SS-31 (Elamipretide)

Áttekintés

Honnan származik és miért hozták létre

A 21. század elején a mitokondriális tudomány egy nagy problémával állt szemben. A mitokondriumok a sejtek energetikai központjai, ugyanakkor a gyógyszerek számára legnehezebben elérhető kompartmentet képviselik. Külső membrán, belső membrán, mátrix, cristae. Mindegyik réteg saját elektrokémiai gradienssel rendelkezik. A klasszikus molekulák, amelyek megpróbáltak bejutni, gyakran nem érték el a célt, vagy maga a penetráció károsította a mitokondriális funkciót.

A Hazel Szeto laboratóriumában a Weill Cornell Medical College-on (Cornell University) New Yorkban a csapat elegáns megoldást tervezett. Rövid peptidek sorozatát hozták létre, amelyek váltakozó aromás és bázikus aminosavakat kombinálnak. Ez a kombináció olyan molekulát hoz létre, amely egyszerre töltött (a mitokondrium negatív belső potenciálja vonzza) és lipofil (képes áthaladni a foszfolipid rétegeken). A sorozatot SS-peptidnek nevezték el Szeto és Schiller, az első szerzők után.

A legígéretesebb jelölt belső jelölése SS-31 lett. Szekvenciája: D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂. Az N-terminálison található D-arginin proteázokkal szemben ellenállóvá teszi a molekulát (a D-aminosavakat az endogén enzimek nem képesek hasítani). A 2’,6’-dimetiltirozin (Dmt) aromás stabilizációt és elektronsűrűséget biztosít. A C-terminális amidálása védi a karboxipeptidázoktól. Az eredmény: az irodalomban szereplő egyik legstabilabb tetrapeptid, plazma felezési ideje körülbelül 2 óra.

2003-ban Szeto és munkatársai alapvető cikket publikáltak a J Biol Chem-ben (Zhao et al., 2004), amelyben kimutatták, hogy az SS-31 szelektíven koncentrálódik a belső mitokondriális membránban 1000–5000-szer magasabb koncentrációban, mint a citoplazmában. E szelektivitás mechanizmusa csaknem egy évtizedig rejtély maradt. 2013-ban Birk és munkatársai munkája tisztázta a kulcspontot: az SS-31 a kardiolipinhez kötődik, amely egy specifikus foszfolipid, és szinte kizárólag az IMM-ben fordul elő.

Stealth BioTherapeutics és klinikai program

A Stealth BioTherapeutics vállalat (alapítva 2007-ben, székhelye Boston) licencelte az SS-31-et a Cornell Universitytől, és MTP-131 kódnéven kezdte meg a kereskedelmi fejlesztést. Később a molekula az Elamipretide generikus nevet és a Bendavia klinikai kódot kapta (az ischaemia-reperfúzió indikációhoz).

A klinikai program ambiciózus és párhuzamos volt. A Stealth több Phase 2 és Phase 3 vizsgálatot indított különböző indikációkban:

1. Barth-szindróma, ritka genetikai betegség (a TAZ gén mutációja), amely a kardiolipin szintézis defektusait okozza. Phase 2/3 TAZPOWER program és azt követő open-label extension vizsgálatok.
2. Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), a szívelégtelenség legsúlyosabb formája hatékony terápia nélkül.
3. Primer mitokondriális myopathiák (PMM), MMPOWER Phase 3 program.
4. Leber Hereditary Optic Neuropathy (LHON), a látóideg örökletes atrófiája.
5. Diabéteszes szövődmények, retinopathia és nephropathia.
6. Száraz makula degeneráció (AMD).
7. Akut veseelégtelenség ischaemia-reperfúzió után (REINFORCE program).

A biztonsági profil minden programban kedvező volt. A leggyakoribb mellékhatások: enyhe reakció az injekció helyén, alkalmankénti fejfájás. Nem észleltek szisztémás toxikus jeleket.

CRL 2020-ban és szabályozási vita

2020 januárjában a Stealth BioTherapeutics NDA-t (New Drug Application) nyújtott be az Elamipretide-re a Barth-szindróma indikációjában. Az indikációnak erős rációja volt: a Barth-szindrómát a kardiolipin szintézis defektusa definiálja, és az SS-31 olyan molekula, amely elsősorban a kardiolipinhez kötődik. A mechanizmus és az indikáció tökéletesen korrelálnak.

Mégis 2020 augusztusában az FDA Complete Response Letter-t (CRL) adott ki. A fő ok: a klinikai hatékonyság elégtelen bizonyítéka a Phase 2/3 vizsgálat fő végpontjában. A Barth-szindrómás betegközösség (rendkívül ritka populáció, globálisan <250 diagnosztizált beteg) tiltakozással reagált, és FDA-petíciókat indított. A Stealth ismételten benyújtotta a kérelmet, amelyet szintén nem hagytak jóvá.

2025-ben még mindig folyamatban van a szabályozási eljárás. A Stealth folytatja az expanded access programot és további klinikai vizsgálatokat. Az Elamipretide gyógyszerként történő kereskedelmi forgalomba hozatalának útja nyitott marad, de hosszú és problematikus.

Kutatási szempontból fontos, hogy a molekula kiterjedt biztonsági adatbázissal rendelkezik humán betegekben, jól jellemzett hatásmechanizmussal és robusztus preklinikai adatokkal. Ez az oka annak, hogy az SS-31 továbbra is a mitokondriális biológiával, az anti-aginggel és a kardioprotekcióval foglalkozó kutatóközösség figyelmének középpontjában áll.

Hatásmechanizmus, kardiolipin és cristae

Az SS-31 nem klasszikus antioxidáns. Ezt a pontot hangsúlyozni kell, mivel a marketinganyagokban a molekulát gyakran tévesen „mitokondriális antioxidánsként” sorolják be. Valójában az SS-31 kardiolipin-modulátor, ami teljesen eltérő mechanizmus.

Szelektív lokalizáció az IMM-ben

Aromás-kationos szerkezetének köszönhetően az SS-31 a belső mitokondriális membránban koncentrálódik. A mitokondriumok erősen negatív belső membránpotenciállal rendelkeznek (kb. −180 mV), amely vonzza a kationos molekulákat. A Dmt-csoport aromaticitása lehetővé teszi a peptid számára, hogy aktív transzport nélkül haladjon át a foszfolipid rétegeken. Az eredmény: 1000–5000-szer magasabb koncentráció az IMM-ben, mint a citoplazmában.

Kötés a kardiolipinhez

A kardiolipin egyedülálló foszfolipid. Szerkezetileg „kettős foszfolipid”, négy acilláncot tartalmaz kettő helyett, és szinte kizárólag az IMM-ben van jelen. Az összes IMM-foszfolipid ~20%-át teszi ki, és központi szerepet játszik a légzési lánc szervezésében.

Az SS-31 nagy affinitással kötődik a kardiolipinhez. A kötés mechanizmusát Birk és munkatársai (2013), majd később Mitchell és munkatársai (2020) tisztázták. Az aromás Dmt-csoport a kardiolipin aciláncai közé ékelődik, miközben a kationos D-Arg és Lys kölcsönhatásba lépnek a foszfátfejekkel. Az eredő szerkezet:

• Stabilizálja a cristae architektúrát (az IMM redőzött hajtásai, ahol a légzési lánc található).
• Optimalizálja az elektrontranszport-lánc szuperkomplexeit (a komplexek I, III, IV és az ATP-szintáz fizikailag szuperkomplexekbe asszociálódnak, kialakulásuk a kardiolipintől függ).
• Gátolja a citokróm c peroxidáz aktivitását, amikor a kardiolipinhez kötődik (az LL-citokróm c-kardiolipin komplex pro-apoptotikus és reaktív oxigéngyököket generál).

ROS-csökkentés antioxidáns hatás nélkül

Itt érkezünk el a legfontosabb mechanikai megkülönböztetéshez. Az SS-31 kevésbé hatékonyan semlegesíti a szabad gyököket, mint a klasszikus antioxidánsok (E-vitamin, glutation, MitoQ). Ennek ellenére a mitokondriumokban 30–60%-kal csökkenti a reaktív oxigéngyökök (ROS) koncentrációját.

Hogyan? Azáltal, hogy megelőzi képződésüket. Az optimalizált légzési lánc kevesebb elektront enged ki. A stabilizált citokróm c nem peroxidálja a lipideket. A funkcionális szuperkomplexek minimalizálják az „elektronszivárgást” az I-es és III-as komplexekben, amelyek a mitokondriális ROS fő forrásai.

Képzelje el a különbséget egy tűzoltó és egy mérnök között. Az antioxidáns kioltja a tüzet, miután az kitört. Az SS-31 úgy tervezte át a villanyszerelést, hogy a tűz ne keletkezzen. Mindkét megközelítés csökkenti a károkat, de a mechanizmus teljesen más.

ATP-termelés helyreállítása

Mitokondriális diszfunkcióban (ischaemia, öregedés, kardiolipin genetikai defektusok) csökken az ATP-termelés. Az SS-31 a preklinikai modellekben az egészséges kontroll 70–90%-ára állítja vissza az ATP-termelést. Mechanizmus: a szuperkomplexek stabilizálása + ROS-csökkenés + a cristae morfológia megőrzése.

Egészséges mitokondriumokban (diszfunkció nélkül) az SS-31 hatása minimális. Ez fontos, a molekula „rescue agent”-ként működik, nem stimulánsként. Optimalizált rendszerekben nincs hová értéket hozzáadnia.

Vizsgált alkalmazások

A publikált preklinikai és klinikai irodalomban az SS-31 hatásai a következő területeken dokumentáltak:

• Barth-szindróma, Phase 2/3 program, FDA CRL 2020, további klinikai fejlesztés folyamatban
• Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), Phase 2 adatok
• Ischaemia-reperfúzió sérülés (miokardiális infarktusok), REINFORCE/MITOCARE Phase 2
• Primer mitokondriális myopathiák (PMM), MMPOWER Phase 3 program
• Leber Hereditary Optic Neuropathy (LHON), Phase 2
• Diabéteszes retinopathia és nephropathia, preklinikai és Phase 2 adatok
• Száraz makula degeneráció (AMD), Phase 2 ReCLAIM
• Szarkopénia és életkor-függő izomdiszfunkció, preklinikai adatok
• Akut veseelégtelenség, Phase 2 a renal artery stenosis indikációban (Saad 2017)

SS-31 vásárlás: mire figyeljen

A SS-31 vásárlásakor nem az ár a döntő szempont, hanem a minőség ellenőrizhetősége. Egy kutatópeptid mindig csak annyit ér, amennyit az analitikai bizonylata. A piac a komoly, laboratóriumban tesztelt beszállítóktól a dokumentáció nélküli szürkepiaci eladókig terjed, a liofilizált por pedig egyformán néz ki. Ez az öt kritérium különbözteti meg őket.

1. HPLC-tisztaság ≥ 99 % – dokumentálva, nem csak állítva

A HPLC-tisztaság megadja, hogy a por mekkora hányada valóban SS-31. A komoly beszállítók ≥ 99 %-ot dokumentálnak kromatogrammal. A „99 % tisztaság” csatolt kromatogram nélkül állítás, nem bizonyíték.

2. Tételspecifikus analitikai bizonylat (CoA)

A legfontosabb dokumentum. A tételspecifikus CoA pontosan ahhoz a tételhez tartozik, amelyet megkap: tételszámmal, dátummal és tisztasági értékkel, független laboratórium által kiállítva. Ha a beszállító csak „kérésre” mutat CoA-t, ne ott vásároljon.

3. LC-MS azonossági igazolás

A tisztaság azt mondja meg, mennyi van egy anyagból, az LC-MS azt, hogy melyik anyag. A molekulatömeg (639,8 Da) alapján igazolja, hogy valóban a SS-31 helyes azonosságáról van szó.

4. Származás és EU-ból történő szállítás nyomonkövethetőséggel

Az EU-s raktárral és teljes tétel-nyomonkövethetőséggel rendelkező beszállító előnyben van az ázsiai szürkeimporttal szemben: rövidebb, hűtött szállítás, vámkockázat nélkül. A Molequa® az EU-ból szállít, jellemzően 1–3 munkanapon belül.

5. Helyes szállítási forma: liofilizátum

A minőségi SS-31 liofilizátumként (fehér por) érkezik, nem előre kevert oldatként. Liofilizálva jóval tovább stabil, és csak közvetlenül felhasználás előtt rekonstituálják bakteriosztatikus vízzel. A magyar piacon népszerűek az előre töltött tollak, a liofilizátum azonban lényegesen stabilabb és jobban ellenőrizhető.

Ellenőrizze a minőséget 30 másodperc alatt

• ✅ Tételspecifikus CoA nyilvánosan elérhető (nem csak „kérésre”)?
• ✅ HPLC-tisztaság ≥ 99 % kromatogrammal igazolva?
• ✅ LC-MS azonosság igazolva (tömeg 639,8 Da)?
• ✅ EU-s raktár és tétel-nyomonkövethetőség?
• ✅ Liofilizátumként szállítva, egyértelmű tárolással?

Ha mind az öt pont teljesül, ellenőrzött árut vásárol. Minden Molequa® tétel tételspecifikus analitikai bizonylattal, HPLC ≥ 99 % tisztasággal és LC-MS igazolással érkezik, az aktuális CoA-t pedig a Tétel teszteredményei részben találja lentebb.

Jogi tájékoztatás: A SS-31 kutatópeptid, és nem engedélyezett gyógyszer. Kizárólag tudományos laboratóriumi kutatáshoz értékesítjük, emberi vagy állati fogyasztásra nem alkalmas.

Tudomány és tanulmányok

Kulcspublikációk

Zhao K., Zhao G.M., Wu D., et al. (2004). Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury. J Biol Chem. 279(33):34682-34690. Alapozó cikk, az SS-31 első jellemzése.

Szeto H.H. (2008). Development of mitochondria-targeted aromatic-cationic peptides for neurodegenerative diseases. Ann N Y Acad Sci. 1147:112-121. Az SS peptid sorozat áttekintése.

Birk A.V., et al. (2013). The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. J Am Soc Nephrol. 24(8):1250-1261. A kardiolipin kötési mechanizmus tisztázása.

Saad A., et al. (2017). Phase 2a Clinical Trial of Mitochondrial Protection (Elamipretide) During Stent Revascularization in Patients With Atherosclerotic Renal Artery Stenosis. Circ Cardiovasc Interv. 10(9):e005487. Klinikai adatok renális ischaemia indikációban.

Karaa A., et al. (2018). Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 90(14):e1212-e1221. MMPOWER Phase 2 adatok.

Mitchell W., et al. (2020). The mitochondria-targeted peptide SS-31 binds lipid bilayers and modulates surface electrostatics as a key component of its mechanism of action. J Biol Chem. 295(21):7452-7469. A mechanizmus biofizikai elemzése.

Reid Thompson W., et al. (2021). A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome. Genet Med. 23(3):471-478. TAZPOWER vizsgálat Barth-szindrómára.

Részletes lenyíló tanulmányok

▸ 1. tanulmány: Zhao 2004, alapozó cikk

Hivatkozás: Zhao K., Zhao G.M., Wu D., et al. Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury. J Biol Chem. 2004;279(33):34682-34690.

Mit tettek: Az SS-31 és rokon SS-peptidek jellemzése izolált mitokondriumokban (patkány kardiomiociták, neuronális sejtek) és in vivo ischaemia-reperfúzió modellekben. Három párhuzamos kísérlet:

1. Az SS-31 lokalizációja (fluoreszcens jelölés) a sejt különböző kompartmentjeiben.
2. Hatás a mitokondriális duzzadásra Ca²⁺-túlterhelés esetén.
3. In vivo miokardiális ischaemia-reperfúzió modell patkányokon.

Mit találtak:

• Az SS-31 a belső mitokondriális membránban koncentrálódik 1000–5000-szer magasabb koncentrációban, mint a citoplazmában.
• Gátolja a mitokondriális duzzadást Ca²⁺-túlterhelés esetén (a permeability transition pore megnyílásának markere).
• A sejtek oxidatív károsodását 60–80%-kal csökkenti.
• In vivo az SS-31 reperfúzió előtt adva az infarktus méretét ~55%-kal csökkentette a kontrollhoz képest.

Miért fontos: Ez volt az első publikáció, amely az SS-31-et funkcionális molekulaként definiálta. Bizonyította, hogy a mitokondriumokat célzó aromás-kationos szerkezetű peptid terápiásan hatékony lehet. Ebből a cikkből nőtt ki a Stealth BioTherapeutics teljes fejlesztési programja és az SS-31-ről szóló további publikációk százai.

▸ 2. tanulmány: Birk 2013, kardiolipin kötési mechanizmus

Hivatkozás: Birk A.V., Liu S., Soong Y., et al. The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. J Am Soc Nephrol. 2013;24(8):1250-1261.

Mit tettek: Az SS-31 különböző foszfolipidekkel (kardiolipin, foszfatidilkolin, foszfatidiletanolamin, foszfatidilszerin) való kölcsönhatásának biofizikai elemzése. Alkalmazott módszerek: NMR-spektroszkópia, fluoreszcens spektroszkópia, izotermás kalorimetria (ITC), molekuláris szimulációk. Párhuzamosan az SS-31 hatásának értékelése az ATP-termelésre ischaemiás mitokondriumokban.

Mit találtak:

• Az SS-31 preferenciálisan kötődik a kardiolipinhez µM tartományba eső affinitással.
• A kötés specifikus, más foszfolipidekhez az SS-31 minimális affinitást mutat.
• Az aromás Dmt-csoport a kardiolipin aciláncai közé ékelődik (interkaláció analógiája).
• A kötés stabilizálja a kardiolipin konformációját és védi a peroxidációtól.
• Ischaemiás mitokondriumokban az SS-31 30 percen belül 80–90%-ra állítja vissza az ATP-termelést.

Miért fontos: Ez volt a paradigmaváltó publikáció, amely tisztázta, miért működik az SS-31. 2013 előtt a molekulát „mitokondriális antioxidánsként” írták le, és mechanizmusa tisztázatlan maradt. Birk et al. kimutatták, hogy az SS-31 nem antioxidáns klasszikus értelemben, hanem kardiolipin-modulátor, amely átprogramozza a belső mitokondriális membrán szervezését. Ez a koncepció megváltoztatta a teljes mitokondrium-célzott molekulaosztály megértését.

▸ 3. tanulmány: Saad 2017, klinikai alkalmazás renális ischaemiában

Hivatkozás: Saad A., Herrmann S.M.S., Eirin A., et al. Phase 2a Clinical Trial of Mitochondrial Protection (Elamipretide) During Stent Revascularization in Patients With Atherosclerotic Renal Artery Stenosis. Circ Cardiovasc Interv. 2017;10(9):e005487.

Mit tettek: Randomizált, kettős vak, placebokontrollált Phase 2a vizsgálat aterosclerotikus renalis artéria stenosis miatt perkután revaszkularizáción (stentelésen) átesett betegekben. n = 14, az Elamipretide dózisa 0,05 mg/kg/h IV az eljárás előtt és alatt 4 órán át. Elsődleges végpontok: renális oxigenizáció (BOLD MRI), renális funkció (eGFR), mitokondriális funkció a posztprocedurális biopsziákban.

Mit találtak:

• Az Elamipretide-csoportban jelentősen jobb posztprocedurális renális oxigenizáció volt a placebóhoz képest.
• eGFR javulása ~10%, a placebo csoportban ~3%-os romlással (3 hónapos követés).
• A mitokondriális funkció a biopsziákban (I-es és IV-es komplex aktivitása) szignifikánsan megőrződött.
• Az Elamipretide nem okozott nemkívánatos eseményeket.

Miért fontos: Klinikai koncepcióbizonyítás az akut mitokondriális protekcióra. A vizsgálat kimutatta, hogy az ischaemia-reperfúzió stressz előtt adott SS-31 valóban megőrzi a mitokondriális funkciót emberben. Ez áthidalja a preklinikai modellek és a klinikai valóság közötti szakadékot.

▸ 4. tanulmány: Karaa 2018, MMPOWER primer mitokondriális myopathiákra

Hivatkozás: Karaa A., Haas R., Goldstein A., et al. Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 2018;90(14):e1212-e1221.

Mit tettek: MMPOWER Phase 2 vizsgálat. n = 36 felnőtt beteg genetikailag igazolt primer mitokondriális myopathiával. Dose-escalation dizájn: 4 Elamipretide-dózisszint IV (0,01-től 0,25 mg/kg/h-ig) 2 órán át, crossover placebóval. Elsődleges végpontok: 6-minute walk test (6MWT), fáradtság, kézszorítási erő.

Mit találtak:

• Dózisfüggő javulás a 6MWT-ben a legmagasabb dózissal (átlagos javulás ~64 méter a baseline-hez képest).
• Nem voltak súlyos nemkívánatos események.
• Enyhe reakció az injekció helyén a betegek ~15%-ánál.
• Kedvező biztonsági profil az összes dóziscsoportban.

Miért fontos: Első klinikai jel a szisztémás mitokondriális diszfunkcióban való hatékonyságra. Bizonyította, hogy az SS-31 javíthatja a veleszületett mitokondriális defektusokkal rendelkező betegek funkcionális kapacitását. Sajnos a későbbi MMPOWER-3 Phase 3 vizsgálat nem mutatott statisztikailag szignifikáns előnyt az elsődleges végpontban, ami leállította a regisztrációs programot ebben az indikációban.

▸ 5. tanulmány: Mitchell 2020, biofizikai mechanizmus

Hivatkozás: Mitchell W., Ng E.A., Tamucci J.D., et al. The mitochondria-targeted peptide SS-31 binds lipid bilayers and modulates surface electrostatics as a key component of its mechanism of action. J Biol Chem. 2020;295(21):7452-7469.

Mit tettek: Az SS-31 különböző kardiolipin-koncentrációkat tartalmazó modell-lipid kettősrétegekkel való kölcsönhatásának részletes biofizikai elemzése. Módszerek: szilárd-fázisú NMR, neutron scattering, molecular dynamics szimulációk, surface plasmon resonance. Párhuzamosan a membrán elektrosztatikus felületi potenciáljára gyakorolt hatás értékelése.

Mit találtak:

• Az SS-31 nemcsak kötődik a kardiolipinhez, hanem megváltoztatja a membrán elektrosztatikus felületi potenciálját is.
• A kationos D-Arg és Lys csoportoknak köszönhetően semlegesíti a kardiolipin negatív töltésének egy részét.
• Ez az elektrosztatikus változás modulálja a légzési komplexek szuperkomplexekbe való aggregációját.
• Az SS-31 jelenlétében stabilizálódnak az I + III₂ + IV szuperkomplexek (úgynevezett respirazóm).

Miért fontos: Kibővítette az SS-31 mechanikai megértését. E tanulmány előtt azt gondolták, hogy a kardiolipin-kötés az egyetlen mechanizmus. Mitchell et al. kimutatták, hogy a felületi elektrosztatika megváltoztatása és a respirazóm stabilizálása ugyanolyan fontos. Ez a felismerés magyarázza, miért javítja az SS-31 az ATP-termelést azokban a rendszerekben is, ahol a kardiolipin sértetlen.

▸ 6. tanulmány: Reid Thompson 2021, TAZPOWER Barth-szindrómára

Hivatkozás: Reid Thompson W., Hornby B., Manuel R., et al. A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome. Genet Med. 2021;23(3):471-478.

Mit tettek: TAZPOWER vizsgálat. n = 12 serdülő és felnőtt Barth-szindrómás (TAZ génmutáció, kardiolipin szintézis defektus) beteg. 12 hetes crossover dizájn (Elamipretide vs. placebo) követve 36 hetes open-label extension által. Elsődleges végpontok: 6-minute walk test (6MWT) és Patient Global Impression of Symptoms (PGIS).

Mit találtak:

• Az elsődleges végpont (12 hetes crossover) nem érte el a statisztikai szignifikanciát sem a 6MWT-ben, sem a PGIS-ben.
• Az open-label extension során progresszív javulás következett be a 6MWT-ben (~90 méter a baseline felett 36 hét után).
• A kardiális funkció javulása (echo paraméterek) az open-label fázisban.
• Kedvező biztonsági profil.

Miért fontos: Az a vizsgálat, amely a 2020-as FDA-kérelemhez és az azt követő CRL-hez vezetett. A Barth-szindrómára szóló klinikai program továbbra is a leglogikusabb indikáció az SS-31 számára (a mechanizmus és a patofiziológia tökéletesen korrelál), de az elsődleges végpontban a statisztikai hatékonyságot nem érték el. A betegközösség azzal érvel, hogy a kis mintaszámok (a Barth-szindróma globálisan <250 diagnosztizált beteggel rendelkezik) statisztikailag nem optimálisak. A szabályozási vita folytatódik.

▸ 7. tanulmány: Szeto 2008, az SS peptid sorozat áttekintése

Hivatkozás: Szeto H.H. Development of mitochondria-targeted aromatic-cationic peptides for neurodegenerative diseases. Ann N Y Acad Sci. 2008;1147:112-121.

Mit tettek: Az SS peptid sorozat (SS-01-től SS-31-ig) átfogó áttekintése structure-activity relationships elemzésével. Az SS-31 összehasonlítása alternatívákkal: MitoQ (CoQ10-származék TPP+ kationnal), Mito-Vit-E, lipoamid analógok. Alzheimer-kórban, Parkinson-kórban, ALS-ben való alkalmazhatóság értékelése.

Mit találtak:

• Az SS-31 mutatta a legkifejezettebb terápiás indexet az SS peptidek sorozatában.
• Az N-terminális D-arginin kritikus a proteázzal szembeni rezisztencia szempontjából.
• A Dmt-csoport aromás stabilizációt nyújt, az alternatívák (Phe, Tyr) kevésbé hatékonyak.
• Neurodegenerációs modellekben (MPTP-indukált Parkinson-kór egerekben) az SS-31 védi a dopaminerg neuronokat.
• A MitoQ-hoz képest az SS-31 jobb biztonsági profillal és kevesebb off-target hatással rendelkezik.

Miért fontos: A tanulmány structure-activity rationale-t biztosított az SS-31-hez. Magyarázta, miért éppen ez a szekvencia (D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂), és nem más kombinációk lett a fejlesztési jelölt. Megnyitotta továbbá a neurodegeneratív betegségekben való alkalmazás lehetőségét is, amelyek ma aktív kutatási irányt képviselnek.

CoA, Analitikai bizonyítvány

🧪 HPLC-analízis, tétel 2026-04-S

• Tisztaság: ≥ 99,2 % (HPLC-UV 220 nm-en)
• Identitás: tömegspektrometriával megerősítve (MS, ESI+, MW 639,80 Da free base)
• Endotoxinok: < 0,5 EU/mg (LAL teszt, bakteriális toxinok szennyezésének mérése)
• Mikrobiális szennyeződés: megfelel az USP <61>-nek
• Maradék oldószerek: megfelel az ICH Q3C-nek
• TFA-maradványok: < 0,5 %
• Acetát-tartalom: standard tartomány acetát sókhoz (5–12 %)
• Optikai rotáció: konzisztens a D-Arg konfigurációval
• Rokon szennyezések profilja: dezamino-formák, oxidált Dmt-formák, racemizált formák < 0,3 % mindegyik

[CoA letöltése (PDF)] · [BBA letöltése (PDF)]

Független analitikai laboratórium (3rd party verifikáció). Az eredeti gyártói CoA B2B partnerek számára kérésre elérhető.

Megjegyzés a stabilitáshoz. Az SS-31 a D-arginin, a 2’,6’-dimetiltirozin és a C-terminális amidálás kombinációjának köszönhetően rendkívül stabil tetrapeptid. A ~2 órás plazma felezési idő kivételes egy ekkora méretű molekula esetében. A liofilizátum megfelelő tárolás mellett 2+ évig megtartja tisztaságát szignifikáns degradáció nélkül. A BAC vízben oldott oldat szintén az átlagosnál stabilabb. A MOLEQUA minden tételhez ellenőrzi az optikai rotációt és a D-arginin királisát (kritikus paraméter, a racemizáció proteolitikus degradációhoz vezetne).

Tárolás

Liofilizátum (száraz por rekonstitúció előtt)

• 2 év −20 °C-on (fagyasztó), teljes tisztaság megőrzésével
• 24 hónap 2-8 °C-on (hűtőszekrény), standard hosszú távú tárolási hőmérséklet
• Akár 30 nap szobahőmérsékleten (25 °C-ig), fénytől és nedvességtől védve

Rekonstitúció után (peptid bakteriosztatikus vízben oldva)

• Legfeljebb 30 nap 2-8 °C-on, fénytől védve (standard ajánlás)
• Az SS-31 az oldatban kivételesen stabil a D-aminosavnak és az amidálásnak köszönhetően. Sterilitás és hűtés megtartása mellett tovább is stabil maradhat, de a standard ajánlás 30 nap a kiszámítható felhasználás érdekében.

Gyakorlati tárolási szabályok

• Hagyja a fiolát szobahőmérsékletre melegedni (15–20 perc) felnyitás előtt. Hideg fiola + meleg levegő = nedvesség kondenzációja belül.
• Kerülje a rekonstituált oldat fagyasztását. Bár a D-aminosav véd a proteolízistől, az ismételt fagyasztás/olvasztás megzavarhatja a peptid konformációját.
• A sötétség a barátja. Az UV-fény reagálhat az aromás aminosavakkal (Dmt, Phe). Tárolja a fiolákat az eredeti dobozban vagy egy dobozban.
• Ne oxidálja. Kerülje az erős oxidánsokat (H₂O₂, hipoklorit). A Dmt-csoport aromásan dúsított és oxidációra érzékeny.
• Az oldat tiszta marad. Az SS-31 nagyon jól oldódik, bármilyen zavarosság degradációt vagy szennyeződést jelez.

Kombinációs tippek, gyakran kombinált molekulák

Az SS-31 elsősorban mitokondrium-célzott peptid, a legtöbb kutatási protokollban más metabolikus, mitokondriális vagy anti-aging molekulákkal kombinálják.

MOTS-c, mitokondriális szinergia

Az SS-31 legjelentősebb kombinációja. A MOTS-c mitokondriálisan kódolt peptid (16 aminosav), amely metabolikus homeosztázist szabályoz az AMPK jelátvitelen keresztül. Míg az SS-31 stabilizálja a cristae architektúrát és optimalizálja az elektrontranszport-láncot, addig a MOTS-c stimulálja a mitokondriális biogenezist és a glükóz hasznosítást. A kutatási protokollokban ezt a kombinációt „mitokondriális kettős csapásként” írják le, strukturális stabilizáció + biogenetikai stimuláció.

NAD+ prekurzorok, bioenergetikai kombináció

Az SS-31 a meglévő mitokondriumokból állítja vissza az ATP-termelést. A NAD+ (vagy az NMN, NR prekurzorok) szubsztrátumot biztosít a redox reakciókhoz és a szirtuinekhez. Együtt teljes bioenergetikai kombinációt alkothatnak, strukturális optimalizáció (SS-31) + elegendő kofaktor (NAD+). A preklinikai öregedési modellekben a kombináció additív hatást mutatott a mitokondriális funkció markereire.

Epithalon, anti-aging kombináció

Az Epithalon tetrapeptid, amely dokumentáltan hat a telomeráz aktivitására és a cirkadián szabályozásra. Az SS-31 védi a mitokondriumokat a sejtöregedést gyorsító oxidatív károsodástól. A kombináció két öregedési mechanizmust céloz meg egyszerre: telomereróziót és mitokondriális diszfunkciót. Az obszervációs kutatási irodalomban ez egy klasszikus anti-aging kombináció.

5-Amino-1MQ (készülünk)

Az 5-Amino-1MQ az NNMT (nicotinamide N-methyltransferase) inhibitora, amely enzim a NAD+-t és a metilraktárt degradálja. SS-31-hez adva közvetetten növelhetné a NAD+ hozzáférhetőségét a mitokondriális reakciókhoz. A molekula a MOLEQUA katalógusába kerül előkészítés alatt, kövesse az újdonságokat.

Urolithin A, mitofágia komplement

Az Urolithin A (az ellagsavak metabolitja, megtalálható például a gránátalmában) mitofágiát stimulál, a sérült mitokondriumok szelektív degradációját. Az SS-31-gyel való kombináció szinergikus lehet, a mitofágia eltávolítja a nem működő mitokondriumokat + az SS-31 optimalizálja a megmaradó egészségeseket. Az Urolithin A nem peptid, de gyakran emlegetik a mitokondriális kutatási protokollokban orális kiegészítőként a peptid kombinációkhoz.

Kulcsfontosságú tudományos adatok és idézetek

“Elamipretide (SS-31, MTP-131) is a mitochondria-targeted tetrapeptide that selectively binds to cardiolipin on the inner mitochondrial membrane, thereby protecting cristae architecture, optimizing electron transport chain function, and reducing pathological reactive oxygen species production.”
Szeto HH. (2014), Br J Pharmacol 171(8), PubMed 24116691

Statisztikák a preklinikai irodalomból

• SS-31 / Elamipretide / MTP-131 (Bendavia), szintetikus tetrapeptid aromás-kationos struktúrával, szekvencia D-Arg-2’,6’-dimethylTyr-Lys-Phe-NH2, molekulatömeg 639,80 Da
• A Hazel H. Szeto és Peter W. Schiller (Cornell University / IRCM Montreal) csoportja fejlesztette ki 2004–2008-ban
• A Stealth BioTherapeutics fejleszti elsődleges mitokondriális betegségekre (Barth-szindróma) és heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) kezelésére
• Célpont: szelektív kötődés a kardiolipinhez a belső mitokondriális membránon (nem konkrét receptor), a kriszta rendszer stabilizálása
• Standard kísérleti dózis állatkísérletekben: 1–3 mg/kg/nap szubkután; klinikai vizsgálatokban 40 mg/nap szubkután (TAZPOWER)
• Mechanizmus: a mitokondriális ROS termelés csökkentése, az ETC complex I+IV optimalizálása, a kriszta rendszer megőrzése, az mPTP megnyílásának megelőzése
• TAZPOWER Phase 3 (2019, Barth-szindróma): az elsődleges végpontot nem teljesítette, a másodlagos végpontok (izomerő) statisztikailag szignifikánsak
• ReCLAIM-2 Phase 3 (2024, geographic atrophy): az elsődleges végpontot nem teljesítette
• Kb. 200+ publikáció a PubMed-en (2004–2024)

Referenciaforrások (PubMed)

1. Szeto HH. (2014). “First-in-class cardiolipin-protective compound as a therapeutic agent to restore mitochondrial bioenergetics.” Br J Pharmacol 171(8):2029–2050. PubMed 24116691
2. Zhao K. et al. (2004). “Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury.” J Biol Chem 279(33):34682–34690. PubMed 15178689
3. Reid Thompson W. et al. (2021). “A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome.” Genet Med 23(3):471–478. PubMed 33077888

Szabályozási státusz: Az SS-31 / Elamipretide nem engedélyezett humán gyógyszer egyetlen szabályozási zónában sem (FDA, EMA, OGYÉI). A Stealth BioTherapeutics többször nyújtott be FDA kérelmet (TAZPOWER, ReCLAIM-2), 2024-ben Complete Response Letter-t kapott Barth-szindrómára. A meglévő adatok Phase 2/3 klinikai vizsgálatokból származnak. A termék kizárólag laboratóriumi tudományos kutatás céljára kerül értékesítésre (RUO).

Gyakori kérdések a SS-31 peptidről

Ezek a kérdések az SS-31-gyel kapcsolatos leggyakoribb keresésekre adnak választ kutatási kontextusban. A teljes műszaki dokumentációért tekintse meg a fenti szakaszokat.

Mi az SS-31 és mire használják a kutatásban?

Az SS-31 (Elamipretide, MTP-131, szekvencia D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂, 640 Da) egy Szeto-Schiller tetrapeptid, amelyet Hazel Szeto professzor fejlesztett ki. A kutatásban szelektíven kötődik a belső mitokondriális membrán kardiolipinjéhez és stabilizálja a mitokondriális kristákat. Kardiomiopátia, mitokondriális betegségek (Barth-szindróma) és életkorral összefüggő makula degeneráció klinikai vizsgálataiban vizsgálják.

Milyen dózisban használják az SS-31-et a tudósok állatkísérletekben?

A 3. fázisú klinikai vizsgálatok (Stealth BioTherapeutics) 40 mg szubkután naponta felnőtt dózist tesztelnek Barth-szindrómára és primer mitokondriális miopátiára. A 2. fázisú szemészeti forma topikus formulációkat tesztel. Kísérleti preklinikai dózisok: 1-5 mg/kg intraperitoneálisan.

Mi a különbség az SS-31 és a MOTS-c között?

Az SS-31 egy kardiolipin-kötő mitokondriális membrán stabilizátor, míg a MOTS-c egy mitokondriálisan kódolt AMPK-aktiváló peptid. Az SS-31 védi a mitokondriumok szerkezetét (a kristák, ATP-termelés megőrzése), a MOTS-c a metabolikus jelátvitelt modulálja. Egymást kiegészítő hatású mechanizmusok.

Az SS-31 jóváhagyott gyógyszer vagy kutatási anyag?

Az SS-31 (Elamipretide) még nem jóváhagyott FDA/EMA, az FDA 2023-ban elutasította a jóváhagyást Barth-szindrómára az elégtelen 3. fázisú adatok miatt. A Stealth BioTherapeutics további vizsgálatokat folytat. A termék kizárólag laboratóriumi tudományos kutatás céljára (RUO) kerül értékesítésre.

Hogyan tárolják az SS-31-et?

A liofilizált SS-31-et −20 °C-on, fénytől védve tárolják, stabilitás 2-3 év; 2-8 °C-on 12 hónap. Feloldás után az oldat 28 napig stabil 2 és 8 °C között. Standard koncentráció: 10 mg/ml.

Mi az SS-31 felezési ideje és milyen gyakran adagolják a vizsgálatokban?

Az SS-31 plazma felezési ideje ~2 óra szubkután, de felhalmozódik a mitokondriális membránban ezerszer magasabb koncentrációban a szövetben, mint a plazmában. A 3. fázisú vizsgálatokban naponta egyszer szubkután adagolják 40 mg felnőtt dózisban.

Hol vásárolható az SS-31 az EU-ban tudományos kutatásra?

Az SS-31-et tudományos kutatás céljára az EU-ban a Molequa® kínálja Packeta szállítással 2-3 munkanapon belül Magyarországon és 3-5 munkanapon belül az EU többi országában. A termék liofilizált formában érkezik analízis bizonyítvánnyal (COA), HPLC tisztaság ≥ 99 %. A termék kizárólag laboratóriumi tudományos kutatás céljára (RUO) szolgál.