Tesofensine

Overzicht

Tesofensine, tesofensin, NS2330: dezelfde stof

Tesofensine is geen peptide. Het is een tropaanderivaat, chemisch verwant aan stoffen als cocaïne en methylfenidaat, waardoor het in een andere klasse valt dan de rest van de catalogus.

Herkomst en reden van ontwikkeling

Tesofensine is een voorbeeld van een stof die van indicatie veranderde. Het Deense bedrijf NeuroSearch ontwikkelde NS2330 oorspronkelijk voor neurologische indicaties en onderzocht het in programma’s voor de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer.

In die studies bleef het gehoopte neurologische voordeel uit. Wat wél opviel was een bijbevinding: deelnemers verloren gewicht. NeuroSearch stuurde het programma daarop bij.

De doorslaggevende publicatie verscheen in de Lancet in 2008. Astrup en collega’s rapporteerden gewichtsverlies uit een fase 2-studie van 24 weken dat ver boven lag bij wat de toen beschikbare stoffen bereikten. Dat artikel maakte tesofensine internationaal bekend.

Werkingsmechanisme in de literatuur

Drievoudige heropnameremming. De literatuur beschrijft remming van de transporters voor noradrenaline, dopamine en serotonine. Alle drie de systemen zijn betrokken bij de centrale regulatie van eetlust en verzadiging.

Centrale werking. Het aangrijpingspunt ligt in het centrale zenuwstelsel, niet in het maagdarmkanaal of op perifere receptoren. Dat onderscheidt tesofensine fundamenteel van incretine-analogen als semaglutide of retatrutide.

Cardiovasculaire effecten. De literatuur meldt consistent een stijging van hartslag en bloeddruk. Dit punt geldt als een substantiële reden waarom het programma nooit tot EU-registratie is doorgevoerd.

Onderzoeksstand 2026

Gecontroleerde humane gegevens uit fase 2 bestaan en zijn gepubliceerd in een hoog aangeschreven tijdschrift. Een volledig fase 3-programma volgens EMA-standaard is nooit afgerond. Een nationale registratie bestaat in Mexico onder een merknaam, in de EU niet.

Het hier aangeboden materiaal wordt uitsluitend als onderzoeksreagens geleverd.

Een stof uit een mislukt therapieprogramma

Tesofensine is niet ontworpen voor gewichtsvermindering. Vrijwel geen enkele commerciële beschrijving vermeldt dit punt, terwijl het juist alles verheldert wat daarna komt.

De stof werd ontwikkeld door NeuroSearch, een Deens bedrijf, als kandidaat tegen de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson. De redenering was neurologisch: een heropnameremmer die op dopamine werkt zou interessant kunnen zijn bij dopaminerge aandoeningen.

De studies in die indicaties haalden hun eindpunten niet. De onderzoekers merkten wel een consistente en uitgesproken bijwerking op: patiënten verloren gewicht. Astrup en collega’s publiceerden in 2008 een analyse van dat gewichtsverlies bij patiënten met Parkinson of Alzheimer. Het programma werd omgezet naar obesitas.

Het loont de moeite te zien wat dit methodologisch betekent. Het gewichtsverlies was aanvankelijk een waarneming in een niet-representatieve populatie, geen getoetste hypothese.

Wat drievoudige heropnameremmer betekent

Tesofensine is geen peptide. Het is een klein synthetisch molecuul, wat het onderscheidt van het merendeel van het assortiment en de eigenschappen bij hantering verandert.

Het beschreven mechanisme is remming van de heropname van drie neurotransmitters.

Het principe is eenvoudig: de transporter die de neurotransmitter terugtrekt in het presynaptische neuron wordt geblokkeerd, waardoor het molecuul langer in de synaptische spleet blijft en het signaal wordt verlengd.

Het is hetzelfde algemene principe als bij SSRI-antidepressiva, alleen op drie doelwitten in plaats van één. Die verwantschap verklaart een groot deel van het beschreven profiel.

Wat de literatuur zegt over het verzadigingsmechanisme

Het preklinische werk vroeg waarlangs de eetlustremming verloopt, en het antwoord is niet het verwachte.

Axel en collega’s toonden in 2010 in de rat met dieetgeïnduceerde obesitas aan dat de eetlustremming verloopt via indirecte stimulatie van de alfa-1-adrenoceptor- en dopamine-D1-receptorroutes. Hansen en collega’s beschreven in 2013 een gewichtsverlies dat samenging met herstel van verlaagde prefrontale dopaminespiegels in het obese dier.

Recenter werk uit 2024 beschrijft een effect op GABAerge hypothalame neuronen.

Wat zorgvuldigheid gebiedt te vermelden

In 2013 verscheen in de Lancet een correspondentie van Astrup en collega’s over de onderrapportage van bijwerkingen van tesofensine. Een studie uit 2010 bij mensen die stimulantia gebruiken had daarnaast de subjectieve effecten onderzocht, oftewel het misbruikpotentieel.

Geen van beide referenties komt voor op enige verkooppagina. Ze zijn niettemin een vast onderdeel van de literatuur, en een pagina die beweert een stof te documenteren zonder ze te noemen, documenteert die stof niet.

Tesofensine heeft geen registratie in de Europese Unie of de Verenigde Staten.

Tesofensine kopen: waar u op moet letten

Bij het kopen van tesofensine is niet de prijs doorslaggevend maar de verifieerbaarheid van de kwaliteit. Een onderzoeksstof is altijd maar zo goed als het analysecertificaat. Deze vijf criteria scheiden serieuze leveranciers van grijze-marktverkopers, want van buiten ziet gelyofiliseerd poeder er identiek uit.

1. HPLC-zuiverheid ≥ 99 % – gedocumenteerd, niet alleen beweerd

De HPLC-zuiverheid geeft aan welk deel van het poeder daadwerkelijk tesofensine is en geen bijproduct van de synthese. Serieuze leveranciers documenteren de waarde met een chromatogram. Een zuiverheidscijfer zonder bijgevoegd chromatogram is een bewering, geen bewijs.

2. Batchspecifiek analysecertificaat (CoA)

Het belangrijkste document. Een batchspecifiek CoA hoort bij precies de batch die u ontvangt: met batchnummer, analysedatum en zuiverheidswaarde, opgesteld door een onafhankelijk laboratorium. Vuistregel: kan een leverancier het CoA voor de concrete batch niet direct tonen, koop daar dan niet.

3. LC-MS-identiteitsbevestiging

Zuiverheid zegt hoeveel van een stof aanwezig is. LC-MS zegt welke stof het is. Via de molecuulmassa wordt de juiste identiteit bevestigd en uitgesloten dat er goedkoper, verkeerd geëtiketteerd materiaal is verstuurd.

4. Herkomst en EU-verzending met traceerbaarheid

Een leverancier met een magazijn in de EU en volledige batchtraceerbaarheid heeft voordeel boven grijze import: kortere transportroutes, geen douanerisico, een gedocumenteerd traject van synthese tot flacon.

5. Juiste leveringsvorm: lyofilisaat

Kwalitatief materiaal wordt geleverd als lyofilisaat, gevriesdroogd poeder, niet als voorgemengde oplossing. In droge vorm is de stof aanzienlijk langer stabiel en wordt pas vlak voor gebruik gereconstitueerd.

Juridische kennisgeving: Tesofensine is onderzoeksmateriaal en geen geregistreerd geneesmiddel. Het wordt uitsluitend geleverd voor wetenschappelijk laboratoriumonderzoek en is niet bestemd voor menselijke of dierlijke consumptie. Er is geen goedgekeurde therapeutische toepassing.

Wetenschap & studies

Belangrijkste publicaties

Astrup A., Meier D.H., Mikkelsen B.O., Villumsen J.S., Larsen T.M. (2008). Weight loss produced by tesofensine in patients with Parkinson’s or Alzheimer’s disease. Obesity (Silver Spring). 16(6):1363 tot 1369. PubMed 18356831 De uitgangswaarneming, in de neurologische populatie waarvoor de stof was ontworpen.

Bello N.T., Zahner M.R. (2009). Tesofensine, a monoamine reuptake inhibitor for the treatment of obesity. Curr Opin Investig Drugs. 10(10):1105 tot 1116. PubMed 19777399 Het referentie-overzicht over het omzetten van de stof naar obesitas.

Axel A.M., Mikkelsen J.D., Hansen H.H. (2010). Tesofensine, a novel triple monoamine reuptake inhibitor, induces appetite suppression by indirect stimulation of alpha1 adrenoceptor and dopamine D1 receptor pathways in the diet-induced obese rat. Neuropsychopharmacology. 35(7):1464 tot 1476. PubMed 20200509 Het centrale mechanistische artikel: waarlangs de eetlustremming werkelijk verloopt.

van de Giessen E., de Bruin K., la Fleur S.E. et al. (2012). Triple monoamine inhibitor tesofensine decreases food intake, body weight, and striatal dopamine D2/D3 receptor availability in diet-induced obese rats. Eur Neuropsychopharmacol. 22(4):290 tot 299. PubMed 21889317 Een beeldvormende benadering van de receptoren die het voorgaande werk aanvult.

Schoedel K.A., Meier D., Chakraborty B. et al. (2010). Subjective and objective effects of the novel triple reuptake inhibitor tesofensine in recreational stimulant users. Clin Pharmacol Ther. 88(1):69 tot 78. PubMed 20520602 De beoordeling van het misbruikpotentieel. Zelden geciteerd, methodologisch noodzakelijk.

Astrup A., Madsbad S., Breum L. et al. (2013). Under-reporting of adverse effects of tesofensine. Lancet. 382(9887):127. PubMed 23849924 Correspondentie over de registratie van bijwerkingen. Onderdeel van de stand van kennis.

Studies in detail

▸ Studie 1: de uitgangswaarneming

Citatie: Astrup A. et al. Weight loss produced by tesofensine in patients with Parkinson’s or Alzheimer’s disease. Obesity, 2008. PubMed 18356831

Wat ze deden: het gewichtsverlies analyseren bij patiënten die tesofensine kregen binnen studies voor neurologische indicaties.

Wat ze vonden: een consistent gewichtsverlies, uitgesproken genoeg om het omzetten van de ontwikkeling naar obesitas te rechtvaardigen.

Waarom het telt en waar de grenzen liggen: het is de geboorteakte van tesofensine als obesitaskandidaat. Het is echter een bijwaarneming in een populatie neurologische patiënten, dus een vertrekpunt voor hypothesevorming, geen bewijs.

▸ Studie 2: waarlangs de eetlustremming verloopt

Citatie: Axel A.M. et al. Tesofensine induces appetite suppression by indirect stimulation of alpha1 adrenoceptor and dopamine D1 receptor pathways in the diet-induced obese rat. Neuropsychopharmacology, 2010. PubMed 20200509

Wat ze deden: een farmacologische studie in de rat met dieetgeïnduceerde obesitas, met antagonisten om afzonderlijke routes selectief te blokkeren en zo te bepalen welke noodzakelijk zijn voor het effect.

Wat ze vonden: de eetlustremming hing af van de alfa-1-adrenoceptor- en dopamine-D1-receptorroutes, via indirecte stimulatie.

Waarom het telt: omdat het de vereenvoudigde lezing weerspreekt volgens welke het blokkeren van de heropname van drie monoaminen de eetlust simpelweg dempt. Het mechanisme loopt via benoemde routes, waarvan twee het wezenlijke deel van het effect dragen.

▸ Studie 3: de receptoren in beeldvorming

Citatie: van de Giessen E. et al. Triple monoamine inhibitor tesofensine decreases food intake, body weight, and striatal dopamine D2/D3 receptor availability in diet-induced obese rats. Eur Neuropsychopharmacol, 2012. PubMed 21889317

Wat ze deden: beeldvormende meting van de beschikbaarheid van dopamine-D2- en D3-receptoren in het striatum, parallel aan voedselinname en lichaamsgewicht.

Wat ze vonden: verminderde voedselinname en lager gewicht, samengaand met een veranderde beschikbaarheid van striatale D2- en D3-receptoren.

Waarom het telt: het striatum is een structuur van het beloningssysteem. Dit werk koppelt het gewichtseffect aan een meetbare verandering in het dopaminerge systeem en niet aan een perifeer metabool effect.

▸ Studie 4: het misbruikpotentieel

Citatie: Schoedel K.A. et al. Subjective and objective effects of the novel triple reuptake inhibitor tesofensine in recreational stimulant users. Clin Pharmacol Ther, 2010. PubMed 20520602

Wat ze deden: een onderzoek bij mensen die stimulantia gebruiken, de standaardpopulatie voor deze vraag, met registratie van subjectieve effecten in de zin van hoezeer de stof bevalt.

Wat ze vonden: gegevens die het profiel karakteriseren wat betreft misbruikpotentieel, zoals vereist voor elke stof die op dopamineheropname werkt.

Waarom het telt: elke stof die synaptisch dopamine verhoogt roept deze vraag op. Het loutere bestaan van deze studie is onderdeel van het totaalbeeld, en weglaten zou een onjuiste indruk van de literatuur geven.

Opslag

Bewaar gelyofiliseerd poeder bij 2 tot 8 °C beschermd tegen licht, voor langdurige opslag bij −20 °C. In droge vorm is de stof zo jarenlang stabiel. Na reconstitutie hoort de oplossing in de koelkast, beschermd tegen licht, en volgens de literatuur binnen 28 dagen te worden gebruikt. Vermijd herhaald invriezen en ontdooien, wat peptiden meetbaar afbreekt.

Reconstitutie

Laat het lyofilisaat en het bacteriostatisch water eerst op kamertemperatuur komen. Laat het oplosmiddel langzaam langs de binnenwand van de onder 45° gekantelde flacon lopen, spuit het nooit rechtstreeks op het poeder. Niet schudden, voorzichtig zwenken tot alles is opgelost. Schuimvorming wijst op denaturatie.

Het exacte volume voor uw doelconcentratie berekent de peptidecalculator. Een geschikt oplosmiddel is bacteriostatisch water met 0,9 % benzylalcohol, waarmee na de eerste aanprik enkele weken kan worden onttrokken.

Een belangrijk verschil: dit is geen peptide

Tesofensine is een klein synthetisch molecuul, geen peptide. De gewoonten die u bij gelyofiliseerde peptiden hebt opgebouwd gelden hier niet allemaal.

Het wordt geleverd als poeder en de oplosbaarheid hangt af van de zoutvorm en het in het protocol gekozen oplosmiddel. Bacteriostatisch water, het referentie-oplosmiddel voor de peptiden in het assortiment, is hier niet noodzakelijk de juiste keuze.

De keuze van het oplosmiddelsysteem ligt volledig bij het experimentele protocol en de geleverde zoutvorm. Er bestaat geen universeel geldende reconstitutietabel zoals bij een gelyofiliseerd peptide, en er een aanbieden zou misleidend zijn.

Wat wel blijft gelden

Afwegen vereist een analytische balans. Anders dan bij een peptide dat per milligram in een flacon is gedoseerd, dwingt los poeder tot wegen, dus u hebt het juiste instrument nodig en moet rekening houden met mogelijke hygroscopie.

De stabiliteit van kleine moleculen in oplossing is in het algemeen hoger dan die van korte peptiden, maar hangt af van oplosmiddel, pH en lichtblootstelling.

Vooruitbestellen

Tesofensine is momenteel beschikbaar op vooruitbestelling. U reserveert de gewenste hoeveelheid vrijblijvend en wij bevestigen batch en levertijd per e-mail. Bij reservering wordt niets betaald.

Combinatietips: vaak vergeleken stoffen

Tesofensine hoort thuis in het veld van obesitasstoffen, waar gepubliceerde vergelijkingen vaker voorkomen dan combinaties.

Tegenover GLP-1-receptoragonisten

Dat is vandaag de meest relevante vergelijking, en ze is leerzaam omdat de mechanismen niets gemeen hebben. Semaglutide, tirzepatide en survodutide werken op receptoren van incretinehormonen, perifeer en in de hersenstam. Tesofensine werkt op monoaminetransporters in het centrale zenuwstelsel.

Het verschil in regelgevende status is even duidelijk: verschillende GLP-1-agonisten zijn geregistreerd, tesofensine nergens.

Tegenover andere heropnameremmers

Sibutramine, een heropnameremmer voor serotonine en noradrenaline, werd in 2010 om cardiovasculaire redenen van de markt gehaald in de Europese Unie en de Verenigde Staten. Het is het direct relevante precedent voor het plaatsen van een stof uit deze klasse en zou bekend moeten zijn bij iedereen die in dit veld werkt.

Een methodologische waarschuwing

Tesofensine combineren met een andere stof die op monoaminen werkt, een antidepressivum inbegrepen, betreft een farmacologie die de beschikbare literatuur niet dekt.

Belangrijke wetenschappelijke gegevens en citaten

“Tesofensine induces appetite suppression by indirect stimulation of the alpha-1 adrenoceptor and dopamine D1 receptor pathways in the diet-induced obese rat.” Naar Axel A.M. et al. (2010), Neuropsychopharmacology 35(7):1464 tot 1476 PubMed 20200509

Kerngegevens uit de literatuur

• Stofklasse: klein synthetisch molecuul, geen peptide
• Oorspronkelijke ontwikkelaar: NeuroSearch, Denemarken
• Aanvankelijk beoogde indicaties: ziekte van Alzheimer en ziekte van Parkinson
• Beschreven doelwitten: transporters voor dopamine, noradrenaline en serotonine
• Als noodzakelijk geïdentificeerde routes: alfa-1-adrenerg en dopamine D1
• Eerste publicatie over gewichtsverlies: 2008, Astrup en collega’s
• Registratie: geen, noch in de Europese Unie, noch in de Verenigde Staten
• Correspondentie over de registratie van bijwerkingen: 2013, Lancet 382(9887):127
• Precedent van de klasse dat het kennen waard is: markttrekking van sibutramine in 2010

Cijfers uit de geciteerde studies

• Meta-analyse van vier gerandomiseerde studies (Astrup 2008, Obesity 16(6):1363 tot 1369): tesofensine n = 740, placebo n = 228, 14 weken, oraal eenmaal daags, zonder enig afslankprogramma
• Gewichtsverandering na 14 weken in het hele cohort: +0,5 % placebo, −0,5 % (0,125 mg), −0,9 % (0,25 mg), −1,8 % (0,5 mg), −2,8 % (1,0 mg); P = 0,015 voor het doseffect
• In de subgroep met obesitas: −0,2 %, −1,7 %, −1,6 %, −1,5 %, −3,7 %. Minstens 5 % gewichtsverlies haalden 2,1 %, 8,2 %, 14,1 %, 20,9 % en 32,1 % van de patiënten met obesitas
• Verandering van de hartfrequentie: −0,4, +2,1, +4,2, +6,0 en +6,8 bpm. Een effect op de bloeddruk werd niet waargenomen
• Het voor placebo gecorrigeerde verschil bedroeg ongeveer 4 % van het lichaamsgewicht over meer dan 14 weken, zonder dieet of leefstijlbehandeling
• Misbruikpotentieel (Schoedel 2010, Clin Pharmacol Ther 88(1):69 tot 78): N = 52 recreatieve stimulantiagebruikers, cross-overopzet, 48 uur observatie. Tesofensine verschilde niet van placebo en lag lager dan D-amfetamine 30 mg
• Preklinische gegevens: ratten met dieetgeïnduceerde obesitas, 2,0 mg/kg s.c., hypofagie met ED50 = 1,3 mg/kg in het bereik 0,5 tot 3,0 mg/kg; het effect werd opgeheven door prazosine 1,0 mg/kg (Neuropsychopharmacology 2010). Een tweede studie gebruikte vier groepen van 15 ratten gedurende 28 dagen (Eur Neuropsychopharmacol 2012)
• Kritiek in de literatuur: Lancet 2013;382(9887):127 beschrijft onderrapportage van ongewenste effecten van tesofensine. Registratie als geneesmiddel: geen

Referentiebronnen (PubMed)

1. Astrup A. et al. (2008). Weight loss produced by tesofensine in patients with Parkinson’s or Alzheimer’s disease. Obesity 16(6):1363 tot 1369. PubMed 18356831
2. Bello N.T., Zahner M.R. (2009). Tesofensine, a monoamine reuptake inhibitor for the treatment of obesity. Curr Opin Investig Drugs 10(10):1105 tot 1116. PubMed 19777399
3. Axel A.M. et al. (2010). Tesofensine induces appetite suppression by indirect stimulation of alpha1 adrenoceptor and dopamine D1 receptor pathways. Neuropsychopharmacology 35(7):1464 tot 1476. PubMed 20200509
4. Schoedel K.A. et al. (2010). Subjective and objective effects of tesofensine in recreational stimulant users. Clin Pharmacol Ther 88(1):69 tot 78. PubMed 20520602
5. van de Giessen E. et al. (2012). Triple monoamine inhibitor tesofensine decreases food intake, body weight, and striatal dopamine D2/D3 receptor availability. Eur Neuropsychopharmacol 22(4):290 tot 299. PubMed 21889317
6. Astrup A. et al. (2013). Under-reporting of adverse effects of tesofensine. Lancet 382(9887):127. PubMed 23849924

Regelgevende status: Tesofensine heeft noch in de Europese Unie noch in de Verenigde Staten een registratie gekregen. De klinische ontwikkeling bij obesitas heeft niet tot registratie geleid. Het hier aangeboden product is een reagens uitsluitend voor wetenschappelijk laboratoriumonderzoek (RUO).

Veelgestelde vragen over tesofensine

Wat is tesofensine?

Tesofensine is geen peptide maar een tropaanderivaat en daarmee een stof van het type klein molecuul. In de literatuur remt het de heropname van noradrenaline, dopamine en serotonine, waardoor het wordt aangeduid als drievoudige monoamine-heropnameremmer.

Waarvoor is tesofensine oorspronkelijk ontwikkeld?

Voor neurologische indicaties. Het bedrijf NeuroSearch onderzocht NS2330 eerst bij de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer. In die studies viel gewichtsverlies op als onverwachte bevinding, wat leidde tot heroriëntatie van het programma.

Is tesofensine geregistreerd?

Niet in de Europese Unie. Het fase 3-programma is nooit tot EU-registratie doorgevoerd. Een nationale registratie bestaat in Mexico onder een merknaam. Het hier aangeboden materiaal is onderzoeksmateriaal.

Waarom is de ontwikkeling niet voortgezet?

De literatuur noemt effecten op hartslag en bloeddruk, samen met het regelgevende klimaat na ervaringen met eerdere centraal werkende afslankstoffen, als redenen.

Is tesofensine een peptide?

Nee. Het is een klein synthetisch molecuul, wat het onderscheidt van het merendeel van het assortiment en zowel de hantering als het in oplossing brengen verandert.

Waarom werd het ontwikkeld tegen Alzheimer en Parkinson?

Omdat het mechanisme dopaminerg is en die ziekten het dopaminerge systeem aantasten. Gewichtsverlies werd in die studies als bijwerking waargenomen en werd vervolgens de ontwikkelingsrichting.

Is tesofensine ergens geregistreerd?

Nee, noch in de Europese Unie, noch in de Verenigde Staten. Er bestaat geen registratie.

Waarin verschilt het van semaglutide of survodutide?

De mechanismen hebben niets gemeen. Die werken op receptoren van incretinehormonen, tesofensine op monoaminetransporters in het centrale zenuwstelsel. Ook de regelgevende status verschilt fundamenteel.

Zijn er gegevens over bijwerkingen?

Ja, en ze horen bij het totaalbeeld. Een in 2013 in de Lancet gepubliceerde correspondentie gaat specifiek over de onderrapportage ervan, en een studie uit 2010 onderzocht de subjectieve effecten bij mensen die stimulantia gebruiken.

Kan er een reconstitutietabel worden gegeven?

Geen universeel geldende, anders dan bij een gelyofiliseerd peptide. De oplosbaarheid hangt af van de zoutvorm en het in het protocol gekozen oplosmiddel.