherche scientifique en laboratoire (RUO).

Questions fréquentes sur le SS-31

Ces questions répondent aux recherches les plus courantes sur le SS-31 dans un contexte de recherche. Pour la documentation technique complète, consultez les sections ci-dessus.

Qu’est-ce que le SS-31 et à quoi sert-il en recherche ?

Le SS-31 (Elamipretide, MTP-131, séquence D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂, 640 Da) est un tétrapeptide de Szeto-Schiller développé par la professeure Hazel Szeto. En recherche, il se lie sélectivement à la cardiolipine sur la membrane mitochondriale interne et stabilise les crêtes mitochondriales. Il est étudié dans des essais cliniques portant sur la cardiomyopathie, les maladies mitochondriales (syndrome de Barth) et la dégénérescence maculaire liée à l’âge.

Quelle dose de SS-31 les scientifiques utilisent-ils dans les modèles animaux ?

Les essais cliniques de phase 3 (Stealth BioTherapeutics) testent 40 mg par voie sous-cutanée par jour chez l’adulte pour le syndrome de Barth et la myopathie mitochondriale primaire. La phase 2 sous forme ophtalmique teste des formulations topiques. Doses précliniques expérimentales : 1 à 5 mg/kg par voie intrapéritonéale.

Quelle est la différence entre le SS-31 et le MOTS-c ?

Le SS-31 est un stabilisateur de la membrane mitochondriale qui se lie à la cardiolipine, tandis que le MOTS-c est un peptide codé par les mitochondries qui active l’AMPK. Le SS-31 protège la structure mitochondriale (préservation des crêtes, production d’ATP), le MOTS-c module la signalisation métabolique. Des mécanismes complémentaires.

Le SS-31 est-il un médicament autorisé ou une substance de recherche ?

Le SS-31 (Elamipretide) n’est pas encore approuvé par la FDA ni par l’EMA ; la FDA a rejeté l’autorisation pour le syndrome de Barth en 2023 en raison de données de phase 3 insuffisantes. Stealth BioTherapeutics poursuit d’autres essais. Le produit est vendu strictement pour la recherche scientifique en laboratoire (RUO).

Comment conserver et reconstituer le SS-31 ?

Le SS-31 lyophilisé se conserve à −20 °C à l’abri de la lumière, stabilité de 2 à 3 ans ; à 2 à 8 °C pendant 12 mois. Reconstituez avec de l’eau bactériostatique lentement le long de la paroi du flacon, la solution est stable 28 jours à 2 à 8 °C. Concentration standard : 10 mg/ml.

Quelle est la demi-vie du SS-31 et à quelle fréquence est-il administré dans les études ?

Le SS-31 a une demi-vie plasmatique d’environ 2 heures par voie sous-cutanée, mais il s’accumule dans la membrane mitochondriale, avec une concentration tissulaire mille fois supérieure à la concentration plasmatique. Dans les essais de phase 3, il est administré une fois par jour par voie sous-cutanée à une dose adulte de 40 mg.

Où acheter du SS-31 dans l’UE pour la recherche scientifique ?

Le SS-31 destiné à la recherche scientifique dans l’UE est proposé par Molequa®, avec livraison FedEx en 1 à 3 jours ouvrés en Slovaquie, en Tchéquie et dans l’UE. Le produit est expédié lyophilisé avec un certificat d’analyse (COA), pureté HPLC ≥ 99 %. Le produit est strictement réservé à la recherche scientifique en laboratoire (RUO).