Noopept

Przegląd

Noopept, GVS-111, omberacetam: ta sama substancja

Wszystkie cztery oznaczają ten sam dipeptyd. W dalszej części tekstu używamy konsekwentnie nazwy noopept.

Pochodzenie i powód opracowania

Noopept powstał w latach 90. w Instytucie Farmakologii Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych. Punktem wyjścia była obserwacja strukturalna: rozpowszechniony wówczas piracetam zawiera pierścień pirolidonowy przypominający prolinę. Zespół Ostrowskiej postawił pytanie, czy ten sam efekt da się osiągnąć prawdziwym peptydem.

Wynikiem był dipeptyd z proliny i glicyny, opatrzony grupą fenyloacetylową i estrem etylowym. Obie modyfikacje służą temu samemu celowi: podnoszą lipofilność, a przez to poprawiają przenikanie przez barierę krew-mózg, znany problem małych peptydów.

W opublikowanych modelach zwierzęcych stężenia skuteczne były o rzędy wielkości niższe niż przy piracetamie. Właśnie ten wzrost siły działania był deklarowanym celem programu.

Mechanizm działania w literaturze

Czynniki neurotroficzne. Najlepiej udokumentowanym wynikiem jest zwiększona ekspresja NGF (czynnika wzrostu nerwów) i BDNF (neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego) w hipokampie szczura. Oba czynniki są w literaturze neuronaukowej ściśle powiązane z plastycznością synaptyczną.

Aktywny metabolit. W organizmie noopept przekształcany jest w cykloprolyloglicynę, endogenny dipeptyd, który sam jest opisywany jako neuromodulacyjny. Część obserwowanych efektów przypisuje się w literaturze temu metabolitowi.

Składowa antyoksydacyjna. W modelach komórkowych opisano ochronę przed stresem oksydacyjnym i przed przeciążeniem wapniowym.

Stan badań 2026

Baza danych o noopepcie jest asymetryczna. W Rosji istnieją badania kliniczne i rejestracja jako produktu leczniczego. W zachodniej przestrzeni naukowej dostępne są przede wszystkim dane przedkliniczne, brakuje dużych badań randomizowanych według standardu EMA lub FDA.

Ta asymetria jest powodem, dla którego noopept nie jest zarejestrowany w UE i jest przedmiotem obrotu wyłącznie jako materiał badawczy.

Aktywny metabolit: najciekawsza część

To farmakologicznie najbardziej godny uwagi aspekt noopeptu, którego brakuje w niemal każdym opisie.

Noopept jest metabolizowany do cykloprolyloglicyny, dipeptydu cyklicznego. Cykloprolyloglicyna nie jest jednak zwykłym produktem rozpadu, lecz endogennym neuropeptydem, który występuje w mózgu naturalnie i którego własną aktywność opisano niezależnie.

Gudasheva i współpracownicy opublikowali już w 2001 roku prace o aktywności przeciwlękowej endogennej cykloprolyloglicyny, a w 2016 o jej wpływie na poziomy BDNF w komórkach nerwowych. Nowsze prace opisują zależność od receptorów AMPA i TrkB.

Część tego, co robi noopept, mogłaby więc być przypisana substancji, którą organizm i tak wytwarza. Ta hipoteza proleku endogennego neuropeptydu jest tym, co faktycznie wyróżnia noopept w obrębie jego klasy.

Co literatura konkretnie mierzy

Opublikowane prace zajmują się zdefiniowanymi markerami biologicznymi, a nie nieokreślonymi wyobrażeniami o sprawności poznawczej.

Oś NGF i BDNF jest udokumentowana najlepiej. Oba są neurotrofinami, czyli czynnikami przeżycia i wzrostu komórek nerwowych, a hipokamp jest strukturą centralną dla pamięci.

Ograniczenie, które należy nazwać wprost

Zdecydowana większość literatury o noopepcie jest rosyjska, ukazała się w czasopismach takich jak Bulletin of Experimental Biology and Medicine i często pochodzi z tej samej grupy badawczej.

Samo w sobie nie jest to kryterium wykluczające, ale jest cechą bazy danych, której przemilczenie byłoby nierzetelne. Niezależne replikacje przez zewnętrzne zespoły są nieliczne, a te czasopisma mają ograniczoną widoczność międzynarodową.

Wyjątkiem jest praca Pelsmana i współpracowników z 2003 roku, przeprowadzona na ludzkich neuronach korowych i mająca współautora spoza grupy macierzystej.

Kwalifikacja regulacyjna

Noopept jest w Rosji wprowadzany do obrotu jako produkt leczniczy. Rejestracja w Unii Europejskiej ani w Stanach Zjednoczonych nie istnieje.

Zakup noopeptu: na co zwrócić uwagę

Przy zakupie noopeptu decydującym kryterium nie jest cena, lecz weryfikowalność jakości. Substancja badawcza jest zawsze tylko tak dobra jak jej certyfikat analizy. Te pięć kryteriów oddziela poważnych dostawców od sprzedawców z szarej strefy, bo z zewnątrz liofilizowany proszek wygląda identycznie.

1. Czystość HPLC, udokumentowana zamiast deklarowanej

Czystość HPLC określa, jaka część proszku jest rzeczywiście noopeptem, a nie produktem ubocznym syntezy. Poważni dostawcy dokumentują wartość chromatogramem. Podana czystość bez załączonego chromatogramu to twierdzenie, nie dowód.

2. Certyfikat analizy (CoA) do konkretnej partii

Najważniejszy dokument. CoA specyficzny dla partii należy dokładnie do partii, którą otrzymujesz: z numerem partii, datą analizy i wartością czystości, wystawiony przez niezależne laboratorium. Zasada praktyczna: jeśli dostawca nie potrafi natychmiast pokazać CoA do konkretnej partii, nie kupuj tam.

3. Potwierdzenie tożsamości metodą LC-MS

Czystość mówi, ile substancji jest obecne. LC-MS mówi, która to substancja. Przez masę cząsteczkową potwierdza właściwą tożsamość i wyklucza, że wysłano tańszy, błędnie oznakowany materiał.

4. Pochodzenie i wysyłka z UE z identyfikowalnością

Dostawca z magazynem w UE i pełną identyfikowalnością partii ma przewagę nad importem z szarej strefy: krótsze trasy transportu, brak ryzyka celnego, udokumentowana droga od syntezy do fiolki.

5. Właściwa postać dostawy: liofilizat

Materiał dobrej jakości dostarczany jest jako liofilizat, proszek suszony sublimacyjnie, a nie jako gotowy roztwór. W postaci suchej substancja jest stabilna znacznie dłużej i rekonstytuowana jest dopiero bezpośrednio przed użyciem.

Informacja prawna: Noopept jest materiałem badawczym i nie jest zarejestrowanym lekiem. Jest dostarczany wyłącznie do naukowych badań laboratoryjnych i nie jest przeznaczony do spożycia przez ludzi ani zwierzęta. Nie ma zatwierdzonego zastosowania terapeutycznego.

Nauka i badania

Kluczowe publikacje

Gudasheva T.A., Konstantinopolskii M.A., Ostrovskaya R.U., Seredenin S.B. (2001). Anxiolytic activity of endogenous nootropic dipeptide cycloprolylglycine in elevated plus-maze test. Bull Exp Biol Med. 131(5):464 do 466. PubMed 11550054 Praca o endogennym metabolicie, niezbędna do zrozumienia hipotezy proleku.

Pelsman A., Hoyo-Vadillo C., Gudasheva T.A., Seredenin S.B., Ostrovskaya R.U., Busciglio J. (2003). GVS-111 prevents oxidative damage and apoptosis in normal and Down’s syndrome human cortical neurons. Int J Dev Neurosci. 21(3):117 do 124. PubMed 12711349 Jedna z niewielu prac na komórkach ludzkich, opublikowana pod oznaczeniem rozwojowym GVS-111.

Ostrovskaya R.U., Gudasheva T.A., Zaplina A.P. i wsp. (2008). Noopept stimulates the expression of NGF and BDNF in rat hippocampus. Bull Exp Biol Med. 146(3):334 do 337. PubMed 19240853 Najczęściej cytowany wynik: wpływ na obie neurotrofiny w hipokampie.

Vakhitova Y.V., Sadovnikov S.V., Borisevich S.S. i wsp. (2016). Molecular Mechanism Underlying the Action of Substituted Pro-Gly Dipeptide Noopept. Acta Naturae. 8(1):82 do 89. PubMed 27099787 Najpełniejszy przegląd mechanistyczny dostępny po angielsku.

Zainullina L.F., Ivanova T.V., Sadovnikov S.V. i wsp. (2020). Cognitive Enhancer Noopept Activates Transcription Factor HIF-1. Dokl Biochem Biophys. 494(1):256 do 260. PubMed 33119829 Nowszy trop mechanistyczny, niezależny od osi neurotrofin.

Badania szczegółowo

▸ Badanie 1: NGF i BDNF w hipokampie

Cytowanie: Ostrovskaya R.U. i wsp. Noopept stimulates the expression of NGF and BDNF in rat hippocampus. Bull Exp Biol Med, 2008. PubMed 19240853

Co zrobiono: podano noopept szczurom, a następnie zmierzono ekspresję NGF i BDNF w hipokampie.

Co stwierdzono: zwiększoną ekspresję obu neurotrofin w tej strukturze.

Dlaczego to się liczy: to wynik, na którym opiera się najczęściej wymieniany mechanizm. NGF i BDNF są czynnikami przeżycia i plastyczności neuronów, a hipokamp jest centralny dla pamięci. To zarazem najczęściej powielana publikacja, zwykle bez wzmianki, że chodzi o model gryzoni.

▸ Badanie 2: na ludzkich neuronach

Cytowanie: Pelsman A. i wsp. GVS-111 prevents oxidative damage and apoptosis in normal and Down’s syndrome human cortical neurons. Int J Dev Neurosci, 2003. PubMed 12711349

Co zrobiono: zbadano hodowle ludzkich neuronów korowych, zarówno zwykłego pochodzenia, jak i od osób z trisomią 21, w warunkach stresu oksydacyjnego. Trisomia 21 jest tu sensownym modelem, ponieważ wiąże się z podwyższonym stresem oksydacyjnym.

Co stwierdzono: ochronę przed uszkodzeniem oksydacyjnym i apoptozą w obu typach hodowli.

Dlaczego to się liczy: ponieważ chodzi o tkankę ludzką, co w tej bazie danych jest rzadkie. Druga strona: hodowla komórkowa jest daleka od działania w żywym organizmie.

▸ Badanie 3: endogenny metabolit

Cytowanie: Gudasheva T.A. i wsp. Anxiolytic activity of endogenous nootropic dipeptide cycloprolylglycine in elevated plus-maze test. Bull Exp Biol Med, 2001. PubMed 11550054

Co zrobiono: zbadano aktywność samej cykloprolyloglicyny, a nie noopeptu, w podniesionym labiryncie krzyżowym, standardowej procedurze oceny lęku u gryzoni.

Co stwierdzono: aktywność sprawiającą wrażenie przeciwlękowej dla endogennego dipeptydu cyklicznego.

Dlaczego to się liczy: to rdzeń hipotezy, że noopept działa przynajmniej częściowo jako prolek neuropeptydu, który mózg i tak wytwarza. To zasadniczo przesuwa postawione pytanie.

▸ Badanie 4: przegląd mechanistyczny

Cytowanie: Vakhitova Y.V. i wsp. Molecular Mechanism Underlying the Action of Substituted Pro-Gly Dipeptide Noopept. Acta Naturae, 2016. PubMed 27099787

Co zrobiono: pracę podsumowującą, ukierunkowaną molekularnie, o szlakach sygnałowych opisanych dla podstawionego dipeptydu.

Co stwierdzono: wiązkę zbieżnych mechanizmów wokół ekspresji neurotrofin i szlaków sygnałowych wewnątrzkomórkowych.

Dlaczego to się liczy: to najużyteczniejsze odniesienie do całościowego obrazu po angielsku, bez potrzeby samodzielnego rekonstruowania ponad dwudziestu lat rozproszonych publikacji rosyjskich.

Przechowywanie

Liofilizowany proszek przechowuj w temperaturze 2 do 8 °C chroniony przed światłem, do przechowywania długoterminowego −20 °C. W postaci suchej substancja jest tak stabilna przez lata. Po rekonstytucji roztwór należy do lodówki, chroniony przed światłem, i według literatury powinien zostać zużyty w ciągu 28 dni. Unikaj wielokrotnego zamrażania i rozmrażania, które mierzalnie degraduje peptydy.

Rekonstytucja

Najpierw doprowadź liofilizat i wodę bakteriostatyczną do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik powinien powoli spływać po wewnętrznej ściance fiolki nachylonej pod kątem 45°, nigdy nie kieruj strumienia bezpośrednio na proszek. Nie wstrząsaj, delikatnie obracaj ruchem okrężnym, aż wszystko się rozpuści. Pienienie wskazuje na denaturację.

Dokładną objętość dla docelowego stężenia wyliczy kalkulator peptydowy. Odpowiednim rozpuszczalnikiem jest woda bakteriostatyczna z 0,9 % alkoholu benzylowego, która pozwala na pobieranie przez kilka tygodni od pierwszego przekłucia.

Uwaga wstępna: postać substancji jest rozstrzygająca

Noopept jest estrem etylowym i zachowuje się bardziej jak mała cząsteczka niż jak klasycznie liofilizowany peptyd z asortymentu. Funkcja estrowa jest wrażliwa na hydrolizę.

Wynika z tego bezpośrednio: dłużej przechowywany roztwór wodny nie jest równoważny świeżo przygotowanemu proszkowi. Do pracy ilościowej przygotowanie bezpośrednio przed użyciem jest lepsze niż przechowywanie wodnego roztworu podstawowego.

Wartości orientacyjne

Wartości te zakładają pełną rozpuszczalność w wybranym rozpuszczalniku. Wybór układu rozpuszczalnika jest częścią protokołu doświadczalnego.

Odważanie

Jak przy każdej substancji dostarczanej luzem, a nie w dozowanej fiolce, konieczna jest waga analityczna. Ilości opisywane w literaturze przedklinicznej są niewielkie, a waga precyzyjna zwykłej konstrukcji do tego nie wystarcza.

Przedsprzedaż

Noopept jest obecnie dostępny w przedsprzedaży. Rezerwujesz żądaną ilość niezobowiązująco, a my potwierdzamy partię i termin dostawy mailem. Przy rezerwacji nic nie płacisz.

Wskazówki dotyczące kombinacji: substancje często badane razem

Piracetam i rodzina racetamów

Historycznie to sensowne porównanie, ponieważ noopept zaprojektowano wychodząc od piracetamu. Literatura rosyjska podaje aktywność przy znacznie niższych dawkach, co było deklarowanym celem programu.

Chodzi o porównanie, a nie o kombinację. Dla podawania łącznego brak jest opublikowanych danych.

Cykloprolyloglicyna

Nie kombinacja, lecz relacja metaboliczna. Badanie obu równolegle jest dokładnie tym, co robi sama literatura, aby oddzielić to, co należy przypisać podanej substancji, od tego, co należy do jej metabolitu.

Cholina i prekursory cholinergiczne

Ta kombinacja jest rozpowszechniona w użyciu nieformalnym, ale nie opiera się na żadnej publikacji dotyczącej konkretnie noopeptu. Mechanizm opisany w literaturze jest neurotroficzny, nie cholinergiczny, co czyni wnioskowanie przez analogię wątpliwym.

Kluczowe dane naukowe i cytaty

“Noopept stimulates the expression of NGF and BDNF in rat hippocampus.” Za Ostrovskaya R.U. i wsp. (2008), Bulletin of Experimental Biology and Medicine 146(3):334 do 337 PubMed 19240853

Kluczowe dane z literatury

• Nazwa chemiczna: ester etylowy N-fenyloacetylo-L-prolyloglicyny
• Oznaczenie rozwojowe: GVS-111, wciąż używane w starszych publikacjach
• Międzynarodowa nazwa niezastrzeżona: omberacetam
• Pochodzenie: Instytut Farmakologii im. Zakusowa (V. V. Zakusov), Moskwa, Rosja
• Cząsteczka wyjściowa projektu: piracetam
• Opisany aktywny metabolit: cykloprolyloglicyna, endogenny neuropeptyd
• Mierzone markery: NGF, BDNF, HIF-1, markery stresu oksydacyjnego
• Struktura mózgu badana w pierwszej kolejności: hipokamp
• Pierwsza publikacja o endogennym metabolicie: 2001
• Status: produkt leczniczy w Rosji, brak rejestracji w UE i USA
• Lista zabroniona WADA: nie dotyczy

Liczby z cytowanych badań

• Neuroprotekcja in vitro (Pelsman 2003, Int J Dev Neurosci 21(3):117 do 124): ekspozycja na 50 µM H₂O₂ przez 1 godzinę zniszczyła ponad 60 % ludzkich neuronów korowych w hodowli. GVS-111 działał ochronnie w zakresie 10 nM do 100 µM z IC50 = 1,21 ± 0,07 µM
• W tej samej pracy GVS-111 przewyższył w działaniu ochronnym piracetam, witaminę E, galusan propylu oraz s-PBN. Badano także neurony korowe w zespole Downa
• Selektywność na poziomie czynników transkrypcyjnych (Vakhitova 2016, Acta Naturae 8(1):82 do 89): spośród dziewięciu badanych czynników (CREB, NFAT, NF-κB, p53, STAT1, GAS, VDR, HSF1, HIF-1) noopept w stężeniu 10 µM zwiększył wiązanie DNA tylko dla HIF-1. Piracetam w stężeniu 1 mM nie wpłynął na żaden
• Efekt anksjolityczny metabolitu (Gudasheva 2001, Bull Exp Biol Med 131(5):464 do 466): cykloprolyloglicyna w dawce 0,05 mg/kg i.p. wydłużyła czas spędzony w otwartych ramionach labiryntu krzyżowego dziewięciokrotnie. D-enancjomer w dawkach 0,05 i 0,1 mg/kg był nieaktywny
• Neurotrofiny (Ostrovskaya 2008, Bull Exp Biol Med 146(3):334 do 337): ekspresja mRNA dla NGF i BDNF w hipokampie szczura wzrosła po podaniu jednorazowym, a po 28 dniach podawania efekt nie osłabł, lecz się nasilił, czyli tolerancja się nie rozwinęła
• Asymetria dowodów: w Rosji istnieje dopuszczenie jako produkt leczniczy i badania kliniczne, w literaturze zachodniej praktycznie żadne. Dopuszczenie w UE ani w USA: brak

Źródła referencyjne (PubMed)

1. Gudasheva T.A. i wsp. (2001). Anxiolytic activity of endogenous nootropic dipeptide cycloprolylglycine in elevated plus-maze test. Bull Exp Biol Med 131(5):464 do 466. PubMed 11550054
2. Pelsman A. i wsp. (2003). GVS-111 prevents oxidative damage and apoptosis in normal and Down’s syndrome human cortical neurons. Int J Dev Neurosci 21(3):117 do 124. PubMed 12711349
3. Ostrovskaya R.U. i wsp. (2008). Noopept stimulates the expression of NGF and BDNF in rat hippocampus. Bull Exp Biol Med 146(3):334 do 337. PubMed 19240853
4. Ostrovskaya R.U. i wsp. (2014). Noopept normalizes parameters of the incretin system in rats with experimental diabetes. Bull Exp Biol Med 157(3):344 do 349. PubMed 25065315
5. Vakhitova Y.V. i wsp. (2016). Molecular Mechanism Underlying the Action of Substituted Pro-Gly Dipeptide Noopept. Acta Naturae 8(1):82 do 89. PubMed 27099787
6. Zainullina L.F. i wsp. (2020). Cognitive Enhancer Noopept Activates Transcription Factor HIF-1. Dokl Biochem Biophys 494(1):256 do 260. PubMed 33119829

Status regulacyjny: Noopept jest w Rosji wprowadzany do obrotu jako produkt leczniczy. W Unii Europejskiej i w Stanach Zjednoczonych rejestracja nie istnieje. Oferowany tu produkt jest odczynnikiem wyłącznie do naukowych badań laboratoryjnych (RUO).

Najczęściej zadawane pytania o noopept

Czym jest noopept?

Noopept to syntetyczny dipeptyd, chemicznie ester etylowy N-fenyloacetylo-L-prolyloglicyny. Został opracowany w latach 90. w rosyjskim Instytucie Farmakologii jako nootropik o budowie peptydowej i nosi oznaczenie rozwojowe GVS-111.

Czy noopept jest racetamem?

Nie, choć często się go tak klasyfikuje. Noopept jest dipeptydem i strukturalnie nie jest racetamem. Porównanie bierze się stąd, że w literaturze rosyjskiej opisano go jako rozwinięcie koncepcji piracetamu, ze znacznie niższymi stężeniami skutecznymi w modelu zwierzęcym.

Jakie mechanizmy opisuje literatura?

Przede wszystkim zwiększoną ekspresję czynników neurotroficznych NGF i BDNF w hipokampie oraz aktywny metabolit, cykloprolyloglicynę. Dane pochodzą w przeważającej mierze z modeli szczurzych.

Czy noopept jest zarejestrowany w UE?

Nie. Noopept nie jest zarejestrowany jako produkt leczniczy w Unii Europejskiej. Jest dostarczany wyłącznie jako materiał badawczy, nie do stosowania u ludzi.

Co oznacza GVS-111?

To oznaczenie rozwojowe noopeptu. Starsze publikacje używają tej nazwy, dlatego trzeba ją znać, aby odnaleźć pełną literaturę.

Czy noopept jest peptydem?

Jest podstawionym dipeptydem z proliny i glicyny z grupą fenyloacetylową, występującym jako ester etylowy. Wielkość i zachowanie odpowiadają raczej małej cząsteczce niż liofilizowanym peptydom z asortymentu.

Czym jest cykloprolyloglicyna?

Metabolitem noopeptu, a zarazem neuropeptydem, który mózg wytwarza naturalnie. Jej własną aktywność opisano niezależnie, z czego powstała hipoteza, że noopept działa częściowo jako prolek.

Dlaczego nazywacie bazę danych ograniczoną?

Ponieważ jest przeważnie rosyjska, często pochodzi z tej samej grupy badawczej i ukazała się w czasopismach o niewielkiej widoczności międzynarodowej. Niezależnych replikacji jest mało. Nie czyni to wyników fałszywymi, ale należy do oceny.

Co konkretnie mierzą badania?

Przede wszystkim ekspresję NGF i BDNF w hipokampie szczura, markery stresu oksydacyjnego w hodowlach neuronów, a od niedawna aktywację czynnika transkrypcyjnego HIF-1.