SS-31 (Elamipretide)

Übersicht

Herkunft und Entwicklungsmotivation

Zu Beginn des 21. Jahrhunderts stand die mitochondriale Wissenschaft vor einem großen Problem. Mitochondrien sind die Energiezentren der Zellen, gleichzeitig aber das am schwersten erreichbare Kompartiment für Wirkstoffe. Äußere Membran, innere Membran, Matrix, Cristae. Jede Schicht hat ihren eigenen elektrochemischen Gradienten. Klassische Moleküle, die hineingelangen wollten, erreichten oft das Ziel nicht oder schädigten die mitochondriale Funktion bereits durch das Eindringen selbst.

Im Labor von Hazel Szeto am Weill Cornell Medical College (Cornell University) in New York entwickelte das Team eine elegante Lösung. Sie schufen eine Serie kurzer Peptide, die alternierend aromatische und basische Aminosäures kombinieren. Diese Kombination ergibt ein Molekül, das gleichzeitig geladen (vom negativen Innenpotential des Mitochondriums angezogen) und lipophil (in der Lage, Phospholipidschichten zu durchqueren) ist. Die Serie wurde nach Szeto und Schiller, den ersten Autoren, als SS-Peptide bezeichnet.

Der vielversprechendste Kandidat erhielt die interne Bezeichnung SS-31. Seine Sequenz: D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂. D-Arginin am N-Terminus macht das Molekül resistent gegenüber Proteasen (D-Aminosäures können von endogenen Enzymen nicht gespalten werden). 2′,6′-Dimethyltyrosin (Dmt) verleiht aromatische Stabilisierung und elektronische Dichte. Die C-terminale Amidierung schützt vor Carboxypeptidasen. Das Ergebnis: eines der stabilsten Tetrapeptide der Literatur mit einer Plasma-Halbwertszeit von etwa 2 Stunden.

Im Jahr 2003 veröffentlichten Szeto und Kollegen ein grundlegendes Paper in J Biol Chem (Zhao et al., 2004), in dem sie zeigten, dass SS-31 selektiv in der inneren mitochondrialen Membran in Konzentrationen 1.000- bis 5.000-fach höher als im Zytoplasma akkumuliert. Der Mechanismus dieser Selektivität blieb fast ein Jahrzehnt rätselhaft. Im Jahr 2013 klärte die Arbeit von Birk und Kollegen den entscheidenden Punkt: SS-31 bindet an Cardiolipin, ein spezifisches Phospholipid, das fast ausschließlich in der IMM vorkommt.

Stealth BioTherapeutics und das klinische Programm

Das Unternehmen Stealth BioTherapeutics (gegründet 2007, Hauptsitz in Boston) lizenzierte SS-31 von der Cornell University und begann die kommerzielle Entwicklung unter dem Code MTP-131. Das Molekül erhielt später den generischen Namen Elamipretide und den klinischen Code Bendavia (für die Indikation Ischämie-Reperfusion).

Das klinische Programm war ehrgeizig und parallel. Stealth startete mehrere Phase-2- und Phase-3-Studien in verschiedenen Indikationen:

1. Barth-Syndrom, eine seltene genetische Erkrankung (TAZ-Genmutation), die Defekte in der Cardiolipin-Synthese verursacht. Das TAZPOWER-Phase-2/3-Programm und nachfolgende Open-Label-Extension-Studien.
2. Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion (HFpEF), die schwierigste Form der Herzinsuffizienz ohne wirksame Therapie.
3. Primäre mitochondriale Myopathien (PMM), das MMPOWER-Phase-3-Programm.
4. Lebersche hereditäre Optikusneuropathie (LHON), eine erbliche Atrophie des Sehnervs.
5. Diabetische Komplikationen, Retinopathie und Nephropathie.
6. Trockene Makuladegeneration (AMD).
7. Akutes Nierenversagen nach Ischämie-Reperfusion (das REINFORCE-Programm).

Das Sicherheitsprofil war über alle Programme hinweg günstig. Häufigste unerwünschte Wirkungen: leichte Reaktionen an der Injektionsstelle, gelegentliche Kopfschmerzen. Keine Signale systemischer Toxizität.

CRL 2020 und regulatorische Kontroverse

Im Januar 2020 reichte Stealth BioTherapeutics einen NDA (New Drug Application) für Elamipretide in der Indikation Barth-Syndrom ein. Die Indikation hatte eine starke Begründung: Das Barth-Syndrom ist durch einen Defekt der Cardiolipin-Synthese definiert, und SS-31 ist ein Molekül, das vorrangig an Cardiolipin bindet. Mechanismus und Indikation korrelieren perfekt.

Dennoch erließ die FDA im August 2020 einen Complete Response Letter (CRL). Hauptgrund: unzureichende Evidenz für klinische Wirksamkeit am primären Endpunkt der Phase-2/3-Studie. Die Patientengemeinschaft des Barth-Syndroms (eine extrem seltene Population mit weltweit <250 diagnostizierten Patienten) reagierte mit Protesten und initiierte FDA-Petitionen. Stealth reichte eine Neueinreichung ein, die ebenfalls nicht genehmigt wurde.

Im Jahr 2025 läuft der regulatorische Prozess noch. Stealth setzt ein Expanded-Access-Programm und weitere klinische Studien fort. Der Vermarktungsweg für Elamipretide als Arzneimittel bleibt offen, aber langwierig und problematisch.

Aus Forschungsperspektive ist wichtig, dass das Molekül einen umfangreichen Sicherheitsdatensatz an menschlichen Patienten, einen klar charakterisierten Wirkmechanismus und robuste präklinische Daten besitzt. Deshalb steht SS-31 weiterhin im Zentrum der Forschungsgemeinschaft rund um mitochondriale Biologie, Anti-Aging und Kardioprotektion.

Wirkmechanismus, Cardiolipin und Cristae

SS-31 ist kein klassisches Antioxidans. Wir sollten diesen Punkt betonen, weil das Molekül in Marketingmaterialien häufig fälschlich als „mitochondriales Antioxidans” eingeordnet wird. In Wirklichkeit ist SS-31 ein Cardiolipin-Modulator, was ein völlig anderer Mechanismus ist.

Selektive Lokalisation in der IMM

Dank seiner aromatisch-kationischen Struktur konzentriert sich SS-31 in der inneren mitochondrialen Membran. Mitochondrien haben ein stark negatives inneres Membranpotenzial (etwa −180 mV), das kationische Moleküle anzieht. Die Aromatizität des Dmt-Rests erlaubt dem Peptid, Phospholipidschichten ohne aktiven Transport zu durchqueren. Ergebnis: 1.000- bis 5.000-fach höhere Konzentration in der IMM als im Zytoplasma.

Bindung an Cardiolipin

Cardiolipin ist ein einzigartiges Phospholipid. Strukturell handelt es sich um ein „doppeltes Phospholipid” mit vier Acylketten statt zwei, das fast ausschließlich in der IMM vorkommt. Es macht etwa 20 % aller IMM-Phospholipide aus und spielt eine zentrale Rolle bei der Organisation der Atmungskette.

SS-31 bindet Cardiolipin mit hoher Affinität. Der Bindungsmechanismus wurde von Birk und Kollegen (2013) und später Mitchell und Kollegen (2020) aufgeklärt. Der aromatische Dmt-Rest interkaliert zwischen die Acylketten von Cardiolipin, während das kationische D-Arg und Lys mit den Phosphat-Kopfgruppen interagieren. Die resultierende Struktur:

• Stabilisiert die Cristae-Architektur (die gefalteten Einstülpungen der IMM, in denen die Atmungskette sitzt).
• Optimiert die Superkomplexe der Elektronentransportkette (Komplex I, III, IV und ATP-Synthase verbinden sich physisch zu Superkomplexen; ihre Bildung hängt von Cardiolipin ab).
• Hemmt die Peroxidase-Aktivität von Cytochrom c, wenn dieses an Cardiolipin gebunden ist (der LL-Cytochrom-c-Cardiolipin-Komplex ist pro-apoptotisch und erzeugt reaktive Sauerstoffspezies).

ROS-Reduktion ohne antioxidative Wirkung

Hier kommen wir zum wichtigsten mechanistischen Unterschied. SS-31 neutralisiert freie Radikale weniger wirksam als klassische Antioxidantien (Vitamin E, Glutathion, MitoQ). Dennoch reduziert es die Konzentration reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in Mitochondrien um 30 bis 60 %.

Wie? Indem es ihre Entstehung verhindert. Eine optimierte Atmungskette verliert weniger Elektronen. Stabilisiertes Cytochrom c peroxidiert keine Lipide. Funktionierende Superkomplexe minimieren „Elektronenleaks” an Komplex I und III, den Hauptquellen mitochondrialer ROS.

Stellen Sie sich den Unterschied zwischen einem Feuerwehrmann und einem Ingenieur vor. Ein Antioxidans löscht das Feuer, nachdem es entstanden ist. SS-31 hat die elektrische Anlage so umgebaut, dass das Feuer gar nicht erst entsteht. Beide Ansätze reduzieren Schäden, der Mechanismus ist jedoch grundverschieden.

Wiederherstellung der ATP-Produktion

Bei mitochondrialer Dysfunktion (Ischämie, Altern, genetische Cardiolipin-Defekte) sinkt die ATP-Produktion. In präklinischen Modellen stellt SS-31 die ATP-Produktion auf 70 bis 90 % der gesunden Kontrolle wieder her. Mechanismus: Stabilisierung der Superkomplexe + Reduktion von ROS + Erhalt der Cristae-Morphologie.

In gesunden Mitochondrien (ohne Dysfunktion) hat SS-31 minimale Wirkung. Das ist wichtig: Das Molekül wirkt als „Rescue Agent”, nicht als Stimulans. In optimierten Systemen hat es nichts hinzuzufügen.

Untersuchte Anwendungsbereiche

Die veröffentlichte präklinische und klinische Literatur dokumentiert Wirkungen von SS-31 in folgenden Bereichen:

• Barth-Syndrom, Phase-2/3-Programm, CRL der FDA 2020, weitere klinische Entwicklung läuft
• Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion (HFpEF), Phase-2-Daten
• Ischämie-Reperfusionsverletzung (Myokardinfarkt), REINFORCE/MITOCARE Phase 2
• Primäre mitochondriale Myopathien (PMM), das MMPOWER-Phase-3-Programm
• Lebersche hereditäre Optikusneuropathie (LHON), Phase 2
• Diabetische Retinopathie und Nephropathie, präklinische und Phase-2-Daten
• Trockene Makuladegeneration (AMD), Phase 2 ReCLAIM
• Sarkopenie und altersbedingte Muskeldysfunktion, präklinische Daten
• Akutes Nierenversagen, Phase 2 in der Indikation Nierenarterienstenose (Saad 2017)

SS-31 kaufen: worauf Sie achten sollten

Beim SS-31 kaufen ist nicht der Preis das entscheidende Kriterium, sondern die Überprüfbarkeit der Qualität. Ein Forschungspeptid ist immer nur so gut wie sein Analysenzertifikat. Der Markt reicht von seriösen, laborgeprüften Anbietern bis zu Graumarkt-Verkäufern ohne jede Dokumentation, äußerlich sieht das lyophilisierte Pulver identisch aus. Diese fünf Kriterien trennen die einen von den anderen.

1. HPLC-Reinheit ≥ 99 % – dokumentiert, nicht nur behauptet

Die HPLC-Reinheit (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie) gibt an, welcher Anteil des Pulvers tatsächlich SS-31 ist und nicht Nebenprodukt der Synthese. Seriöse Anbieter dokumentieren einen Wert von ≥ 99 % mit einem Chromatogramm. „99 % Reinheit” auf der Produktseite ohne beigefügtes Chromatogramm ist eine Behauptung, kein Nachweis.

2. Chargenspezifisches Analysenzertifikat (CoA)

Das wichtigste Dokument. Ein chargenspezifisches CoA (Certificate of Analysis) gehört zu genau der Charge, die Sie erhalten, mit Chargennummer, Analysedatum und Reinheitswert, erstellt von einem unabhängigen Labor. Faustregel: Kann ein Anbieter das CoA nicht sofort zur konkreten Charge zeigen, sondern nur „auf Anfrage” oder ein generisches Muster, kaufen Sie dort nicht.

3. LC-MS-Identitätsbestätigung

Reinheit sagt aus, wie viel eines Stoffes vorhanden ist, die LC-MS (Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie) sagt aus, welcher Stoff es ist. Sie bestätigt über die Molekülmasse (639,8 Da bei SS-31), dass es sich tatsächlich um die korrekte Identität von SS-31 handelt und nicht um ein billigeres, falsch etikettiertes Peptid.

4. Herkunft und EU-Versand mit Rückverfolgbarkeit

Ein Anbieter mit Lager in der EU und vollständiger Chargen-Rückverfolgbarkeit ist gegenüber Grauimporten aus Fernost im Vorteil: kürzere, gekühlte Transportwege, keine Zollrisiken und ein dokumentierter Weg von der Synthese bis zur Phiole. Bei Molequa® erfolgt der Versand aus der EU per Packeta (Hermes) oder FedEx, typischerweise innerhalb von 3 bis 5 Werktagen.

5. Korrekte Lieferform: Lyophilisat

Hochwertiges SS-31 wird als Lyophilisat (gefriergetrocknetes, weißes Pulver) geliefert, nicht als vorgemischte Lösung. Lyophilisiert ist das Peptid deutlich länger stabil und wird erst unmittelbar vor der Verwendung mit bakteriostatischem Wasser rekonstituiert (siehe Abschnitt Rekonstitution).

Qualität in 30 Sekunden prüfen

Bevor Sie SS-31 kaufen, gehen Sie diese Checkliste durch:

• ✅ Chargenspezifisches CoA öffentlich einsehbar (nicht nur „auf Anfrage”)?
• ✅ HPLC-Reinheit ≥ 99 % mit Chromatogramm belegt?
• ✅ LC-MS-Identität bestätigt (Masse 639,8 Da)?
• ✅ EU-Lager und Chargen-Rückverfolgbarkeit?
• ✅ Lieferung als Lyophilisat mit klarer Lagerangabe?

Sind alle fünf Punkte erfüllt, kaufen Sie geprüfte Ware. Fehlt auch nur das CoA, ist der niedrige Preis kein Schnäppchen, sondern ein Risiko. Alle Molequa®-Chargen werden mit chargenspezifischem Analysenzertifikat, HPLC-Reinheit ≥ 99 % und LC-MS-Bestätigung geliefert, das aktuelle CoA finden Sie im Abschnitt Chargen-Testergebnisse weiter unten.

Rechtlicher Hinweis: SS-31 ist ein Forschungspeptid und kein zugelassenes Arzneimittel. Es wird ausschließlich für die wissenschaftliche Laborforschung verkauft und ist nicht für den menschlichen oder tierischen Verzehr bestimmt.

Wissenschaft & Studien

Wichtige Publikationen

Zhao K., Zhao G.M., Wu D., et al. (2004). Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury. J Biol Chem. 279(33):34682-34690. Grundlegendes Paper, erste Charakterisierung von SS-31.

Szeto H.H. (2008). Development of mitochondria-targeted aromatic-cationic peptides for neurodegenerative diseases. Ann N Y Acad Sci. 1147:112-121. Übersicht der SS-Peptid-Serie.

Birk A.V., et al. (2013). The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. J Am Soc Nephrol. 24(8):1250-1261. Aufklärung des Cardiolipin-Bindungsmechanismus.

Saad A., et al. (2017). Phase 2a Clinical Trial of Mitochondrial Protection (Elamipretide) During Stent Revascularization in Patients With Atherosclerotic Renal Artery Stenosis. Circ Cardiovasc Interv. 10(9):e005487. Klinische Daten in der Indikation Nierenischämie.

Karaa A., et al. (2018). Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 90(14):e1212-e1221. MMPOWER Phase-2-Daten.

Mitchell W., et al. (2020). The mitochondria-targeted peptide SS-31 binds lipid bilayers and moduliert surface electrostatics as a key component of its mechanism of action. J Biol Chem. 295(21):7452-7469. Biophysikalische Analyse des Mechanismus.

Reid Thompson W., et al. (2021). A phase 2/3 randomized klinische Studie followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome. Genet Med. 23(3):471-478. TAZPOWER-Studie zum Barth-Syndrom.

Detaillierte Studienauswertungen

▸ Studie 1: Zhao 2004, grundlegendes Paper

Zitat: Zhao K., Zhao G.M., Wu D., et al. Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury. J Biol Chem. 2004;279(33):34682-34690.

Was sie taten: Charakterisierung von SS-31 und verwandten SS-Peptiden in isolierten Mitochondrien (Ratten-Kardiomyozyts, Nervenzellen) und in In-vivo-Modellen der Ischämie-Reperfusion. Drei parallele Experimente:

1. Lokalisation von SS-31 (fluoreszierende Markierung) in verschiedenen Zellkompartimenten.
2. Wirkung auf die mitochondriale Schwellung bei Ca²⁺-Überladung.
3. In-vivo-Rattenmodell der myokardialen Ischämie-Reperfusion.

Was sie fanden:

• SS-31 konzentriert sich in der inneren mitochondrialen Membran in Konzentrationen 1.000- bis 5.000-fach höher als im Zytoplasma.
• Hemmt die mitochondriale Schwellung bei Ca²⁺-Überladung (ein Marker für die Öffnung der Permeabilitäts-Transitionspore).
• Reduziert oxidative Zellschäden um 60 bis 80 %.
• In vivo reduzierte vor der Reperfusion verabreichtes SS-31 die Infarktgröße um ca. 55 % gegenüber Kontrolle.

Warum es relevant ist: Es war die erste Publikation, die SS-31 als funktionelles Molekül definierte. Sie zeigte, dass ein mitochondrial-gerichtetes Peptid mit aromatisch-kationischer Struktur therapeutisch wirksam sein kann. Aus diesem Paper wuchs das gesamte Entwicklungsprogramm von Stealth BioTherapeutics und Hunderte weiterer Publikationen zu SS-31.

▸ Studie 2: Birk 2013, Cardiolipin-Bindungsmechanismus

Zitat: Birk A.V., Liu S., Soong Y., et al. The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. J Am Soc Nephrol. 2013;24(8):1250-1261.

Was sie taten: Biophysikalische Analyse der Wechselwirkung von SS-31 mit verschiedenen Phospholipiden (Cardiolipin, Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin). Verwendete Methoden: NMR-Spektroskopie, Fluoreszenzspektroskopie, isotherme Kalorimetrie (ITC), molekulare Simulationen. Parallel dazu Beurteilung der SS-31-Wirkung auf die ATP-Produktion in ischämischen Mitochondrien.

Was sie fanden:

• SS-31 bindet bevorzugt an Cardiolipin mit Affinität im µM-Bereich.
• Die Bindung ist spezifisch; SS-31 hat minimale Affinität zu anderen Phospholipiden.
• Der aromatische Dmt-Rest interkaliert zwischen die Acylketten von Cardiolipin (eine Analogie zur Interkalation).
• Die Bindung stabilisiert die Cardiolipin-Konformation und schützt es vor Peroxidation.
• In ischämischen Mitochondrien stellt SS-31 die ATP-Produktion innerhalb von 30 Minuten auf 80 bis 90 % der gesunden Kontrolle wieder her.

Warum es relevant ist: Dies war eine wegweisende Publikation, die erklärte, warum SS-31 wirkt. Vor 2013 wurde das Molekül als „mitochondriales Antioxidans” beschrieben und sein Mechanismus blieb unklar. Birk et al. zeigten, dass SS-31 kein Antioxidans im klassischen Sinne ist, sondern ein Cardiolipin-Modulator, der die Organisation der inneren mitochondrialen Membran neu programmiert. Dieses Konzept veränderte das Verständnis der gesamten Klasse mitochondrial-gerichteter Moleküle.

▸ Studie 3: Saad 2017, klinische Anwendung bei renaler Ischämie

Zitat: Saad A., Herrmann S.M.S., Eirin A., et al. Phase 2a Clinical Trial of Mitochondrial Protection (Elamipretide) During Stent Revascularization in Patients With Atherosclerotic Renal Artery Stenosis. Circ Cardiovasc Interv. 2017;10(9):e005487.

Was sie taten: Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2a-Studie bei Patienten mit atherosklerotischer Nierenarterienstenose, die sich einer perkutanen Revaskularisation (Stenting) unterzogen. n = 14, Elamipretide-Dosis 0,05 mg/kg/h IV über 4 Stunden vor und während des Eingriffs. Primäre Endpunkte: renale Oxygenierung (BOLD-MRT), Nierenfunktion (eGFR), mitochondriale Funktion in postprozeduralen Biopsien.

Was sie fanden:

• Die Elamipretide-Gruppe hatte eine signifikant bessere postprozedurale renale Oxygenierung gegenüber Placebo.
• Eine Verbesserung der eGFR um ca. 10 % gegenüber einer Verschlechterung um ca. 3 % in der Placebogruppe (3-Monats-Follow-up).
• Die mitochondriale Funktion in den Biopsien (Aktivität der Komplexe I und IV) war signifikant erhalten.
• Keine durch Elamipretide verursachten unerwünschte Ereignisse.

Warum es relevant ist: Klinischer Proof of Concept für akuten mitochondrialen Schutz. Die Studie zeigte, dass vor einem Ischämie-Reperfusionsstress verabreichtes SS-31 die mitochondriale Funktion beim Menschen tatsächlich erhält. Dies ist die Brücke zwischen präklinischen Modellen und klinischer Realität.

▸ Studie 4: Karaa 2018, MMPOWER für primäre mitochondriale Myopathien

Zitat: Karaa A., Haas R., Goldstein A., et al. Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 2018;90(14):e1212-e1221.

Was sie taten: MMPOWER-Phase-2-Studie. n = 36 erwachsene Patienten mit genetisch bestätigter primärer mitochondrialer Myopathie. Dosiseskalationsdesign: 4 Elamipretide-Dosisstufen IV (0,01 bis 0,25 mg/kg/h) über 2 Stunden, Crossover mit Placebo. Primäre Endpunkte: 6-Minuten-Gehtest (6MWT), Erschöpfung, Handkraft.

Was sie fanden:

• Dosisabhängige Verbesserung des 6MWT mit der höchsten Dosis (durchschnittliche Verbesserung um ca. 64 Meter gegenüber dem Ausgangswert).
• Keine schwerwiegenden unerwünschte Ereignisse.
• Leichte Reaktion an der Injektionsstelle bei ca. 15 % der Patienten.
• Günstiges Sicherheitsprofil über alle Dosisgruppen.

Warum es relevant ist: Das erste klinische Signal für Wirksamkeit bei systemischer mitochondrialer Dysfunktion. Es zeigte, dass SS-31 die funktionelle Kapazität von Patienten mit angeborenen mitochondrialen Defekten verbessern kann. Leider zeigte die spätere MMPOWER-3-Phase-3-Studie keinen statistisch signifikanten Nutzen am primären Endpunkt, was das Zulassungsprogramm in dieser Indikation stoppte.

▸ Studie 5: Mitchell 2020, biophysikalischer Mechanismus

Zitat: Mitchell W., Ng E.A., Tamucci J.D., et al. The mitochondria-targeted peptide SS-31 binds lipid bilayers and moduliert surface electrostatics as a key component of its mechanism of action. J Biol Chem. 2020;295(21):7452-7469.

Was sie taten: Detaillierte biophysikalische Analyse der Wechselwirkung von SS-31 mit Modell-Lipiddoppelschichten, die unterschiedliche Cardiolipin-Konzentrationen enthielten. Methoden: Festkörper-NMR, Neutronenstreuung, Molekulardynamik-Simulationen, Oberflächenplasmonresonanz. Parallel dazu Beurteilung der Wirkung auf das elektrostatische Oberflächenpotenzial der Membran.

Was sie fanden:

• SS-31 bindet nicht nur Cardiolipin, sondern verändert das elektrostatische Oberflächenpotenzial der Membran.
• Dank der kationischen D-Arg- und Lys-Reste neutralisiert es einen Teil der negativen Ladung des Cardiolipins.
• Diese elektrostatische Veränderung moduliert die Aggregation der Atmungskomplexe zu Superkomplexen.
• Superkomplexe I + III₂ + IV (das sogenannte Respirasom) werden in Gegenwart von SS-31 stabilisiert.

Warum es relevant ist: Erweiterte das mechanistische Verständnis von SS-31. Vor dieser Studie galt die Cardiolipin-Bindung als alleiniger Mechanismus. Mitchell et al. zeigten, dass die Veränderung der Oberflächenelektrostatik und die Stabilisierung des Respirasoms gleichermaßen wichtig sind. Diese Erkenntnis erklärt, warum SS-31 die ATP-Produktion auch in Systemen mit intaktem Cardiolipin verbessert.

▸ Studie 6: Reid Thompson 2021, TAZPOWER zum Barth-Syndrom

Zitat: Reid Thompson W., Hornby B., Manuel R., et al. A phase 2/3 randomized klinische Studie followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome. Genet Med. 2021;23(3):471-478.

Was sie taten: TAZPOWER-Studie. n = 12 Jugendliche und Erwachsene mit Barth-Syndrom (TAZ-Genmutation, Defekt der Cardiolipin-Synthese). 12-wöchiges Crossover-Design (Elamipretide vs. Placebo), gefolgt von einer 36-wöchigen Open-Label-Extension. Primäre Endpunkte: 6-Minuten-Gehtest (6MWT) und Patient Global Impression of Symptoms (PGIS).

Was sie fanden:

• Der primäre Endpunkt (12-wöchiges Crossover) erreichte weder beim 6MWT noch beim PGIS statistische Signifikanz.
• In der Open-Label-Extension zeigte sich eine progressive Verbesserung des 6MWT (ca. 90 Meter über dem Ausgangswert nach 36 Wochen).
• Verbesserung der Herzfunktion (Echo-Parameter) in der Open-Label-Phase.
• Günstiges Sicherheitsprofil.

Warum es relevant ist: Die Studie, die zur FDA-Einreichung und dem anschließenden CRL 2020 führte. Das klinische Programm für das Barth-Syndrom bleibt die logischste Indikation für SS-31 (Mechanismus und Pathophysiologie korrelieren perfekt), aber die statistische Wirksamkeit am primären Endpunkt wurde nicht erreicht. Die Patientengemeinschaft argumentiert, dass kleine Stichproben (das Barth-Syndrom hat weltweit <250 diagnostizierte Patienten) statistisch suboptimal sind. Die regulatorische Debatte hält an.

▸ Studie 7: Szeto 2008, Übersicht der SS-Peptid-Serie

Zitat: Szeto H.H. Development of mitochondria-targeted aromatic-cationic peptides for neurodegenerative diseases. Ann N Y Acad Sci. 2008;1147:112-121.

Was sie taten: Umfassende Übersicht der SS-Peptid-Serie (SS-01 bis SS-31) mit Analyse der Struktur-Wirkungs-Beziehungen. Vergleich von SS-31 mit Alternativen: MitoQ (ein CoQ10-Derivat mit TPP+-Kation), Mito-Vit-E, Lipoamid-Analoga. Beurteilung der Anwendbarkeit bei Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und ALS.

Was sie fanden:

• SS-31 hatte den ausgeprägtesten therapeutischen Index in der SS-Peptid-Serie.
• D-Arginin am N-Terminus ist entscheidend für die Proteaseresistenz.
• Der Dmt-Rest verleiht aromatische Stabilisierung; Alternativen (Phe, Tyr) sind weniger wirksam.
• In Modellen der Neurodegeneration (MPTP-induzierte Parkinson-Krankheit bei Mäusen) schützt SS-31 dopaminerge Neuronen.
• Im Vergleich zu MitoQ hat SS-31 ein besseres Sicherheitsprofil und weniger Off-Target-Effekte.

Warum es relevant ist: Die Studie lieferte den strukturellen Aktivitätsbezug für SS-31. Sie erklärte, warum genau diese Sequenz (D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂) und keine anderen Kombinationen zum Entwicklungskandidaten wurde. Sie eröffnete auch die Möglichkeit von Anwendungen bei neurodegenerativen Erkrankungen, was heute eine aktive Forschungsrichtung ist.

CoA, Certificate of Analysis

🧪 HPLC-Analyse der Charge 2026-04-S

• Reinheit: ≥ 99,2 % (HPLC-UV bei 220 nm)
• Identität: bestätigt durch Massenspektrometrie (MS, ESI+, MW 639,80 Da freie Base)
• Endotoxine: < 0,5 EU/mg (LAL-Test, Messung der bakteriellen Toxinkontamination)
• Mikrobielle Kontamination: erfüllt USP <61>
• Restlösungsmittel: erfüllen ICH Q3C
• TFA-Rückstände: < 0,5 %
• Acetatgehalt: Standardbereich für Acetatsalze (5 bis 12 %)
• Optische Drehung: konsistent mit der D-Arg-Konfiguration
• Profil verwandter Verunreinigungen: Des-Amino-Formen, oxidierte Dmt-Formen, racemisierte Formen je < 0,3 %

[CoA herunterladen (PDF)] · [SDS herunterladen (PDF)]

Unabhängiges analytisches Labor (Drittpartei-Verifikation). Original-Herstellungs-CoA für B2B-Partner auf Anfrage erhältlich.

Hinweis zur Stabilität. Dank der Kombination aus D-Arginin, 2′,6′-Dimethyltyrosin und C-terminaler Amidierung ist SS-31 ein außergewöhnlich stabiles Tetrapeptid. Eine Plasma-Halbwertszeit von ca. 2 Stunden ist für ein Molekül dieser Größe außergewöhnlich. Das Lyophilisat behält bei sachgemäßer Lagerung seine Reinheit ohne signifikante Degradation 2+ Jahre. Auch die Lösung in BAC-Wasser ist überdurchschnittlich stabil. MOLEQUA überprüft für jede Charge die optische Drehung und die Chiralität des D-Arginins (ein kritischer Parameter; Racemisierung würde zur proteolytischen Degradation führen).

Lagerung

Lyophilisat (Trockenpulver vor der Rekonstitution)

• 2 Jahre bei −20 °C (Gefrierschrank), unter Erhalt der vollen Reinheit
• 24 Monate bei 2 bis 8 °C (Kühlschrank), die Standardtemperatur für die Langzeitlagerung
• Bis zu 30 Tage bei Raumtemperatur (bis 25 °C), lichtgeschützt und vor Feuchtigkeit geschützt

Nach der Rekonstitution (Peptid in Lösung mit bakteriostatischem Wasser)

• Bis zu 30 Tage bei 2 bis 8 °C, lichtgeschützt (Standardempfehlung)
• SS-31 ist in Lösung dank der D-Aminosäure und der Amidierung außergewöhnlich stabil. Bei erhaltener Sterilität und Kühlung kann es noch länger stabil sein, die Standardempfehlung für eine vorhersehbare Verwendung liegt jedoch bei 30 Tagen.

Praktische Lagerregeln

• Lassen Sie das Vial auf Raumtemperatur kommen (15 bis 20 min), bevor Sie es öffnen. Kaltes Vial + warme Luft = Feuchtigkeitskondensation im Inneren.
• Vermeiden Sie das Einfrieren der rekonstituierten Lösung. Obwohl die D-Aminosäure vor Proteolyse schützt, können wiederholte Gefrier-Tau-Zyklen die Konformation des Peptids stören.
• Dunkelheit ist Ihr Freund. UV-Licht kann mit aromatischen Aminosäures (Dmt, Phe) reagieren. Lagern Sie die Vials in der Originalverpackung oder in einer Schublade.
• Nicht oxidieren. Vermeiden Sie starke Oxidationsmittel (H₂O₂, Hypochlorit). Der Dmt-Rest ist aromatisch angereichert und oxidationsempfindlich.
• Die Lösung sollte klar bleiben. SS-31 löst sich sehr gut; jede Trübung weist auf Degradation oder Kontamination hin.

Kombinationen mit Peptiden, häufig kombinierte Moleküle

SS-31 ist primär ein mitochondrial-gerichtetes Peptid und wird in den meisten Forschungsprotokollen mit anderen metabolischen, mitochondrialen oder Anti-Aging-Molekülen kombiniert.

MOTS-c, mitochondriale Synergie

Die wichtigste Kombination für SS-31. MOTS-c ist ein mitochondrial kodiertes Peptid (16 Aminosäures), das die metabolische Homöostase über die AMPK-Signalgebung reguliert. Während SS-31 die Cristae-Architektur stabilisiert und die Elektronentransportkette optimiert, stimuliert MOTS-c die mitochondriale Biogenese und die Glukoseverwertung. In Forschungsprotokollen wird diese Kombination als „mitochondrialer Double-Hit” beschrieben: strukturelle Stabilisierung + biogenetische Stimulation.

NAD+-Vorstufen, bioenergetischer Stack

SS-31 stellt die ATP-Produktion aus vorhandenen Mitochondrien wieder her. NAD+ (oder die Vorstufen NMN, NR) liefert das Substrat für Redoxreaktionen und Sirtuine. Zusammen können sie einen kompletten bioenergetischen Stack bilden, strukturelle Optimierung (SS-31) + ausreichender Cofaktor (NAD+). In präklinischen Altersmodellen zeigte die Kombination einen additiven Effekt auf Marker der mitochondrialen Funktion.

Epithalon, Anti-Aging-Kombination

Epithalon ist ein Tetrapeptid mit dokumentierten Effekten auf die Telomeraktivität und die zirkadiane Regulation. SS-31 schützt Mitochondrien vor oxidativer Schädigung, die das zelluläre Altern beschleunigt. Die Kombination adressiert zwei Alterungsmechanismen gleichzeitig: Telomerenerosion und mitochondriale Dysfunktion. In der beobachtenden Forschungsliteratur ist dies ein klassischer Anti-Aging-Stack.

5-Amino-1MQ (kommt bald)

5-Amino-1MQ ist ein Inhibitor von NNMT (Nicotinamid-N-Methyltransferase), des Enzyms, das NAD+ und den Methylpool abbaut. Zu SS-31 hinzugefügt, könnte es indirekt die NAD+-Verfügbarkeit für mitochondriale Reaktionen erhöhen. Das Molekül ist für den MOLEQUA-Katalog in Vorbereitung; achten Sie auf den Newsletter.

Urolithin A, Mitophagie-Komplement

Urolithin A (ein Metabolit der Ellagsäuren, zum Beispiel in Granatapfel enthalten) stimuliert die Mitophagie, den selektiven Abbau geschädigter Mitochondrien. Die Kombination mit SS-31 kann synergistisch sein: Mitophagie entfernt nicht funktionierende Mitochondrien + SS-31 optimiert die verbleibenden gesunden. Urolithin A ist kein Peptid, wird aber in mitochondrialen Forschungsprotokollen oft als orales Supplement zu Peptid-Stacks erwähnt.

Wichtige wissenschaftliche Daten und Zitate

“Elamipretide (SS-31, MTP-131) is a mitochondria-targeted tetrapeptide that selectively binds to cardiolipin on the inner mitochondrial membrane, thereby protecting cristae architecture, optimizing electron transport chain function, and reducing pathological reactive oxygen species production.”
Szeto HH. (2014), Br J Pharmacol 171(8), PubMed 24116691

Statistiken aus der präklinischen Literatur

• SS-31 / Elamipretide / MTP-131 (Bendavia), synthetisches Tetrapeptid mit aromatisch-kationischer Struktur, Sequenz D-Arg-2’,6’-dimethylTyr-Lys-Phe-NH2, Molekulargewicht 639,80 Da
• Entwickelt in der Gruppe von Hazel H. Szeto und Peter W. Schiller (Cornell University / IRCM Montreal) in den Jahren 2004–2008
• Entwickelt durch das Unternehmen Stealth BioTherapeutics für primäre mitochondriale Erkrankungen (Barth-Syndrom) und heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF)
• Ziel: selektive Bindung an Cardiolipin auf der inneren mitochondrialen Membran (kein konkreter Rezeptor), Stabilisierung des Crista-Systems
• Standard-Versuchsdosis in Tiermodellen: 1–3 mg/kg/Tag subkutan; in klinischen Studien 40 mg/Tag subkutan (TAZPOWER)
• Mechanismus: Reduktion der mitochondrialen ROS-Produktion, Optimierung des ETC complex I+IV, Erhaltung des Crista-Systems, Prävention der Öffnung der mPTP
• TAZPOWER Phase 3 (2019, Barth-Syndrom): primärer Endpunkt nicht erreicht, sekundäre Endpunkte (Muskelkraft) statistisch signifikant
• ReCLAIM-2 Phase 3 (2024, geographische Atrophie): primärer Endpunkt nicht erreicht
• Ca. 200+ Publikationen in PubMed (2004–2024)

Referenzquellen (PubMed)

1. Szeto HH. (2014). “First-in-class cardiolipin-protective compound as a therapeutic agent to restore mitochondrial bioenergetics.” Br J Pharmacol 171(8):2029–2050. PubMed 24116691
2. Zhao K. et al. (2004). “Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury.” J Biol Chem 279(33):34682–34690. PubMed 15178689
3. Reid Thompson W. et al. (2021). “A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome.” Genet Med 23(3):471–478. PubMed 33077888

Regulatorischer Status: SS-31 / Elamipretide ist in keiner regulatorischen Zone (FDA, EMA, BfArM) als humanes Arzneimittel zugelassen. Stealth BioTherapeutics hat wiederholt FDA-Anträge gestellt (TAZPOWER, ReCLAIM-2) und erhielt 2024 ein Complete Response Letter für das Barth-Syndrom. Die vorhandenen Daten stammen aus Phase-2-/-3-Studien. Das Produkt wird ausschließlich für wissenschaftliche Laborforschung verkauft (RUO).

Häufig gestellte Fragen zu SS-31

Diese Fragen beantworten die häufigsten Suchanfragen zu SS-31 im Forschungskontext. Die vollständige technische Dokumentation finden Sie in den obigen Abschnitten.

Was ist SS-31 und wofür wird es in der Forschung verwendet?

SS-31 (Elamipretide, MTP-131, Sequenz D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂, 640 Da) ist ein Szeto-Schiller-Tetrapeptid, das von Prof. Hazel Szeto entwickelt wurde. In der Forschung bindet es selektiv an Cardiolipin der inneren Mitochondrienmembran und stabilisiert die mitochondrialen Cristae. Es wird in klinischen Studien zur Kardiomyopathie, mitochondrialen Erkrankungen (Barth-Syndrom) und altersbedingten Makuladegeneration untersucht.

Welche Dosis SS-31 verwenden Wissenschaftler in Tiermodellen?

Klinische Phase-3-Studien (Stealth BioTherapeutics) testen 40 mg subkutan täglich bei Erwachsenen für das Barth-Syndrom und die primäre mitochondriale Myopathie. Phase 2 in okularer Form testet topische Formulierungen. Experimentelle präklinische Dosen: 1 bis 5 mg/kg intraperitoneal.

Was ist der Unterschied zwischen SS-31 und MOTS-c?

SS-31 ist ein Cardiolipin-bindender Stabilisator der mitochondrialen Membran, während MOTS-c ein mitochondrial kodiertes Peptid ist, das AMPK aktiviert. SS-31 schützt die Struktur der Mitochondrien (Erhaltung der Cristae, ATP-Produktion), MOTS-c moduliert die metabolische Signalisierung. Komplementär wirkende Mechanismen.

Ist SS-31 ein zugelassenes Arzneimittel oder eine Forschungssubstanz?

SS-31 (Elamipretide) ist noch nicht von der FDA/EMA zugelassen, die FDA lehnte 2023 die Zulassung für das Barth-Syndrom wegen unzureichender Phase-3-Daten ab. Stealth BioTherapeutics setzt weitere Studien fort. Das Produkt wird ausschließlich für die wissenschaftliche Laborforschung (RUO) verkauft.

Wie wird SS-31 gelagert?

Lyophilisiertes SS-31 bei −20 °C vor Licht geschützt lagern, Stabilität 2 bis 3 Jahre; bei 2 bis 8 °C 12 Monate. Die Lösung ist nach der Rekonstitution 28 Tage bei 2 bis 8 °C stabil. Standardkonzentration: 10 mg/ml.

Wie ist die Halbwertszeit von SS-31 und wie oft wird es in Studien verabreicht?

SS-31 hat eine Plasmahalbwertszeit von ~2 Stunden subkutan, akkumuliert sich aber in der mitochondrialen Membran mit tausendfach höherer Konzentration im Gewebe vs. Plasma. In Phase-3-Studien wird es einmal täglich subkutan in einer Erwachsenendosis von 40 mg verabreicht.

Wo kann man SS-31 in der EU für die wissenschaftliche Forschung kaufen?

SS-31 für die wissenschaftliche Forschung in der EU bietet Molequa® mit Lieferung per Packeta (Hermes) oder FedEx innerhalb von 3 bis 5 Werktagen nach Deutschland und in die gesamte EU an. Das Produkt wird in lyophilisierter Form mit Analysenzertifikat (COA), HPLC-Reinheit ≥ 99 %, geliefert. Das Produkt ist ausschließlich für die wissenschaftliche Laborforschung bestimmt (RUO).