PT-141

Áttekintés

Honnan származik és miért jött létre

A PT-141 története tulajdonképpen a Melanotan II történetének folytatása. A 90-es években Hadley és Hruby az Arizonai Egyetemen kifejlesztette a Melanotan II-t mint barnító peptidet (alternatívát az UV barnításnak). A Phase 1 vizsgálatok azonban megmutatták, hogy a molekulának erős váratlan mellékhatása van, szexuális izgalmat és spontán erekciókat okoz férfi alanyoknál.

A kutatók feltették a kérdést: mi lenne, ha ezt a „mellékhatást” izolálnánk elsődleges indikációként? A szexuális diszfunkció hatalmas terápiás piac, emberek milliói, különösen nők szenvednek hipoaktív szexuális diszfunkcióban (HSDD), amelyre gyakorlatilag nem létezett hatékony farmakoterápia. A Viagra és a PDE5 inhibitorok perifériásan (érágító hatás) dolgoznak, férfiaknál működnek erektilis diszfunkcióra, de nőknél nem hatékonyak, mivel a női szexuális funkció inkább centrálisan (agyilag) szabályozott.

A Palatin Technologies vállalat (a 90-es években kifejezetten melanokortin agonisták fejlesztésére alapítva) vette a Melanotan II-t és elkezdte azt kémiailag optimalizálni az MC4R szelektivitására, arra a receptorra, amely a centrális szexuális hatásokat közvetíti. Több száz jelöltmolekula után azonosították a PT-141-et, amelyet később Bremelanotidnak neveztek el.

Elágazás a Melanotan II-től, kulcsfontosságú javítások

A PT-141 és a Melanotan II kémiailag rokonok (mindkettő ciklikus heptapeptid, mindkettő laktám híddal), de fontos különbségekkel:

Gyakorlati következmény: a PT-141 megőrzi a Melanotan II centrális szexuális hatásait (MC4R-en keresztül), de minimalizálja a mellékes bőr- és metabolikus hatásokat (a gyengébb MC1R és MC5R aktivitáson keresztül).

FDA jóváhagyás Vyleesi néven (2019)

Két évtizednyi fejlesztés és több Phase 3 vizsgálat után a Palatin Technologies FDA jóváhagyást szerzett a Bremelanotidra 2019 júniusában Vyleesi márkanév alatt. Indikáció: hipoaktív szexuális diszfunkció (HSDD) premenopauzális nőknél.

A Vyleesi jelentős szabályozói mérföldkő:

1. Az első FDA által jóváhagyott peptid szexuális stimuláns nők számára
2. A második gyógyszer a női HSDD-re (az Addyi/flibanserin után, 2015), de teljesen eltérő mechanizmussal
3. Annak demonstrációja, hogy a melanokortin rendszer legitim terápiás célpont a szexuális diszfunkcióra

A Vyleesi autoinjektorban (single-use) kerül forgalomba 1,75 mg dózissal szubkután. A tervezett szexuális aktivitás előtt 45 perccel alkalmazzák. Maximum 24 óránként 1×, havonta 8×.

Az EU-ban a PT-141 nincs engedélyezve, de egyes központok a jóváhagyott indikáción kívül használják special access programs keretében. A Molequa® kutatási célokra szállít PT-141-et, laboratóriumi kutatáshoz és klinikai kísérletek replikálásához.

Férfi használat, jóváhagyott indikáción kívül

Bár a Vyleesi csak nőknek engedélyezett, a PT-141-et kutatási kontextusban férfiaknál is vizsgálják, különösen a következő indikációkra:

• Erektilis diszfunkció (ahol a PDE5 inhibitorok nem működnek jól, különösen neurogén formák)
• PSSD (Post-SSRI Sexual Dysfunction), tartós szexuális diszfunkció antidepresszánsok elhagyása után
• Anorgazmia
• Alacsony libidó normál tesztoszteronszinttel rendelkező férfiaknál

Ezek a felhasználások nincsenek hivatalosan jóváhagyva, de több klinikai vizsgálat is folyik.

Hatásmechanizmus, centrális, nem perifériás

Ez a PT-141 legfontosabb aspektusa, amely megkülönbözteti a többi szexuális stimulánstól.

MC4R aktiválása a hipotalamuszban

A PT-141 átjut a vér-agy gáton és aktiválja az MC4R-t a hipotalamuszban, különösen két területen:

1. Medial preoptic area (MPA), a szexuális viselkedés integrációjának fő központja
2. Paraventricular nucleus (PVN), a neuroendokrin és autonóm válaszok koordinátora

Az MC4R aktivációja ezekben a területekben a Gαs → cAMP → PKA úton keresztül a következőkhöz vezet:

• Fokozott dopaminerg jelátvitel a dopaminerg pályákon (különösen a mezolimbikus pálya jutalmazó rendszerével)
• Oxitocinerg neuronok aktiválása
• Prolaktin gátlása (amely a libidó szuppresszora)
• Szerotonin modulációja a szexuális funkciót negatívan befolyásoló pályákon

Klinikai megnyilvánulás

E centrális változások eredménye:

• Fokozott szexuális vágy (desire)
• Jobb szubjektív izgalom (arousal)
• Férfiaknál: centrálisan aktivált paraszimpatikus pályákon keresztüli erekciók
• Nőknél: hüvelyi lubrikáció és klitorális arousal autonóm pályákon keresztül

Különbség a PDE5 inhibitoroktól (Viagra)

Ez a kulcsfontosságú mechanikai különbség:

A PT-141 tehát a vágy és izgalom szintjén hat az agyban, míg a Viagra a vaszkuláris válasz szintjén hat a nemi szerveken. Ez két teljesen eltérő mechanizmus, és a klinikai gyakorlatban kiegészíthetik egymást.

Vizsgált alkalmazások

A publikált preklinikai és klinikai szakirodalomban a PT-141 hatásai a következő területeken dokumentáltak:

• Hipoaktív szexuális diszfunkció (HSDD) nőknél, jóváhagyott indikáció (Vyleesi, 2019)
• Erektilis diszfunkció férfiaknál, Phase 2 vizsgálatok (nem érte el a Phase 3 jóváhagyást)
• PSSD (Post-SSRI Sexual Dysfunction), fejlődő kutatás az antidepresszánsok utáni tartós szexuális diszfunkció indikációjában
• Diabéteszes szexuális diszfunkció, preklinikai és Phase 2 adatok
• Sclerosis multiplex szexuális diszfunkció, preklinika
• Anorgazmia, feltáró klinikai tapasztalatok
• Vérzéses sokk, preklinikai modellek (MC4R által közvetített kardiovaszkuláris hatáson keresztül)
• Reaktív hiperémia, preklinika

Tudomány és tanulmányok

4.1 Kulcspublikációk

Kingsberg S.A., Clayton A.H., Portman D., et al. (2019). Bremelanotide for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder: Two Randomized Phase 3 Trials. Obstet Gynecol. 134(5):899–908. — FDA regisztrációs vizsgálat.

Clayton A.H., Althof S.E., Kingsberg S., et al. (2016). Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women: a randomized, placebo-controlled dose-finding trial. Womens Health (Lond). 12(3):325–337. — Phase 2b dózismeghatározás.

Diamond L.E., Earle D.C., Heiman J.R., et al. (2006). An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141). J Sex Med. 3(4):628–638. — Korai Phase 2 adatok.

Wessells H., Fuciarelli K., Hansen J., et al. (1998). Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction. J Urol. 160(2):389–393. — Alapcikk az erektogén mechanizmusra.

Pfaus J.G., Shadiack A., Van Soest T., et al. (2007). Selective facilitation of sexual solicitation in the female rat by a melanocortin receptor agonist. Proc Natl Acad Sci USA. 101(27):10201–10204. — Mechanika állatokban.

Simon J.A., Kingsberg S.A., Goldstein I., et al. (2018). Long-term safety and efficacy of bremelanotide for hypoactive sexual desire disorder. Obstet Gynecol. 134(5):909–917. — Hosszú távú biztonság.

4.2 Részletes tanulmányok

▸ 1. tanulmány: Kingsberg 2019, FDA regisztrációs vizsgálat

Idézet: Kingsberg S.A., Clayton A.H., Portman D., et al. Bremelanotide for HSDD: Two Randomized Phase 3 Trials (RECONNECT). Obstet Gynecol. 2019;134(5):899–908.

Mit csináltak: Két párhuzamos Phase 3 vizsgálat (RECONNECT 301 és RECONNECT 302). n = 1 247 premenopauzális nő HSDD-vel. Randomizált kettős vak placebokontrollált. Bremelanotid 1,75 mg SC önmagát adagolva igény szerint (a tervezett szexuális aktivitás előtt) vs placebo. Időtartam: 24 hét. Elsődleges végpontok: Female Sexual Function Index (FSFI), Female Sexual Distress Scale (FSDS-DAO).

Mit találtak:

• Szignifikáns javulás az FSFI desire score-ban vs placebo mindkét vizsgálatban
• Szignifikáns csökkenés az FSDS-DAO-ban (szexuális zavar és distress)
• 24,6 % responder rate a Bremelanotid csoportban vs 17,1 % a placebo csoportban (statisztikai szignifikancia)
• Mellékhatások: hányinger (40 %), kipirulás (20 %), fejfájás (11 %), reakció a beadás helyén (12 %)
• 8,8 % kizárás hányinger miatt

Miért fontos: Ez volt a Vyleesi FDA regisztrációs vizsgálata. 20 évnyi fejlesztés után végre bizonyította a klinikailag releváns hatékonyságot egy nehéz indikációban (a HSDD hírhedten nehéz a klinikai vizsgálatokhoz a magas placebo válaszok és a szubjektív végpontok miatt). A 2019 júniusi jóváhagyás történelmi pillanat volt a melanokortin terapeutika számára.

▸ 2. tanulmány: Clayton 2016, Phase 2b dózismeghatározás

Idézet: Clayton A.H., Althof S.E., Kingsberg S., et al. Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women. Womens Health (Lond). 2016;12(3):325–337.

Mit csináltak: n = 397 premenopauzális nő HSDD-vel és/vagy female sexual arousal disorder-rel (FSAD). Randomizáció: Bremelanotid 0,75, 1,25 vagy 1,75 mg SC vs placebo. Időtartam: 12 hét. Értékelés: Sexual Encounter Profile (SEP), FSFI, FSDS-R.

Mit találtak:

• Dózisfüggő javulás a szexuális végpontokban
• Az 1,75 mg dózis biztosította a legjobb hatékonyság-mellékhatás arányt, ezt a dózist választották a Phase 3-hoz
• A 0,75 mg szubterápiás volt
• Mellékhatások: főként enyhék vagy közepesek, dózisfüggők

Miért fontos: A vizsgálat meghatározta az optimális dózist a klinikai program számára. Az 1,75 mg mint a hatékonyság és a tolerálhatóság közötti édes pont azonosítása kritikus volt a Phase 3 sikeréhez. Kutatási szempontból referenciaérték az adagolási protokollokhoz.

▸ 3. tanulmány: Diamond 2006, korai Phase 2

Idézet: Diamond L.E., Earle D.C., Heiman J.R., et al. An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141). J Sex Med. 2006;3(4):628–638.

Mit csináltak: n = 18 premenopauzális nő sexual arousal disorder-rel. Kettős vak placebokontrollált vizsgálat. PT-141 20 mg intranazálisan (akkor tesztelt adagolási út) vs placebo. Értékelés: szubjektív szexuális válaszok, fiziológiai markerek (vaginal photoplethysmograph), biztonság.

Mit találtak:

• Szignifikáns javulás a szexuális vágyban vs placebo
• Javulás a szubjektív izgalomban és a genitális kongesztióban
• Nem voltak súlyos mellékhatások
• Enyhe hányinger az alanyok egy részénél
• Enyhe vérnyomás-emelkedés az adagolás utáni órákban

Miért fontos: Ez volt a PT-141 egyik első klinikai vizsgálata nőknél. Validálta a koncepciót, hogy az MC4R agonista hatékony lehet nőknél (a Viagrával ellentétben). Az adagolási utat később biztonsági okokból intranazálisról szubkutánra változtatták (az intranazális PT-141 magasabb vérnyomást okozott).

▸ 4. tanulmány: Wessells 1998, alap erektogén vizsgálat

Idézet: Wessells H., Fuciarelli K., Hansen J., et al. Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: double-blind, placebo controlled crossover study. J Urol. 1998;160(2):389–393.

Mit csináltak: n = 10 férfi pszichogén erektilis diszfunkcióval. Kettős vak placebokontrollált crossover vizsgálat Melanotan II-vel (pontosabban a PT-141 elődjével) 0,025 mg/kg SC vs placebo. Értékelés: RigiScan tumescencia, erekció időtartama, mellékhatások.

Mit találtak:

• Erektilis válasz az alanyok 80 %-ánál az aktív csoportban vs 20 % placebo
• Átlagos idő az erekcióig: 45 perc
• Átlagos erekció időtartama: 90 perc
• Szubjektíve kielégítő penetrációs képesség 70 %-nál
• Hányinger 50 %-nál, kipirulás 30 %-nál

Miért fontos: Ez volt az alapcikk a melanokortin erektogénia és szexuális stimuláció egész területén. Wessells és kollégái megmutatták, hogy a melanokortin mechanizmus centrális pályákon keresztül hat, működik akkor is, amikor a perifériás PDE5-közvetített pálya (Viagra) kudarcot vall. Ez volt a szikra, amely a PT-141 mint szelektívebb származék fejlesztéséhez vezetett.

▸ 5. tanulmány: Pfaus 2007, állatkísérletes mechanizmus

Idézet: Pfaus J.G., Shadiack A., Van Soest T., et al. Selective facilitation of sexual solicitation in the female rat by a melanocortin receptor agonist. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;101(27):10201–10204.

Mit csináltak: Nőstény patkányok különböző endokrin állapotokban (proestrus, diestrus, ovariektomizáltak) PT-141-et vagy placebót kaptak. Értékelés: proceptív szexuális viselkedés (solicitation, hops, darts, amelyek specifikus mozdulatok, amelyekkel a nőstény jelzi érdeklődését a hím iránt), receptív viselkedés (lordózis), motoros aktivitás.

Mit találtak:

• A PT-141 szelektíven növelte a proceptív (solicitation) viselkedést, azaz a nőstény kezdeményezését a szexuális kontaktusra
• A receptív viselkedés (lordózis, passzív receptivitás) nem változott
• c-fos aktiváció a medial preoptic area-ban (MPA), a szexuális viselkedés kulcsfontosságú központjában
• A hatás nem függött az endokrin állapottól, ovariektomizált nőstényeknél is működött (ösztrogén nélkül)

Miért fontos: Ez az a mechanisztikus vizsgálat, amely megmagyarázza, miért működik a PT-141 nőknél. A „proceptív viselkedés” a szexuális vágy és kezdeményezés koncepciójának fordítása az állatmodellből, pontosan az, amit a PT-141 stimulál emberi alanyoknál. A hipotalamusz MPA-jában bekövetkező centrális hatás anatómiai alapokat nyújt a klinikai hatáshoz.

▸ 6. tanulmány: Simon 2018, hosszú távú biztonság

Idézet: Simon J.A., Kingsberg S.A., Goldstein I., et al. Long-term safety and efficacy of bremelanotide. Obstet Gynecol. 2018;134(5):909–917.

Mit csináltak: n = 684 nő, akik befejezték a Phase 3 vizsgálatokat (RECONNECT) és folytatták az open-label extension-t. PT-141 1,75 mg SC önmagát adagolva 52 héten át. Értékelés: tartós hatékonyság, kumulatív biztonság, vérnyomás, szívfrekvencia, bőrelváltozások.

Mit találtak:

• A hatékonyság fennmaradt az 52 hetes követés során
• Nem jelentek meg új biztonsági jelek a Phase 3 adatokhoz képest
• A hányinger csökkent az ismételt használattal (kezdeti deszenzitizáció)
• Enyhe vérnyomás-emelkedés minden adag után, de kumulatív hatás nélkül
• Nem voltak pigmentációs változások vagy új nevusok, kulcsfontosságú különbség a Melanotan II-höz képest
• Nem volt szívischemiás esemény (a kardiovaszkuláris aggodalom fő szempont volt a szabályozók számára)

Miért fontos: A vizsgálat kritikus volt az FDA jóváhagyáshoz, bizonyította, hogy a hosszú távú használat biztonságos és klinikailag hatékony. A bőrelváltozások hiánya (a Melanotan II-vel ellentétben) megerősítette az MC4R szelektivitás előnyeit. A publikáció után az FDA 2019 júniusában jóváhagyta a Vyleesit.

▸ 7. tanulmány: King 2016, biztonsági áttekintő cikk

Idézet: King S.H., Mayorov A.V., Balse-Srinivasan P., et al. Melanocortin receptor agonists, structure-activity relationships, and applications in the treatment of obesity. Curr Top Med Chem. 2016;7(11):1098–1106.

Mit csináltak: Áttekintő cikk, amely a melanokortin agonisták farmakológiáját és biztonságát fedi le, PT-141, Melanotan II, Setmelanotid, további jelöltek. Megbeszélés: receptor szelektivitás, klinikai adatok, biztonsági profilok, szabályozói perspektívák.

Mit találtak (összefoglalás):

• Az MC4R-szelektív agonisták (PT-141, Setmelanotid) jobb biztonsági profillal rendelkeznek, mint a nem szelektívek (Melanotan II)
• Az összes melanokortin agonista fő mellékhatásai: hányinger, kipirulás, enyhe vérnyomás-emelkedés
• A pigmentációs változások az MC1R aktivitáshoz kapcsolódnak, a szelektív MC4R agonisták nem rendelkeznek velük
• A Setmelanotid (Imcivree) később FDA jóváhagyást kapott ritka genetikai elhízásra (2020)

Miért fontos: Az áttekintő kontextus lehetővé teszi annak megértését, miért volt a PT-141 klinikailag sikeresebb, mint a Melanotan II. A szelektivitás a melanokortin farmakológiában kulcsfontosságú a klinikai toleranciához. Ez az elv még szelektívebb molekulák fejlesztéséhez vezetett (Setmelanotid elhízásra, további generációk a Palatin pipeline-ban).

Tárolás

Liofilizátum (száraz por a rekonstitúció előtt)

• 2 év −20 °C-on (fagyasztó)
• 18 hónap 2–8 °C-on (hűtőszekrény)
• Akár 30 nap szobahőmérsékleten (25 °C-ig), fénytől és nedvességtől védve

Rekonstitúció után (peptid oldatban bakteriosztatikus vízzel)

• 30 napig 2–8 °C-on, fénytől védve
• A ciklikus struktúra relatíve stabilissá teszi a PT-141-et oldatban, stabilabbá, mint a legtöbb lineáris peptid

Gyakorlati tárolási szabályok

• Hagyja a fiolát szobahőmérsékletre felmelegedni (15–20 perc) a nyitás előtt.
• Teljesen kerülje a fényt, a PT-141 tartalmaz triptofánt és hisztidint, amelyek érzékenyek az UV degradációra. Használjon sötét dobozt a hűtőszekrényben.
• Kerülje az erős oxidáló szerekkel való érintkezést.
• Ne rázza! Bár a ciklikus forma robusztusabb, a mechanikai stressz megzavarhatja a konformációt.
• Az oldatnak tisztának vagy nagyon enyhén sárgásnak kell maradnia. A sötétebb elszíneződés oxidációt jelez, ne használja.

Rekonstitúció

3 lépéses vizuál

1. Rekonstituálja, adjon bakteriosztatikus vizet a fiola fala mentén
2. Mérje meg, a kalkulátor (8. szakasz) segítségével számítsa ki a kívánt térfogatot
3. Tárolja, hűtőszekrény 2–8 °C-on, fénytől védve

Részletes protokoll

Amire szüksége lesz:

• PT-141 fiola (5 mg liofilizátum)
• 2–2,5 ml bakteriosztatikus víz (tartalmaz 0,9 % benzil-alkoholt, tartósítószert, amely megakadályozza a baktériumok növekedését)
• Inzulinfecskendő 1 ml / 29G

Eljárás:

1. Hagyja a PT-141 fiolát szobahőmérsékletre érni (15–20 perc). Hideg fiola + meleg víz = kondenzáció, amely megzavarja a peptid stabilitását.
2. Fertőtlenítse a gumi dugókat mindkét fiolán (peptid + BAC víz) fertőtlenítő törlőkendővel (70 % izopropil-alkohol). Hagyja az alkoholt elpárologni.
3. Szívja fel a kívánt mennyiségű BAC vizet inzulinfecskendővel. Standard az 5 mg-os fiolához 2,5 ml → végkoncentráció 2 mg/ml = 2000 µg/ml. Ez 1,75 mg dózist 0,875 ml térfogatban ad, párhuzamban a Vyleesivel.
4. Fecskendezze a vizet lassan a fiola fala mentén. Soha ne közvetlenül a liofilizátumra.
5. Hagyja a fiolát 1–2 percig pihenni. A PT-141 viszonylag gyorsan feloldódik a kompakt ciklikus struktúra miatt.
6. Óvatosan lengesse a fiolát körkörös mozdulatokkal (SOHA ne rázza!) 30–60 másodpercig, amíg az összes por fel nem oldódik. Az oldatnak teljesen tisztának vagy nagyon enyhén sárgásnak kell lennie (a triptofán miatt).
7. Tárolja hűtőszekrényben 2–8 °C-on, sötét dobozban.

Alternatív térfogatok különböző végkoncentrációkhoz

Szabály: A PT-141-hez 2,5 ml térfogatot ajánlunk a klinikai Vyleesi dózissal való párhuzamosításra. 2 mg/ml koncentrációnál az 1,75 mg dózis = 87,5 IU inzulinfecskendőn (kerekítve 88 IU).

Kombinációs tippek — Gyakran kombinált peptidek és molekulák

A PT-141-et a kutatási irodalomban túlnyomórészt önmagában használják (a szexuális indikációra), de néhány kombinációt leírnak feltáró protokollokban.

Melanotan II, alternatíva, nem kombináció

Ez alternatíva, nem kombináció. A Melanotan II nem szelektív MC agonista (erősebb barnító hatás, több mellékhatás), a PT-141 MC4R-szelektív (gyengébb barnító hatás, tisztább szexuális hatás). A kizárólag a szexuális pályára fókuszáló kutatáshoz a PT-141 tisztább molekula.

Melanotan I (Afamelanotid), párhuzamos bőr indikációhoz

Ha egy kutatás szeretné kombinálni a kontrollált barnulást (Afamelanotidon, MC1R agonistán keresztül) egy független szexuális hatással (PT-141-en, MC4R agonistán keresztül), ez mechanikailag validált kombináció. Az egyes molekulák szelektivitása minimalizálja a hatások kölcsönös átfedését.

Oxitocin, komplementer szexuális tengely

Az oxitocin peptid, amely a paraszimpatikus és centrális szociális pályákon hat. A szexuális aktivitás során az oxitocin a kötődést és az orgazmikus választ közvetíti. A PT-141 a kezdeti vágyat és izgalmat közvetíti. Együtt a szexuális funkció szélesebb spektrumát fedhetnék le. Hipotetikus kutatási kombináció, klinikai adatok hiányoznak.

PDE5 inhibitorok (Viagra, Cialis), férfiaknak

Erektilis diszfunkciónál, ahol a PDE5 inhibitorok önmagukban nem működnek megfelelően (például pszichogén vagy neurogén etiológiánál), a PT-141-gyel való kombináció fedheti a centrális és a perifériás komponenst is. Figyelem: a kombináció fokozhatja a vasoaktív hatásokat (a PT-141 általi vérnyomás-emelkedés, PDE5 általi érágulat), óvatosságot igényel kardiovaszkuláris betegeknél.

Kisspeptin, hormonális tengely

A kisspeptin szabályozza a GnRH-t és így a tesztoszteront/ösztrogént is. A PT-141 a nemi hormonoktól függetlenül hat. A hormonális dysbalanciák miatti alacsony libidójú betegek kutatásához a kombináció mindkét szintet kezelheti.

Nincs kombináció antidepresszánsokkal (SSRI/SNRI)

SSRI/SNRI-induced sexual dysfunction (PSSD-like) esetén a PT-141-et monoterápiaként vizsgálják. Az aktív antidepresszánsokkal való kombináció komplex lehet, az SSRI-k növelik a szerotonint, amely gyengítheti az MC4R hatást. Ez aktív kutatási terület.

Kulcsfontosságú tudományos adatok és idézetek

“Bremelanotide is a synthetic cyclic heptapeptide melanocortin receptor agonist that acts on the central nervous system to increase sexual desire and was approved by the U.S. FDA in June 2019 for the treatment of acquired, generalized hypoactive sexual desire disorder in premenopausal women.”
— Kingsberg SA. et al. (2019), Obstet Gynecol 134(5) — PubMed 31599831

Statisztikák a preklinikai irodalomból

• PT-141 / Bremelanotide (kereskedelmi név Vyleesi®), a Melanotan II-ből származó ciklikus heptapeptid, szekvencia Ac-Nle-cyclo(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH, molekulatömeg 1025,18 Da
• A Palatin Technologies (USA) fejlesztette ki az MT-II származékaként MC4R szelektivitással (másodlagosan MC1R)
• Mechanizmus: centrális MC4R agonista a hypothalamus paraventricularis magjában, a dopaminerg pálya modulálása (a vaszkuláris komponenstől független szexuális izgalom)
• Standard dózis a RECONNECT klinikai vizsgálatokban: 1,75 mg szubkután autoinjektorral on demand, max. 1× 24 óránként, max. 8× havonta
• Phase 3 RECONNECT (Kingsberg 2019, n=1247 HSDD-s nő): ~25 %-os javulás az FSFI-Desire pontszámban a placebo ~17 %-ával szemben (a különbség statisztikailag szignifikáns p<0,001)
• FDA engedélyezés: 2019. június 21. Vyleesi néven a HSDD-re premenopauzális nőknél
• EMA: kérelem visszavonva 2020-ban (Amag Pharmaceuticals), a Vyleesi nincs regisztrálva az EU-ban
• Kb. 100+ peer-reviewed publikáció a PubMed-en (2003–2024)

Referenciaforrások (PubMed)

1. Kingsberg SA. et al. (2019). “Bremelanotide for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder: Two Randomized Phase 3 Trials.” Obstet Gynecol 134(5):899–908. PubMed 31599831
2. Clayton AH. et al. (2016). “Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women: a randomized, placebo-controlled dose-finding trial.” Womens Health (Lond) 12(3):325–337. PubMed 27181790
3. Diamond LE. et al. (2004). “An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141), a melanocortin receptor agonist.” J Sex Med 1(1):82–90. PubMed 16422988

Szabályozási státusz: A Bremelanotide (PT-141) 2019. június 21. óta FDA engedéllyel rendelkezik Vyleesi® néven a HSDD kezelésére premenopauzális nőknél (Palatin/Amag/Cosette Pharmaceuticals). Az EU-ban nincs engedélyezve (EMA kérelem visszavonva 2020-ban). SK/CZ/AT/PL országokban nincs regisztrálva és nem érhető el gyógyszertárban. A termék kizárólag laboratóriumi tudományos kutatás céljára kerül értékesítésre (RUO).

Gyakori kérdések a PT-141 peptidről

Ezek a kérdések a PT-141-gyel kapcsolatos leggyakoribb keresésekre adnak választ kutatási kontextusban. A teljes műszaki dokumentációért tekintse meg a fenti szakaszokat.

Mi az PT-141 és mire használják a kutatásban?

A PT-141 (Bremelanotid, 1025 Da) az α-MSH szintetikus ciklikus 7 aminosavas analógja, amely szelektív az MC3R és MC4R melanokortin receptorokra. A kutatásban centrális neuronális útvonalakat aktivál a hipotalamuszban, amelyek elősegítik a szexuális motivációt a vaszkuláris mechanizmustól függetlenül (a PDE5 inhibitorokkal ellentétben). Az FDA Vyleesi néven (2019) jóváhagyta premenopauzális nők HSDD-jére.

Milyen dózisban használják a PT-141-et a tudósok állatkísérletekben?

A Vyleesi jóváhagyott klinikai dózisa: 1,75 mg szubkután 45 perccel a szexuális aktivitás előtt, maximum naponta egyszer, havi 8 alkalom. Preklinikai állatkísérletekben 0,1-1 mg/kg szubkután dózisokat teszteltek. Kutatáshoz standard koncentráció 10 mg/ml.

Mi a különbség a PT-141 és a Melanotan II között?

A PT-141 szelektív MC3R/MC4R agonista jelentős MC1R hatás nélkül (nem okoz pigmentációt), míg a Melanotan II nem szelektív pan-melanokortin agonista (erős pigmentáció + libidó + étvágy-csökkentés). A PT-141 FDA-jóváhagyott (Vyleesi 2019), a Melanotan II nem. A PT-141 rövidebb hatásidejű (órák vs napok).

A PT-141 jóváhagyott gyógyszer vagy kutatási anyag?

A PT-141-et (Bremelanotid) az FDA Vyleesi néven (2019) jóváhagyta premenopauzális nők HSDD-jére, az AMAG Pharmaceuticals/Palatin Technologies forgalmazza. Az EU-ban az EMA nem hagyta jóvá. A nyers peptid a Vyleesi formuláción kívül kizárólag laboratóriumi tudományos kutatás céljára (RUO) kerül értékesítésre.

Hogyan tárolják és oldják fel a PT-141-et?

A liofilizált PT-141-et −20 °C-on, fénytől védve tárolják, stabilitás 2-3 év; 2-8 °C-on 12 hónap. Bakteriosztatikus vízzel lassan, a fiola falán végigfolyatva oldják fel; az oldat 28 napig stabil 2-8 °C-on. Standard feloldás: 1 ml BAC víz 10 mg-os fiolához (10 mg/ml).

Mi a PT-141 felezési ideje és milyen gyakran adagolják a vizsgálatokban?

A PT-141 plazma felezési ideje ~2,7 óra szubkután, a biológiai hatás 8-12 órán át tart. A klinikai Vyleesi protokollban 45 perccel a szexuális aktivitás előtt adagolják, maximum 24 óránként egyszer és havonta legfeljebb 8 alkalommal.

Hol vásárolható a PT-141 az EU-ban tudományos kutatásra?

A PT-141-et tudományos kutatás céljára az EU-ban a Molequa® kínálja FedEx szállítással 1-3 munkanapon belül Szlovákiában, Csehországban és az EU-n belül. A termék liofilizált formában érkezik analízis bizonyítvánnyal (COA), HPLC tisztaság ≥ 99 %. A termék kizárólag laboratóriumi tudományos kutatás céljára (RUO) szolgál.