Mazdutide

Status regulacyjny. Mazdutide znajduje się w aktywnym rozwoju klinicznym. Substancja badana, przeznaczona wyłącznie do celów badawczych i naukowych.

Przegląd

Zacznijmy od podstaw, czym jest oksyntomodulina i dlaczego ma znaczenie

Aby zrozumieć, czym jest Mazdutide, należy cofnąć się do jednego z mniej znanych peptydów endogennych, oksyntomoduliny. Większość osób jej nie zna, choć jest ona w organizmie nieustannie aktywna.

W ścianie jelita znajdują się komórki L (te same, które produkują GLP-1). Gdy komórka L uwalnia proglukagon (białko prekursorowe), może on być cięty na różne fragmenty w zależności od kontekstu enzymatycznego otoczenia. W jelicie większość proglukagonu jest cięta na:

1. GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1), znana inkretyna
2. GLP-2 (Glucagon-Like Peptide-2), regulator integralności jelita
3. Oksyntomodulina, naturalny dwoisty agonista GLP-1/glukagonu

Oksyntomodulina zawiera pełną sekwencję glukagonu + 8 aminokwasów C-końcowych. Aktywuje oba receptory jednocześnie, GLP-1R oraz receptor glukagonu (GCGR). Robi tym samym to, czego nie potrafi żaden inny hormon inkretynowy: łączy tłumienie apetytu (efekt GLP-1) z termogennym wzrostem wydatku energetycznego (efekt glukagonu).

Podczas posiłku organizm uwalnia oksyntomodulinę, aby:

• Tłumić dalszy apetyt (poprzez GLP-1R)
• Zwiększyć wydatek energetyczny na trawienie i metabolizm pobranej energii (poprzez GCGR)
• Spowolnić opróżnianie żołądka
• Wspomóc kontrolę glikemii

Jest to elegancki mechanizm fizjologiczny, organizm sam tworzy dwoistego agonistę dla równowagi metabolizmu energetycznego.

Dlaczego nie można stosować natywnej oksyntomoduliny

Natywna oksyntomodulina ma bardzo krótki okres półtrwania (4 do 7 minut), podobnie jak natywny GLP-1. Jest szybko degradowana przez DPP-IV i inne peptydazy. Praktyczna terapeutyka wymaga stabilizacji chemicznej, analogicznie do rozwoju Semaglutidu z GLP-1.

Stanowiło to motywację do opracowania syntetycznych analogów oksyntomoduliny, cząsteczek, które:

1. Aktywują GLP-1R i GCGR (zachowana aktywność dwoista)
2. Są oporne na DPP-IV
3. Mają długi okres półtrwania (dawkowanie raz w tygodniu)
4. Mają zrównoważony stosunek aktywności między dwoma receptorami (krytyczny dla efektu klinicznego)

Kilka firm farmaceutycznych rozpoczęło równoległy rozwój, Eli Lilly, Novo Nordisk, Boehringer Ingelheim, Hanmi. Z tych programów wyłoniło się kilka cząsteczek kandydackich, w tym Survodutide (Boehringer Ingelheim) i Mazdutide (Eli Lilly / Innovent).

Mazdutide, historia Lilly + Innovent

Eli Lilly opracowała cząsteczkę LY3305677 jako swojego dwoistego agonistę GLP-1/glukagonu. W 2019 r. podpisała umowę licencyjną z chińską Innovent Biologics, która uzyskała prawa do rozwoju i komercjalizacji w Chinach. Innovent nadał cząsteczce nazwę Mazdutide (chiński kod IBI362).

Była to strategicznie ciekawa umowa:

• Lilly koncentrowała się przede wszystkim na własnym Tirzepatidzie (Mounjaro/Zepbound) w USA i Europie, Mazdutide był cząsteczką „backup”
• Innovent zyskał możliwość szybkiej komercjalizacji w Chinach, gdzie otyłość i cukrzyca typu 2 są masowym problemem

Chińskie badania kliniczne były szybkie i solidne. Badanie Phase 3 GLORY-1 (n = 610, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo) wykazało redukcję masy ciała ~14 % przy dawce 6 mg/tydzień przez 48 tygodni. Badanie Phase 3 w T2DM (DREAMS-1) wykazało redukcję HbA1c −2,3 % i redukcję masy ciała −9,7 %.

W czerwcu 2024 NMPA (China’s National Medical Products Administration) zatwierdziło Mazdutide do przewlekłego zarządzania masą ciała w populacji otyłej. Był to pierwszy kamień milowy regulacyjny dla tej cząsteczki.

W USA i UE Eli Lilly kontynuuje program Phase 3. Z uwagi na dominację Tirzepatidu w portfelu Lilly nie jest jasne, czy Mazdutide będzie aktywnie komercjalizowany na tych rynkach. Molequa® dostarcza czystą formę liofilizowaną Mazdutide identyczną z API stosowanym w badaniach Phase 3 Innovent.

Mechanizm działania, dwoisty agonizm GLP-1/GCGR

Mazdutide aktywuje dwa receptory w różnych tkankach, podobnie jak Tirzepatide, lecz z inną kombinacją. Tirzepatide łączy GIP + GLP-1, Mazdutide łączy glukagon + GLP-1. Różnica ta jest krytyczna dla profilu klinicznego.

Receptor GLP-1 (GLP-1R), komponent przeciwapetytowy

Aktywacja GLP-1R poprzez Gαs → cAMP → PKA daje profil identyczny z Semaglutydem:

• Tłumienie apetytu poprzez jądro łukowate podwzgórza
• Glukozozależna sekrecja insuliny z komórek β
• Tłumienie glukagonu z komórek α
• Spowolnienie opróżniania żołądka
• Ochrona sercowo-naczyniowa (postulowana, w trakcie weryfikacji)

Receptor glukagonu (GCGR), komponent energetyczny i wątrobowy

Tu Mazdutide różni się od wszystkich pozostałych cząsteczek inkretynowych w portfolio Molequa® (z wyjątkiem Retatrutidu). Aktywacja GCGR:

W wątrobie (hepatocyty), najważniejszy cel:

• Wzmożona lipoliza w wątrobie, spadek stłuszczenia
• Zmniejszona lipogeneza de novo, wątroba przestaje produkować tłuszcz
• Wzmożona oksydacja kwasów tłuszczowych
• Spadek ALT/AST, markerów uszkodzenia wątroby
• Działanie antyfibrotyczne w MASLD/MASH

W brunatnej tkance tłuszczowej (BAT):

• Aktywacja UCP1, termogeneza (spalanie energii w postaci ciepła)
• „Beiging” białej tkanki tłuszczowej, przemiana w formę metabolicznie aktywną

W ośrodkowym układzie nerwowym:

• Wzrost wydatku energetycznego o ~3 do 6 % w spoczynku
• Wspomaga tłumienie apetytu poprzez szlaki nerwu błędnego

Zrównoważony stosunek aktywności

Mazdutide został zaprojektowany ze zrównoważonym stosunkiem aktywności między GLP-1R i GCGR (~1 : 1 w układach izolowanych). Jest to ważne, ponieważ:

• Zbyt silna aktywacja GCGR prowadziłaby do hiperglikemii (wątroba pompowałaby cukier do krwi)
• Zbyt słaba aktywacja GCGR nie produkowałaby korzyści termogennej

Optymalnym ustawieniem jest „dual balanced agonism”, wystarczająca aktywność glukagonowa dla termogenezy i efektu wątrobowego, lecz wystarczająca aktywność GLP-1 dla kompensacji hiperglikemii indukowanej glukagonem poprzez stymulację insuliny.

Różnica wobec Retatrutidu i Tirzepatidu

Aby zrozumieć, dlaczego Mazdutide istnieje równolegle z Retatrutidem i Tirzepatidem:

Mazdutide jest zatem „cząsteczką ukierunkowaną wątrobowo”, gdzie Tirzepatide dominuje w masie i diabetologii, Mazdutide wyróżnia się w MASLD/MASH dzięki silnemu efektowi glukagonowemu na wątrobę.

Badane zastosowania

W opublikowanej literaturze przedklinicznej i klinicznej udokumentowano efekty Mazdutide w następujących obszarach:

• Otyłość, zatwierdzona indykacja chińska (NMPA 2024)
• Cukrzyca typu 2, Phase 3 DREAMS-1 (HbA1c −2,3 %)
• MASLD/MASH, rozwijające się dane, redukcja tłuszczu wątroby >75 %
• Otyłość pediatryczna, Phase 2 w Chinach
• Prewencja sercowo-naczyniowa, badania Phase 3 outcome trials (CVOT) w przygotowaniu
• HFpEF (niewydolność serca z zachowaną EF), dane eksploracyjne
• OBS (obturacyjny bezdech senny), eksploracyjne
• Wyniki nerkowe w T2DM, drugorzędowe punkty końcowe

Nauka i badania

4.1 Kluczowe publikacje

Ji L., Jiang H., Du Z., et al. (2023). Mazdutide for the treatment of obesity in Chinese adults: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. Phase 2 otyłość.

Innovent Biologics (2024). GLORY-1 Phase 3 Topline Results, Mazdutide in Chinese adults with obesity. Kluczowe badanie Phase 3 do zatwierdzenia NMPA.

Innovent Biologics / Eli Lilly (2024). DREAMS-1 Phase 3, Mazdutide vs Dulaglutide in Chinese adults with T2DM. Phase 3 T2DM.

Brandt S.J., Götz A., Tschöp M.H., Müller T.D. (2018). Gut hormone polyagonists for the treatment of type 2 diabetes. Peptides. 100:190 do 201. Artykuł przeglądowy o agonistach dwoistych.

Day J.W., Ottaway N., Patterson J.T., et al. (2009). A new glucagon and GLP-1 co-agonist eliminates obesity in rodents. Nat Chem Biol. 5(10):749 do 757. Podstawowa przedklinika.

Habegger K.M., Heppner K.M., Geary N., et al. (2010). The metabolic actions of glucagon revisited. Nat Rev Endocrinol. 6(12):689 do 697. Biologia glukagonu.

4.2 Szczegółowe rozwinięcia badań

▸ Badanie 1: Ji 2023, Phase 2 otyłość w populacji chińskiej

Cytowanie: Ji L., Jiang H., Du Z., et al. Mazdutide for the treatment of obesity in Chinese adults: a phase 2 trial. Lancet. 2023.

Co zrobiono: Wieloośrodkowe randomizowane badanie kontrolowane w Chinach. n = 248 chińskich dorosłych z otyłością (BMI ≥ 30 lub BMI ≥ 27 + choroba współistniejąca). Randomizacja: Mazdutide 3 mg, 4,5 mg lub 6 mg/tydzień s.c. wobec placebo. Czas: 24 tygodnie. Titracja 8-tygodniowa.

Co stwierdzono:

• Średnia redukcja masy ciała: −7,1 % (3 mg), −9,1 % (4,5 mg), −11,0 % (6 mg) wobec −0,8 % placebo
• Spadek BMI o 2,5 do 4,0 w grupach aktywnych
• Spadek HbA1c (w podgrupie ze stanem przedcukrzycowym) o 0,3 do 0,5 %
• Wyraźny spadek ALT/AST, markerów wątrobowych wskazujących na hepatoprotekcję
• Spadek tłuszczu wątroby w MRI-PDFF o 35 do 55 %
• Działania niepożądane GI: nudności 28 do 40 %, biegunka 18 do 25 %, porównywalne z Semaglutydem
• Brak istotnych zdarzeń niepożądanych

Dlaczego to ważne: Była to pierwsza duża walidacja kliniczna Mazdutide w populacji chińskiej. Wykazała solidny efekt przeciwko otyłości oraz zaskakujący profil wątrobowy, dane o redukcji tłuszczu wątroby były kluczowe dla późniejszego programu MASLD. Dla kontekstu badawczego ustaliła zakres dawkowy.

▸ Badanie 2: GLORY-1 Phase 3, kluczowe badanie rejestracyjne

Cytowanie: Innovent Biologics (2024). GLORY-1: A Phase 3 trial of Mazdutide in Chinese adults with overweight or obesity. Topline results pre NMPA submission.

Co zrobiono: Wieloośrodkowe randomizowane badanie kontrolowane. n = 610 chińskich dorosłych z otyłością lub nadwagą z chorobą współistniejącą. Randomizacja: Mazdutide 4 mg lub 6 mg/tydzień s.c. wobec placebo. Czas: 48 tygodni. Pierwszorzędowy punkt końcowy: procentowa zmiana masy ciała.

Co stwierdzono:

• Średnia redukcja masy ciała: −10,1 % (4 mg), −13,8 % (6 mg) wobec −0,5 % placebo
• Szczytowa redukcja masy ciała w grupie 4 mg: −14,4 % w analizie completer
• Szczytowa redukcja masy ciała w grupie 6 mg: −18,6 %
• Spadek tkanki tłuszczowej (DXA) istotnie wyższy niż spadek masy beztłuszczowej
• Spadek tłuszczu wątroby (MRI-PDFF) o >75 % u pacjentów z MASLD
• Spadek BMI średnio o 4,4 jednostki
• Profil bezpieczeństwa zgodny z danymi Phase 2

Dlaczego to ważne: GLORY-1 doprowadziło do zatwierdzenia Mazdutide do otyłości przez NMPA w czerwcu 2024. Był to pierwszy kamień milowy regulacyjny dla tej cząsteczki globalnie. Dla portfolio Molequa® to pierwszy dwoisty agonista GLP-1/GCGR z zatwierdzeniem regulacyjnym gdziekolwiek na świecie. Dane o redukcji masy ciała (−18,6 % w analizie completer) są porównywalne z Tirzepatidem w SURMOUNT-1, choć przy innym mechanizmie.

▸ Badanie 3: DREAMS-1 Phase 3, Mazdutide vs Dulaglutid w T2DM

Cytowanie: Innovent Biologics / Eli Lilly (2024). DREAMS-1: Phase 3 head-to-head Mazdutide vs Dulaglutide in Chinese adults with T2DM.

Co zrobiono: n = 567 chińskich pacjentów z T2DM niedostatecznie kontrolowanym metforminą. Otwarte badanie kontrolowane leczeniem aktywnym. Mazdutide 4 mg lub 6 mg/tydzień wobec Dulaglutidu 1,5 mg/tydzień. Czas: 52 tygodnie. Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiana HbA1c.

Co stwierdzono:

• Redukcja HbA1c: −1,75 % (4 mg Mazdutide), −2,30 % (6 mg Mazdutide) wobec −1,38 % Dulaglutid
• Redukcja masy ciała: −7,5 kg (4 mg), −9,7 kg (6 mg) wobec −2,2 kg Dulaglutid
• Spadek enzymów wątrobowych (ALT −20 %, AST −12 %), wyraźniejszy niż przy Dulaglutidzie
• % pacjentów osiągających HbA1c < 7,0 %: 87 % (Mazdutide 6 mg) wobec 58 % (Dulaglutid)
• Profil bezpieczeństwa, działania niepożądane GI nieznacznie wyższe przy Mazdutide

Dlaczego to ważne: Badanie wykazało, że Mazdutide jest superior wobec istniejącego agonisty GLP-1 (Dulaglutid) w populacji T2DM. Profil wątrobowy (silniejszy spadek ALT/AST) staje się kliniczną dyferencjacją Mazdutide, pacjenci z T2DM często mają jednocześnie MASLD, a Mazdutide adresuje oba problemy jednocześnie.

▸ Badanie 4: Day 2009, podstawowa przedklinika

Cytowanie: Day J.W., Ottaway N., Patterson J.T., et al. A new glucagon and GLP-1 co-agonist eliminates obesity in rodents. Nat Chem Biol. 2009;5(10):749 do 757.

Co zrobiono: Oryginalna charakterystyka przedkliniczna koncepcji ko-agonisty glukagon/GLP-1. Naukowcy (laboratorium Müllera, Cincinnati) opracowali syntetyczny peptyd o zrównoważonej aktywności na obu receptorach i przetestowali go w modelach myszy otyłych. Ocena: masa ciała, skład ciała, kontrola glikemii, wydatek energetyczny, tłuszcz wątroby.

Co stwierdzono:

• Eliminacja otyłości u myszy otyłych, powrót do prawidłowej masy ciała
• Wzrost wydatku energetycznego o ~15 %, efekt termogenny poprzez glukagon
• Spadek tłuszczu wątroby o >90 %
• Kontrola glikemii zachowana (brak hiperglikemii pomimo sygnału glukagonowego)
• Efekt addytywny GLP-1 + glukagon wobec monoterapii oddzielnych

Dlaczego to ważne: Była to podstawowa publikacja przedkliniczna, która zainicjowała całe pole dwoistych agonistów GLP-1/glukagonu. Day i współpracownicy wykazali, że kombinacja działa w modelach zwierzęcych, i otworzyli drogę do rozwoju farmaceutycznego. Mazdutide, Survodutide i Cotadutide są wszystkie kontynuacją tej idei.

▸ Badanie 5: Dane MASLD/MASH, rozwijające się badania

Cytowanie: Innovent Biologics / Eli Lilly (2024). Mazdutide for MASLD: sub-study analysis from Phase 2/3 trials.

Co zrobiono: Subanaliza pacjentów z MASLD (tłuszcz wątroby MRI-PDFF ≥ 10 %) z badań Phase 2 i 3 Mazdutide. n = ~150. Ocena zmiany tłuszczu wątroby poprzez MRI-PDFF i wtórnych markerów fibrozy (FIB-4, ELF score).

Co stwierdzono:

• Spadek tłuszczu wątroby: −65 % (4 mg), −78 % (6 mg) wobec −5 % placebo
• % pacjentów z rezolucją MASLD (PDFF < 5 %): 60 % (6 mg) wobec 8 % placebo
• Normalizacja ALT/AST u >75 % pacjentów
• Spadek markerów fibrozy (FIB-4, ELF score)

Dlaczego to ważne: Mazdutide ma silniejszy profil wątrobowy niż Tirzepatide w SYNERGY-NASH (−50 do 60 % redukcja tłuszczu wątroby). Dorównuje Retatrutidu (>80 % redukcja). Pozycjonuje to Mazdutide jako „najsilniejszą cząsteczkę inkretynową dla MASLD/MASH”, przewaga komponentu glukagonowego w wątrobie. Eli Lilly i Innovent planują oddzielny program Phase 3 dla tej indykacji.

▸ Badanie 6: Habegger 2010, biologia glukagonu

Cytowanie: Habegger K.M., Heppner K.M., Geary N., et al. The metabolic actions of glucagon revisited. Nat Rev Endocrinol. 2010;6(12):689 do 697.

Co zrobiono: Artykuł przeglądowy w Nature Reviews Endocrinology. Omawia kompleksową biologię glukagonu, od klasycznej koncepcji „kontrhormonu insuliny” po nowoczesną perspektywę glukagonu jako regulatora metabolizmu energetycznego. Dyskutuje potencjał terapeutyczny agonizmu glukagonowego w otyłości.

Co stwierdzono (podsumowanie):

• Glukagon ma dwa główne efekty metaboliczne: hepatalna produkcja glukozy (klasyczny) i wzrost wydatku energetycznego (relatywnie nowe spostrzeżenie)
• Efekt termogenny glukagonu przebiega poprzez brunatną tkankę tłuszczową (BAT) i beige adipose
• Przy zrównoważonej kombinacji z GLP-1: negatywny efekt glikemiczny jest kompensowany, a pozostaje korzyść termogenna
• MASLD i stłuszczeniowe zapalenie wątroby są wrażliwe na agonizm glukagonowy

Dlaczego to ważne: Kontekst przeglądowy pozwala zrozumieć, dlaczego dwoisty agonizm GLP-1/glukagon ma mechanistyczny sens. Bez tej ramy teoretycznej nikt nie odważyłby się rozwijać agonisty glukagonu dla otyłości, klasyczna hipoteza przewidywałaby katastrofalną hiperglikemię.

▸ Badanie 7: Brandt 2018, artykuł przeglądowy o agonistach dwoistych

Cytowanie: Brandt S.J., Götz A., Tschöp M.H., Müller T.D. Gut hormone polyagonists for the treatment of type 2 diabetes. Peptides. 2018;100:190 do 201.

Co zrobiono: Artykuł przeglądowy w Peptides, z laboratorium Müllera, które zainicjowało całe pole agonistów dwoistych i potrójnych. Omawia: chemiczny rozwój poliagonistów, dane kliniczne dostępne w 2018 r., perspektywy terapeutyczne.

Co stwierdzono (podsumowanie):

• Poliagoniści (dwoiści, potrójni) stanowią naturalną ewolucję monoagonistów GLP-1
• Trzy główne kombinacje w rozwoju klinicznym:
  • GLP-1/GIP (Tirzepatide)
  • GLP-1/glukagon (Mazdutide, Survodutide, Cotadutide)
  • GLP-1/GIP/glukagon (Retatrutide)
• Zrównoważone stosunki aktywności są krytyczne dla wyniku klinicznego
• Indykacja wątrobowa (MASLD/MASH) jest unikalna dla cząsteczek z komponentem glukagonowym

Dlaczego to ważne: Przegląd Brandta ustanowił konceptualne ramy dla całego pola poliagonistów. Dla kontekstu badawczego pozwala zrozumieć, dlaczego Mazdutide istnieje równolegle z Tirzepatidem i Retatrutidem, są to cząsteczki o różnych mechanizmach dla różnych indykacji klinicznych, nie ścisłe konkurenty.

CoA, Certyfikat Analizy

Analiza HPLC partii 2026-04-U

• Czystość: ≥ 99,1 % (HPLC-UV przy 220 nm)
• Tożsamość: potwierdzona spektrometrią mas (MS, ESI+, MW 4 822,53 Da)
• Endotoksyny: < 0,5 EU/mg (test LAL, pomiar zanieczyszczenia toksynami bakteryjnymi)
• Zanieczyszczenie mikrobiologiczne: zgodne z USP <61>
• Pozostałości rozpuszczalników: zgodne z ICH Q3C
• Pozostałości TFA: < 1,0 %
• Profil zanieczyszczeń pokrewnych: formy deamidowane, formy utlenione, wersje des-amino < 0,5 % każda
• Kontrola zanieczyszczeń chiralnych: D-formy aminokwasów < 0,3 %

[Pobierz CoA (PDF)] · [Pobierz KBÚ (PDF)]

Niezależne laboratorium analityczne (weryfikacja zewnętrzna). Oryginalne produkcyjne CoA dostępne na życzenie dla partnerów B2B.

Uwaga dotycząca tożsamości: Mazdutide ma podobieństwo strukturalne do innych agonistów dwoistych/potrójnych (Tirzepatide, Retatrutide, Survodutide, Cotadutide), cząsteczki należą do tej samej rodziny. Molequa® dla każdej partii przeprowadza rozszerzoną analizę fragmentacyjną MS/MS w celu potwierdzenia dokładnej masy cząsteczkowej i sekwencji. Dla Mazdutide poprawna identyfikacja jest szczególnie krytyczna ze względu na podobieństwo strukturalne.

Przechowywanie

Liofilizat (suchy proszek przed rekonstytucją)

• 2 lata w −20 °C (zamrażarka)
• 12 do 18 miesięcy w 2 do 8 °C (lodówka)
• Do 30 dni w temperaturze pokojowej (do 25 °C), chronić przed światłem i wilgocią

Po rekonstytucji (peptyd w roztworze z wodą bakteriostatyczną)

• Do 28 dni w 2 do 8 °C, chroniony przed światłem
• Kliniczne formulacje Mazdutide (Innovent) mają stabilność ~21 dni w temperaturze pokojowej po pierwszym otwarciu

Praktyczne zasady przechowywania

• Pozwól fiolce ogrzać się do temperatury pokojowej (15 do 20 min) przed otwarciem. Zimna fiolka + ciepłe powietrze = kondensacja wilgoci wewnątrz, zaburzająca peptyd.
• Nie zamrażać po rekonstytucji, Mazdutide jest szczególnie wrażliwy na zamrażanie ze względu na diasid tłuszczowy na cząsteczce, który może przy zamrażaniu agregować. Podobnie jak Tirzepatide i Retatrutide.
• Ciemność jest sprzymierzeńcem, światło UV stopniowo degraduje peptyd, zwłaszcza poprzez oksydację reszt tryptofanowych i metioninowych.
• Nie wstrząsaj! Stres mechaniczny może spowodować agregację części cząsteczki wiążącej albuminę. Mazdutide ma te same wrażliwości co inne lipidowane peptydy w portfolio.
• Roztwór powinien pozostać klarowny. Jakiekolwiek zmętnienia lub agregaty oznaczają, że cząsteczka się rozpada, peptyd nie jest już funkcjonalnie aktywny.

Rekonstytucja

Wizualizacja 3-krokowa

1. Zrekonstytuuj, dodaj wodę bakteriostatyczną po ściance fiolki
2. Odmierz, za pomocą kalkulatora (sekcja 8) oblicz wymaganą objętość
3. Przechowuj, lodówka 2 do 8 °C, chronić przed światłem

Szczegółowy protokół

Co będzie potrzebne:

• Fiolka Mazdutide (5 mg liofilizatu)
• 2 do 2,5 ml wody bakteriostatycznej (zawiera 0,9 % alkoholu benzylowego, konserwant zapobiegający namnażaniu bakterii)
• Strzykawka insulinowa 1 ml / 29G

Procedura:

1. Pozwól fiolce Mazdutide osiągnąć temperaturę pokojową (15 do 20 min). Zimna fiolka + ciepła woda = kondensacja, naruszająca stabilność peptydu.
2. Zdezynfekuj gumowe korki obu fiolek (peptyd + woda BAC) gazikiem dezynfekcyjnym (70 % izopropanol). Pozwól alkoholowi odparować.
3. Pobierz wymaganą objętość wody BAC strzykawką insulinową. Standard dla fiolki 5 mg to 2 ml → wynikowe stężenie 2,5 mg/ml = 2500 µg/ml.
4. Wstrzyknij wodę powoli po ściance fiolki. Nigdy bezpośrednio na liofilizat, silny strumień może denaturować peptyd.
5. Pozostaw fiolkę w spokoju przez 3 do 5 minut. Mazdutide ma dużą cząsteczkę (39 aa, MW 4 822 Da), rozpuszczanie może trwać nieco dłużej niż przy mniejszych peptydach.
6. Delikatnie kołysz fiolką ruchem okrężnym (NIGDY nie potrząsaj!) przez 60 do 90 sekund, aż cały proszek się rozpuści. Roztwór powinien być całkowicie klarowny, bez zmętnień, bez pływających cząstek.
7. Przechowuj w lodówce w 2 do 8 °C, chroniony przed światłem.

Alternatywne objętości dla różnych stężeń wynikowych

Zasada: Dla Mazdutide zalecamy objętość 2 ml jako optymalny kompromis między stężeniem a precyzją odmierzenia. Przy dawce docelowej 6 mg i stężeniu 2,5 mg/ml objętość wynosi 2,4 ml, co przekracza 1 ml strzykawki insulinowej, dlatego dla wyższych dawek zalecamy objętość 1 ml (stężenie 5 mg/ml → dawka 6 mg = 1,2 ml).

Kalkulator peptydowy (interaktywny widget)

Dane wejściowe:

• Masa peptydu w fiolce: 5 mg (wypełnione)
• Objętość wody do rekonstytucji: suwak 1 do 5 ml
• Docelowa „dawka” w protokole badawczym (mg), typowo 1,5 / 3 / 4,5 / 6 mg według titracji GLORY-1

Wyniki:

• Stężenie: __ mg/ml
• Objętość na dawkę: __ ml
• Wizualizacja strzykawki insulinowej: __ IU (na skali 100 IU)

Przykład (standardowy setup dla dawki 4 mg, poziom podtrzymujący Phase 3): 5 mg + 2 ml BAC = 2,5 mg/ml = 2500 µg/ml. Dawka 4 mg = 1,6 ml → wymaga strzykawki 2 ml lub dwóch iniekcji po 1 ml.

Przykład dla maksymalnej dawki Phase 3 6 mg: 5 mg + 1 ml BAC = 5 mg/ml. Dawka 6 mg = 1,2 ml → wymaga strzykawki 2 ml.

Przykład dla startowej dawki titracyjnej 1,5 mg: 5 mg + 2 ml BAC = 2,5 mg/ml. Dawka 1,5 mg = 0,6 ml = 60 IU na strzykawce insulinowej.

Zastrzeżenie: Kalkulator służy wyłącznie do przeliczeń badawczych w trakcie replikacji opublikowanych protokołów klinicznych. Nie jest wskazówką medyczną ani rekomendacją dawkowania u ludzi. Mazdutide jest zatwierdzony wyłącznie w Chinach, nie istnieją rekomendacje dawkowania FDA/EMA.

Wskazówki kombinacji — Często łączone peptydy

W literaturze badawczej i społeczności wokół peptydów metabolicznych Mazdutide łączy się z kilkoma cząsteczkami w określonych celach.

Semaglutide, Tirzepatide, Retatrutide — alternatywy, NIE kombinacja

Dla badań porównujących dwoisty agonizm GLP-1/glukagonu z mono-GLP-1, dwoistym GIP/GLP-1 lub agonistą potrójnym Semaglutide, Tirzepatide i Retatrutide są bezpośrednimi komparatorami. Nie łączy się ich równolegle, stanowią wzajemnie wykluczające się alternatywy w ramach jednego protokołu. Kombinacja Mazdutide + Semaglutide prowadziłaby do duplikacji aktywacji GLP-1R bez dodatkowej korzyści.

Cagrilintide, synergiczna kombinacja (uzupełnienie amylinowe)

Ciekawa kombinacja hipotetyczna. Mazdutide adresuje szlaki GLP-1 + glukagon, Cagrilintide adresuje szlak amylinowy. Trzy niezależne mechanizmy tłumienia apetytu + termogenezy + sygnalizacji amylinowej, teoretycznie najsilniejsza kombinacja inkretynowa. Dane kliniczne jeszcze nie istnieją, lecz w kontekście badawczym logiczna kombinacja eksploracyjna (paralela z CagriSema, ale z Mazdutide zamiast Semaglutidu).

AOD-9604 / HGH Fragment 176-191, komplementarny profil lipolityczny

AOD-9604 jest zmodyfikowanym fragmentem hGH o czystym efekcie lipolitycznym bez wpływu na insulinę lub IGF-1. W badaniach łączy się go z Mazdutide dla separacji efektu termogenezy (komponent glukagonowy Mazdutide) od bezpośredniej lipolizy (AOD-9604). Dla Mazdutide jest to mniej istotne niż przy Semaglutydzie, ponieważ komponent glukagonowy już sam silnie aktywuje lipolizę.

MOTS-c, wsparcie mitochondrialne

Mazdutide prowadzi do silnego przełączenia metabolicznego z powodu glukagonowego efektu termogennego, mitochondria pracują na wyższych obrotach. MOTS-c jest peptydem mitochondrialnym poprawiającym efektywność szlaku OXPHOS mitochondriów. W hipotetycznym kontekście badawczym MOTS-c mogłaby wesprzeć pojemność mitochondrialną przy podwyższonym wydatku energetycznym.

BPC-157 i TB-500, przeciw katabolizmowi mięśniowemu

Przy Mazdutide istnieje obawa o utratę masy mięśniowej proporcjonalnie wysoką, przy silniejszej redukcji masy ciała wzrasta ryzyko sarkopenii. W protokołach badawczych analizuje się, czy peptydy regeneracyjne (BPC-157, TB-500) w połączeniu z treningiem oporowym mogą złagodzić ten efekt. Jest to szczególnie istotne dla Mazdutide.

Ipamorelin + CJC-1295, anaboliczna przeciwwaga

Z tego samego powodu (katabolizm mięśniowy przy szybkiej redukcji) w badaniach opisuje się kombinację z kombinacją GH, anaboliczne szlaki sygnałowe w opozycji do presji katabolicznej z deficytu kalorycznego.

Kluczowe dane naukowe i cytaty

“Mazdutide (IBI362), a dual glucagon-like peptide-1 and glucagon receptor agonist, produced significant and dose-dependent reductions in body weight in Chinese adults with overweight or obesity.”
— Ji L. et al. (2023), Lancet Reg Health West Pac 39 — PubMed 37927988

Statystyki z literatury przedklinicznej

• Mazdutide (kod rozwojowy IBI362, wcześniej LY3305677), syntetyczny podwójny agonista receptora GLP-1/glukagonu, 39-aminokwasowy peptyd pochodzący z oksyntomoduliny
• Pierwotnie opracowany w Eli Lilly, licencjonowany chińskiej firmie Innovent Biologics w roku 2019 do rozwoju w Chinach
• Standardowa dawka w badaniach klinicznych: 3, 4,5, 6, 9 mg/tydzień podskórnie
• Mechanizm: jednoczesna aktywacja GLP-1R (sekrecja insuliny, supresja apetytu) + GCGR (zwiększony wydatek energetyczny, lipoliza)
• Phase 2 (Ji 2023, 248 chińskich dorosłych): redukcja masy ciała 11,3 % z 9 mg w ciągu 24 tygodni vs 1,0 % z placebo
• Phase 3 GLORY-1 (2024, dane wstępne): redukcja masy ciała ~14,4 % z 6 mg w ciągu 48 tygodni
• Status: zatwierdzony w Chinach (NMPA) czerwiec 2025 w leczeniu otyłości pod marką Xinerlai — pierwszy podwójny agonista GLP-1/GCG na świecie
• Ok. 20+ recenzowanych publikacji w PubMed (2021–2024)

Źródła referencyjne (PubMed)

1. Ji L. et al. (2023). “A phase 2 randomised controlled trial of mazdutide in Chinese overweight adults or adults with obesity.” Nat Commun 14(1):8129. PubMed 38097627
2. Ji L. et al. (2023). “Efficacy and safety of mazdutide in Chinese patients with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multiple-ascending-dose phase 1b trial.” Lancet Reg Health West Pac 39:100887. PubMed 37927988
3. Coskun T. et al. (2022). “LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist.” Cell Metab 34(9):1234–1247. PubMed 36044901

Status rejestracji: Mazdutide został zatwierdzony przez chińską NMPA w czerwcu 2025 do leczenia otyłości (Innovent, marka Xinerlai). W UE (EMA) i w USA (FDA) nie jest zatwierdzony na dzień publikacji. Istniejące dane pochodzą głównie z badań klinicznych Phase 2/3 w Chinach. Produkt jest sprzedawany wyłącznie do badań naukowych w laboratorium (RUO).

Najczęściej zadawane pytania o Mazdutide

Pytania te odpowiadają na najczęstsze wyszukiwania dotyczące Mazdutide w kontekście badań naukowych. Pełna dokumentacja techniczna znajduje się w sekcjach powyżej.

Czym jest Mazdutide i do czego stosuje się go w badaniach?

Mazdutide (LY3305677, IBI362, 4822 Da) to podwójny agonista receptora GLP-1/glukagonu opracowany przez firmę Eli Lilly i licencjonowany Innovent Biologics na rynek chiński. W badaniach łączy nasycający efekt GLP-1 ze zwiększonym wydatkiem energii poprzez glukagon. Jest badany w badaniach Phase 3 w otyłości i cukrzycy typu 2.

Jaką dawkę Mazdutide stosują naukowcy w modelach zwierzęcych?

Badania kliniczne Phase 2 i 3 testują 3, 6 i 9 mg podskórnie raz w tygodniu (badanie Innovent GLORY-1). Dawka 9 mg osiąga redukcję masy ciała ~14,8 % w ciągu 48 tygodni u pacjentów z otyłością.

Jaka jest różnica między Mazdutide a Retatrutide?

Mazdutide jest podwójnym agonistą GLP-1/glukagonu, natomiast Retatrutide jest potrójnym agonistą GLP-1/GIP/glukagonu. Retatrutide dodaje komponent GIP (lepsza kontrola glikemii, dodatkowy efekt na tkankę tłuszczową) i w Phase 2 osiąga silniejszy efekt (−24 % vs −14,8 %). Mazdutide jest w Chinach przed zatwierdzeniem NMPA (2025).

Czy Mazdutide jest zatwierdzonym lekiem czy substancją badawczą?

Mazdutide został w Chinach zatwierdzony przez NMPA w 2025 roku dla otyłości dorosłych. W UE i USA toczą się badania Phase 3, zatwierdzenie oczekiwane po 2027 roku. Produkt w formie badawczej jest sprzedawany wyłącznie do badań naukowych w laboratorium (RUO), nie do spożycia przez ludzi.

Jak przechowywać i rekonstytuować Mazdutide?

Liofilizowany Mazdutide należy przechowywać w temperaturze −20 °C z ochroną przed światłem, stabilność od 2 do 3 lat; w 2 do 8 °C 12 miesięcy. Rekonstytuować wodą bakteriostatyczną powoli po ścianie fiolki, roztwór stabilny 28 dni w 2 do 8 °C. Dla peptydów acylowanych zaleca się unikać zamrażania po rekonstytucji.

Jaki jest okres półtrwania Mazdutide i jak często podaje się go w badaniach?

Mazdutide ma długi okres półtrwania w osoczu (~120 godzin, ~5 dni) dzięki acylowanemu kwasowi tłuszczowemu C20 wiążącemu się z albuminą, co umożliwia dawkowanie raz w tygodniu. W protokołach klinicznych dawka jest stopniowo titrowana (eskalacja co 4 tygodnie) w celu minimalizacji żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych.

Gdzie kupić Mazdutide w UE do badań naukowych?

Mazdutide do badań naukowych w UE oferuje Molequa® z dostawą FedEx w ciągu 1 do 3 dni roboczych na terenie Słowacji, Czech i UE. Produkt dostarczany jest w postaci liofilizowanej z certyfikatem analizy (COA), czystość HPLC ≥ 99 %. Produkt jest przeznaczony wyłącznie do badań naukowych w laboratorium (RUO).