En bref
L’IGF-1 (insulin-like growth factor 1) est une hormone peptidique de 70 acides aminés produite surtout par le foie sous l’effet de l’hormone de croissance. L’IGF-1 LR3 en est un analogue de synthèse de 83 acides aminés, conçu pour se lier beaucoup moins aux protéines porteuses IGFBP.
- IGF-1 : 70 acides aminés, trois ponts disulfure, 7649 Da (Rinderknecht 1978)
- IGF-1 LR3 : 13 résidus ajoutés en N-terminal, arginine en position 3, 9111,5 Da (masse calculée)
- Demi-vie de l’IGF-1 libre chez l’humain : 10 à 12 minutes, contre 12 à 15 heures dans le grand complexe (Guler 1989, n = 2)
- Chez la rate, la forme LR3 quitte le plasma environ onze fois plus vite (Bastian 1993)
- IGF-1 et analogues : classe S2 de la liste de l’AMA
Qu’est-ce que l’IGF-1 ?
L’IGF-1 est une hormone peptidique à chaîne unique de 70 acides aminés, reliée par trois ponts disulfure, d’une masse calculée de 7649 Da. Sa séquence ressemble à celle de la proinsuline, d’où son nom. Le foie fournit l’essentiel de la forme circulante, sous le contrôle de l’hormone de croissance, et la molécule agit sur le récepteur IGF-1R, à activité tyrosine kinase.
La séquence publiée en 1978 montre que les positions 1 à 29 sont homologues de la chaîne B de l’insuline et les positions 42 à 62 de la chaîne A ; le peptide de connexion de 12 résidus et l’octapeptide C-terminal n’ont pas d’équivalent dans la proinsuline (Rinderknecht 1978, J Biol Chem).
En 1999, l’inactivation du gène dans les seuls hépatocytes de souris a fait baisser de 75 % la concentration sérique d’IGF-1, alors que le foie représente moins de 5 % de la masse corporelle, sans effet visible sur la croissance postnatale (Sjögren 1999, PNAS). Sa place dans la régulation de l’hormone de croissance est décrite dans l’article consacré à l’axe somatotrope.
IGF-1 LR3 : 13 acides aminés de plus et une arginine en position 3
L’IGF-1 LR3, pour Long Arg3 IGF-1, porte deux modifications : une extension N-terminale de 13 acides aminés, soit les onze premiers résidus de l’hormone de croissance porcine méthionylée suivis de Val-Asn, et une arginine à la place de l’acide glutamique 3. La chaîne compte 83 acides aminés, pour une masse moyenne calculée de 9111,5 Da.
Décrit en 1992 comme réactif d’étude (Francis 1992, J Mol Endocrinol), l’analogue était plus puissant que l’IGF-1 dans les lignées cellulaires qui sécrètent des IGFBP, mais moins puissant dans des fibroblastes d’embryon de poulet qui n’en sécrètent pas. La variante [Arg3]-IGF-I se liait très mal à l’IGFBP-2 et un peu moins bien que l’IGF-1 au récepteur (King 1992, J Mol Endocrinol) : la puissance accrue vient donc d’une liaison réduite aux protéines de liaison, pas du récepteur.
| Paramètre | IGF-1 | IGF-1 LR3 |
|---|---|---|
| Longueur | 70 acides aminés | 83 acides aminés |
| Masse moyenne | 7649 Da | 9111,5 Da (calculée) |
| Position 3 | acide glutamique (E) | arginine (R) |
| Extension N-terminale | aucune | MFPAMPLSSLFVN |
| Liaison aux IGFBP | forte | très réduite |
| Clairance chez la rate | 0,90 ml/min/kg | 9,84 ml/min/kg |
| Autorisation | mécasermine (médicament) | aucune AMM |
| Liste de l’AMA | classe S2 | classe S2 |
IGFBP-3 et protéines de liaison : pourquoi elles comptent
Dans le sang, l’IGF-1 circule surtout lié à des protéines porteuses. Six protéines de liaison, d’IGFBP-1 à IGFBP-6, le retiennent loin de son récepteur. La principale, l’IGFBP-3 (parfois écrite IGF-BP3), forme avec lui et une sous-unité acido-labile, l’ALS, un complexe ternaire d’environ 140 kDa qui sert de réservoir circulant.
Ce complexe a été reconstitué en 1989 à partir d’une glycoprotéine acido-labile de 84 à 86 kDa, d’une protéine de liaison de 47 à 53 kDa, alors appelée BP-53, et du facteur de croissance (Baxter 1989, PNAS). Chez deux adultes sains, 92 µg/l d’IGF-1 se trouvaient dans le grand complexe, 45 µg/l dans celui de 50 kDa et 15 µg/l sous forme libre (Guler 1989, Acta Endocrinol).
Les IGFBP ne font pas que transporter : en séquestrant l’IGF-1, elles freinent son action, et leur protéolyse le libère ; l’IGFBP-3 agit aussi indépendamment de l’IGF (Firth 2002, Endocr Rev). C’est ce frein que la forme LR3 contourne.
Demi-vie : ce que mesurent les études
La demi-vie de l’IGF-1 dépend de sa forme. Chez l’humain, elle est de 10 à 12 minutes pour l’IGF-1 libre, de 20 à 30 minutes dans le complexe de 50 kDa et de 12 à 15 heures dans le grand complexe. La forme LR3, qui échappe aux IGFBP, quitte le plasma plus vite que l’IGF-1, et non plus lentement.
Ces valeurs humaines reposent sur deux adultes (Guler 1989). Pour la forme LR3, les mesures citées proviennent du rat : chez la rate vierge, sa clairance métabolique atteignait 9,84 ml/min/kg contre 0,90 ml/min/kg pour l’IGF-1, et elle circulait surtout sous forme libre (Bastian 1993, J Endocrinol). Chez la rate gestante, dont l’IGFBP-3 est fortement réduite, la clairance de l’IGF-1 montait à 2,88 ml/min/kg.
Plus puissant en culture ne veut donc pas dire plus durable. Les stratégies qui allongent réellement la présence plasmatique d’un peptide sont comparées dans pégylation et demi-vie des peptides.
Statut AMA, médicament et recherche
L’IGF-1 et ses analogues, LR3 compris, sont interdits en permanence par la liste des interdictions de l’AMA : classe S2, section S2.3 des facteurs de croissance. Dans l’Union européenne, l’IGF-1 n’est autorisé comme médicament que sous forme de mécasermine, IGF-1 humain recombinant, depuis 2007.
La liste de l’AMA nomme l’IGF-1, ou mécasermine, et ses analogues parmi les substances non spécifiées. La mécasermine est autorisée par l’Agence européenne des médicaments sur prescription, pour le déficit primaire sévère en IGF-1 de l’enfant. La forme LR3 n’a aucune autorisation de mise sur le marché dans l’UE.
Molequa® ne propose pas l’IGF-1 LR3, en raison de son inscription sur la liste de l’AMA. Les références disponibles figurent dans le catalogue de peptides de recherche, avec des certificats d’analyse du laboratoire indépendant Analyton Labs.
Questions fréquentes
Qu’est-ce que l’IGF-1 ?
Une hormone peptidique de 70 acides aminés et trois ponts disulfure, produite surtout par le foie sous l’effet de l’hormone de croissance.
Quelle différence entre IGF-1 et IGF-1 LR3 ?
L’IGF-1 LR3 compte 83 acides aminés : 13 résidus ajoutés en N-terminal et une arginine en position 3. Il se lie beaucoup moins aux protéines IGFBP.
Que signifie « R3 » dans IGF-1 LR3 ?
R est le code de l’arginine, placée en position 3. Le L signifie « Long », pour l’extension N-terminale.
Qu’est-ce que l’IGFBP-3 ?
La principale protéine de liaison de l’IGF-1 dans le sang. Avec la sous-unité acido-labile, elle forme un complexe ternaire d’environ 140 kDa.
Quelle est la demi-vie de l’IGF-1 LR3 ?
Les études citées ne donnent pas de valeur humaine. Chez la rate, sa clairance plasmatique était environ onze fois plus rapide que celle de l’IGF-1.
L’IGF-1 LR3 est-il interdit par l’AMA ?
Oui. L’IGF-1 et ses analogues figurent en classe S2, section S2.3, et sont interdits en permanence.
Ces informations sont destinées à la documentation scientifique. Les produits Molequa® sont exclusivement réservés à la recherche en laboratoire (RUO) et ne sont pas destinés à un usage humain ou vétérinaire.
