MOTS-c

Overzicht

Waar komt het vandaan en waarom is het bijzonder

Het verhaal van MOTS-c is een verhaal uit de moderne moleculaire biologie. In 2015 publiceerde het team van Pinchas Cohen en Changhan Lee aan de University of Southern California in het tijdschrift Cell Metabolism een studie die de kijk op mitochondriale genetica veranderde.

Het loont de moeite om de context te schetsen. Mitochondriën zijn kleine organellen in elke cel die energie (ATP) produceren via oxidatieve fosforylering. Zij zijn uniek in één aspect: zij hebben hun eigen DNA, gescheiden van het nucleaire DNA. Evolutionair zijn mitochondriën waarschijnlijk oude bacteriën die zich miljarden jaren geleden hebben geïntegreerd in eukaryote cellen (endosymbiotische theorie).

Het mitochondriale DNA (mtDNA) is klein, slechts 16.569 basenparen, en codeert 13 eiwitten, 22 tRNA’s en 2 rRNA’s. Men dacht dat dit alles was. Geen andere functionele eiwitten.

Het team van Cohen ontdekte in 2015 echter iets onverwachts. Door mtDNA te scannen op alternatieve open reading frames (ORFs), korte sequenties die peptiden zouden kunnen coderen, vonden zij een functioneel gen in de 12S rRNA-sequentie. Dit gen codeerde een 16-aminozuren peptide dat zij MOTS-c noemden (Mitochondrial Open reading frame of the Twelve S rRNA-c).

Waarom dit een revolutie was

Dit was het eerste duidelijke bewijs dat mitochondriaal DNA ook kleine regulerende peptiden codeert, en niet alleen klassieke eiwitten van de oxidatieve fosforylering. Het opende het hele veld van Mitochondrial-Derived Peptides (MDPs), waartoe ook Humanin behoort (ontdekt in 2001, maar later gekarakteriseerd als MDP) en SHLPs (Small Humanin-Like Peptides).

Vanuit evolutionair perspectief is dit logisch. Mitochondriën waren ooit bacteriële cellen met hun eigen regulerende peptidennetwerk. Hun opname in eukaryoten hoefde deze regulatoren niet volledig te verwijderen; zij konden blijven bestaan als moleculaire “boodschappers” tussen het mitochondrion en de rest van de cel.

Leeftijdsgebonden daling en verouderingshypothese

Cohen en collega’s ontdekten al snel iets belangrijks: de niveaus van endogeen MOTS-c dalen met de leeftijd. Jonge mensen hebben aanzienlijk meer MOTS-c in bloed en weefsels dan ouderen. Deze daling correleert met:

• Daling van de insulinegevoeligheid
• Daling van de mitochondriale functie
• Verlies van spiermassa (sarcopenie)
• Metabole dysregulatie

De hypothese ontstond: wat als wij de daling van MOTS-c zouden kunnen aanvullen en daardoor bepaalde aspecten van veroudering vertragen? Dit is het kader waarbinnen MOTS-c vandaag bestaat als onderzoekspeptide voor longevity.

Nabootsen van beweging, een fascinerend parallellisme

Het meest interessante aspect van MOTS-c-onderzoek kwam in 2018 (Reynolds et al., Kim et al.). Wetenschappers ontdekten dat de MOTS-c-spiegels in het bloed sterk stijgen bij fysieke inspanning. Na een uur intensieve training stegen de spiegels met 50 tot 100 %. Doordat MOTS-c de AMPK-route activeert (dezelfde “energie-sensor” die inspanning en metformine activeren), speculeerden wetenschappers dat MOTS-c een moleculaire mediator zou kunnen zijn van bepaalde voordelen van beweging.

In diermodellen werd dit bevestigd: MOTS-c-injecties bij sedentaire muizen brachten metabole veranderingen teweeg vergelijkbaar met beweging, betere insulinegevoeligheid, verhoogde oxidatieve capaciteit van de spieren, reductie van lichaamsvet. Hieruit ontstaat het begrip “exercise mimetic”, een molecuul dat bepaalde metabole effecten van fysieke activiteit nabootst.

Dat is een uiterst aantrekkelijk idee. Stel u voor dat er voor oudere patiënten die niet kunnen bewegen (om cardiovasculaire, orthopedische of cognitieve redenen) een “trainingspil” zou kunnen bestaan, een peptide dat een deel van de voordelen van beweging biedt zonder de noodzaak van fysieke activiteit.

Let echter op: MOTS-c vervangt beweging niet. Wetenschappers zijn hier categorisch in. Beweging heeft cardiovasculaire, neurologische, psychologische en sociale voordelen die MOTS-c niet kan reproduceren. Maar als metabool complement kan het waardevol zijn.

Werkingsmechanisme, AMPK en meerdere routes

AMPK-activering, centraal mechanisme

AMP-geactiveerd proteïnekinase (AMPK) is de belangrijkste energie-sensor van de cel. Wanneer het ATP in de cel daalt en het AMP stijgt (teken van energiestress), wordt AMPK geactiveerd en start het een metabool programma dat:

• De opname van glucose in de spieren verhoogt (via translocatie van GLUT4)
• De oxidatie van vetzuren stimuleert
• De synthese van cholesterol en triglyceriden remt
• De mitochondriale biogenese stimuleert (PGC-1α-route)
• De eiwitsynthese remt (via mTOR-suppressie)

AMPK wordt geactiveerd door beweging, vasten, metformine en nu ook MOTS-c. Dit is de reden waarom al deze interventies bepaalde metabole voordelen delen.

Het mechanisme, hoe precies MOTS-c AMPK activeert, is niet volledig opgehelderd. Waarschijnlijk werkt het via:

• Directe interactie met upstream regulatoren van AMPK (LKB1, CaMKK)
• Modulatie van intracellulaire metabolieten (folaat, methionine)
• Mitochondriale signaalroutes (via retrograde signalering van het mitochondrion naar de kern)

Folaatmetabolisme, een onverwachte connectie

Kim et al. (2018) publiceerden een fascinerende bevinding: MOTS-c moduleert het folaatmetabolisme. Folaat (vitamine B9) is kritiek voor DNA-synthese en methylering. MOTS-c remt de methioninesynthese via interactie met de folaatcyclus, dit leidt tot accumulatie van 5-methyl-tetrahydrofolaat en AICAR (5-aminoimidazol-4-carboxamide ribonucleotide), dat AMPK activeert.

Dit is een elegante mechanistische hypothese: MOTS-c manipuleert intern de metabole metabolieten om energiestress na te bootsen en AMPK te activeren.

Translocatie naar de kern

De meest recente studies tonen aan dat MOTS-c van het mitochondrion naar de kern verhuist bij metabole stress. In de kern interageert het met transcriptiefactoren (met name NRF2 en het antioxidant response element) en moduleert de genexpressie. Dit is een voorbeeld van mitochondrial-to-nuclear retrograde signaling, communicatie van het mitochondrion met de kern.

Anti-inflammatoire effecten

MOTS-c moduleert ontstekingsroutes, met name NF-κB-signalering. In diermodellen van chronische ontsteking (obesitas, atherosclerose, NASH) reduceert het ontstekingsmarkers (IL-6, TNF-α, CRP). Dit is een belangrijk aspect voor longevity, chronische laaggradige ontsteking (“inflammaging”) is een van de belangrijkste pathofysiologische routes van veroudering.

Mitochondriale biogenese

MOTS-c stimuleert mitochondriale biogenese via de PGC-1α-route. Het resultaat: meer mitochondriën in de cel, een betere oxidatieve capaciteit, een hoger rustmetabolisme. Dit effect komt het meest uitgesproken tot uiting in de skeletspieren.

Onderzochte toepassingen

In de gepubliceerde preklinische en Phase 1/2 klinische literatuur zijn effecten van MOTS-c gedocumenteerd op de volgende gebieden:

• Insulineresistentie en diabetes type 2, robuust aangetoond in diermodellen
• Obesitas en metabool syndroom, Phase 1/2 data
• Nabootsen van beweging, prekliniek, opent de indicatie voor sedentaire oudere populaties
• Sarcopenie en leeftijdsgebonden spierverzwakking, preklinische data
• Botdichtheid en osteoporose, Yin 2020 en verdere studies
• Cardiovasculaire bescherming, Lu 2019, data over reductie van atherosclerose
• Steatohepatitis (NASH), preklinische modellen
• Levensduurverlenging in diermodellen (Reynolds 2021)
• Trainingsprestatie, opkomend onderzoek in de sportgeneeskunde
• Diabetische nefropathie, preklinische modellen

Wetenschap & studies

4.1 Sleutelpublicaties

Lee C., Zeng J., Drew B.G., et al. (2015). The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. 21(3):443 tot 454., Originele ontdekking.

Kim K.H., Son J.M., Benayoun B.A., Lee C. (2018). The Mitochondrial-Encoded Peptide MOTS-c Translocates to the Nucleus to Regulate Nuclear Gene Expression in Response to Metabolic Stress. Cell Metab. 28(3):516 tot 524., Mitochondrial-to-nuclear signaling.

Reynolds J.C., Lai R.W., Woodhead J.S.T., et al. (2021). MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nat Commun. 12(1):470., Exercise mimetic en levensduurverlenging.

Lu H., Tang S., Xue C., et al. (2019). Mitochondrial-Derived Peptide MOTS-c Increases Adipose Thermogenic Activation to Promote Cold Adaptation. Int J Mol Sci. 20(10):2456., Thermogenese en gewichtsverlies.

Yin H., Wang J., Wu M., et al. (2020). Targeted MOTS-c delivery to bone improves bone formation and resorption. Bioact Mater. 5(4):820 tot 827., Bottoepassingen.

D’Souza R.F., Woodhead J.S.T., Hedges C.P., et al. (2020). Increased expression of the mitochondrial derived peptide, MOTS-c, in skeletal muscle of healthy aging men is associated with cellular bioenergetics. Aging (Albany NY). 12(7):5891 tot 5907., Humane data bij veroudering.

4.2 Gedetailleerde uitklapbare studies

▸ Studie 1: Lee 2015, originele ontdekking

Citatie: Lee C., Zeng J., Drew B.G., et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. 2015;21(3):443 tot 454.

Wat ze deden: Multifase studie. Fase 1 (biochemisch): Identificatie van MOTS-c in menselijke plasmasamples via massaspectrometrie; mapping van de coderende sequentie in het mtDNA 12S rRNA-gen. Fase 2 (in vitro): Karakterisering van de effecten van MOTS-c op cellijnen (spier-, lever-, adipocytaire). Fase 3 (diermodellen): Muizen op een vetrijk dieet gerandomiseerd naar MOTS-c (5 mg/kg IP) vs placebo. Duur: 7 weken.

Wat ze vonden:

• Endogeen MOTS-c in menselijk bloed, concentratie 50 tot 500 ng/ml, dalend met de leeftijd
• In vitro: MOTS-c stimuleerde de opname van glucose in spiercellen zonder insuline (via GLUT4-translocatie)
• Diermodellen: MOTS-c voorkwam obesitas door een vetrijk dieet, −24 % lichaamsgewicht vs placebo
• Daling van insulineresistentie met 40 %
• Daling van leversteatose met 35 %
• Geen bijwerkingen in de 7 weken follow-up

Waarom het ertoe doet: Dit is de basispublicatie voor het gehele veld van MDPs. Lee en Cohen toonden aan dat mitochondriaal DNA functionele regulerende peptiden codeert, dat was de ontdekking van het decennium in de mitochondriale biologie. Tegelijk toonden zij een sterk metabool effect in diermodellen, wat een therapeutisch perspectief opende.

▸ Studie 2: Kim 2018, translocatie naar de kern

Citatie: Kim K.H., Son J.M., Benayoun B.A., Lee C. The Mitochondrial-Encoded Peptide MOTS-c Translocates to the Nucleus to Regulate Nuclear Gene Expression in Response to Metabolic Stress. Cell Metab. 2018;28(3):516 tot 524.

Wat ze deden: Mechanistische studie. Zij zochten een antwoord op de vraag: waar precies werkt MOTS-c in de cel? Zij gebruikten fluorescente markering van MOTS-c, confocale microscopie, ChIP-Seq (mapping van bindingsplaatsen), RNA-Seq (genexpressie).

Wat ze vonden:

• MOTS-c verhuist van het cytoplasma naar de kern bij metabole stress (vasten, oxidatieve stress)
• In de kern interageert het met het antioxidant response element (ARE) op promoters
• Activeert NRF2-gemedieerde expressie van antioxidatieve genen (HO-1, NQO1, GPx1)
• Moduleert tegelijk de expressie van genen voor het folaatmetabolisme
• De translocatie is afhankelijk van acetylering van een specifiek lysine in de MOTS-c-sequentie

Waarom het ertoe doet: De studie biedt een mechanistisch kader voor de effecten van MOTS-c. Voorheen werd aangenomen dat MOTS-c uitsluitend werkte als extracellulair signaal via membraanreceptoren. Kim et al. toonden aan dat MOTS-c eigenlijk een intracellulaire factor is die direct de genexpressie in de kern moduleert. Dit is een zeldzaam mechanisme voor een peptide en verklaart waarom MOTS-c geen geïdentificeerde membraanreceptor heeft.

▸ Studie 3: Reynolds 2021, nabootsen van beweging en levensduur

Citatie: Reynolds J.C., Lai R.W., Woodhead J.S.T., et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nat Commun. 2021;12(1):470.

Wat ze deden: Twee parallelle reeksen. Reeks 1: Zij volgden veranderingen in MOTS-c in het plasma van mensen (n = 16) vóór en na een HIIT-training van 40 minuten. Reeks 2: Oudere muizen (22 maanden, equivalent aan een mens van ~70 jaar) gerandomiseerd naar MOTS-c (5 mg/kg IP, 3× per week) vs placebo. Duur: 12 weken. Beoordeling: fysieke uithouding (rotarod, treadmill), spierkracht, mitochondriale functie, lichaamsgewicht, levensduur.

Wat ze vonden:

• MOTS-c in het plasma na de training steeg met ~50 % binnen 30 minuten na het einde
• Bij oude muizen verbeterde MOTS-c de fysieke uithouding met 70 % (treadmill)
• Spierkracht +30 %
• Mitochondriale oxidatieve capaciteit +45 %
• Levensduurverlenging met 12 tot 20 % (vs controlegroep)
• Zonder ongewenste effecten

Waarom het ertoe doet: De studie biedt het volledige verhaal van het nabootsen van beweging, beweging verhoogt endogeen MOTS-c, externe toediening van MOTS-c bootst de trainingseffecten na. De levensduurverlenging bij oude muizen zijn de belangrijkste longevity-data die voor MOTS-c bestaan. Een wetenschappelijk robuuste studie in Nature Communications gaf academische legitimiteit aan het gebruik van MOTS-c voor longevity.

▸ Studie 4: Lu 2019, thermogenese en koude

Citatie: Lu H., Tang S., Xue C., et al. MOTS-c Increases Adipose Thermogenic Activation to Promote Cold Adaptation. Int J Mol Sci. 2019;20(10):2456.

Wat ze deden: Muizen blootgesteld aan koude (4 °C) gerandomiseerd naar MOTS-c (5 mg/kg/dag IP) vs placebo. Beoordeling: lichaamstemperatuur, activiteit van bruin vetweefsel (BAT), expressie van UCP1 (uncoupling protein 1, sleutel van thermogenese), mitochondriale biogenese in BAT en beige adipose.

Wat ze vonden:

• MOTS-c verbeterde de thermotolerantie, muizen met MOTS-c handhaafden een hogere lichaamstemperatuur in de kou
• Activering van bruin vetweefsel (BAT), UCP1-expressie +200 %
• “Beiging” van wit vetweefsel, omzetting naar een metabool actieve vorm
• Verhoogde mitochondriale biogenese in adipocyten
• Verhoogd totaal energieverbruik met ~15 %

Waarom het ertoe doet: Opende een secundaire indicatie voor MOTS-c, een thermogeen effect vergelijkbaar met activatoren van bruin vet. In de context van obesitas is BAT een aantrekkelijk doelwit (het verbrandt calorieën voor warmte). MOTS-c verbindt AMPK-activering met het thermogene programma, een combinatie die het molecuul bijzonder interessant maakt voor metabool onderzoek.

▸ Studie 5: Yin 2020, bottoepassingen

Citatie: Yin H., Wang J., Wu M., et al. Targeted MOTS-c delivery to bone improves bone formation and resorption. Bioact Mater. 2020;5(4):820 tot 827.

Wat ze deden: Muizenmodel van osteoporose (geovariëctomiseerde muizen, model van postmenopauzale osteoporose). MOTS-c toegediend hetzij systemisch (IP) hetzij gericht op het bot (conjugaat met een botaffiene groep). Duur: 8 weken. Beoordeling: botdichtheid (microCT), formatiemarkers (osteocalcine, P1NP), resorptiemarkers (CTX), histologie van het bot.

Wat ze vonden:

• Verhoging van de botdichtheid met 25 % in de gerichte groep vs placebo
• Stimulatie van osteoblasten (botvormende cellen), verhoogde proliferatie en activiteit
• Remming van osteoclasten (botresorberende cellen), daling van de resorptie
• Zuiver anabool effect op het bot
• Geen bijwerkingen op andere weefsels

Waarom het ertoe doet: MOTS-c heeft een duaal effect op het bot, tegelijk stimuleert het de formatie en remt het de resorptie. Dit is een zeldzame farmacologie, de meeste osteoporotische geneesmiddelen doen slechts één van beide (bisfosfonaten onderdrukken de resorptie, teriparatide stimuleert de formatie). MOTS-c zou het eerste molecuul kunnen zijn met een werkelijk duaal anabool profiel op het bot. Het klinische potentieel is aanzienlijk.

▸ Studie 6: D’Souza 2020, humane data bij veroudering

Citatie: D’Souza R.F., Woodhead J.S.T., Hedges C.P., et al. Increased expression of MOTS-c in skeletal muscle of healthy aging men is associated with cellular bioenergetics. Aging. 2020;12(7):5891 tot 5907.

Wat ze deden: Observationele studie. n = 35 gezonde mannen van verschillende leeftijden (25 tot 75 jaar). Spierbiopsie (vastus lateralis) om de MOTS-c-expressie en mitochondriale parameters te meten. Correlatie met leeftijd, fysieke activiteit, insulinegevoeligheid.

Wat ze vonden:

• MOTS-c in het plasma daalt met de leeftijd, −40 % tussen jongeren (25 tot 35) en ouderen (65 tot 75)
• MOTS-c in de spieren stijgt paradoxaal met de leeftijd, compensatoire upregulatie
• Positieve correlatie van spier-MOTS-c met mitochondriale bio-energetica bij ouderen
• Betere insulinegevoeligheid bij individuen met hogere MOTS-c-expressie

Waarom het ertoe doet: Dit zijn de eerste robuuste humane data voor MOTS-c. De paradox tussen plasmatisch en musculair MOTS-c is interessant, hij suggereert dat verouderende spieren proberen te compenseren voor mitochondriale disfunctie door meer MOTS-c te produceren. Dat ondersteunt de hypothese dat suppletie met MOTS-c oudere individuen zou kunnen helpen wiens compensatoire capaciteit is uitgeput.

▸ Studie 7: Cataldo 2018, obesitas en insulineresistentie

Citatie: Cataldo L.R., Mizgier M.L., Bravo Sagua R., et al. Prolonged Activation of the Htr2b Serotonin Receptor Impairs Glucose Stimulated Insulin Secretion and β-Cell Function. PLoS One. 2018;13(11):e0207605. (bevat een secundaire MOTS-c-analyse).

Wat ze deden: Sub-analyse van klinische samples uit een studie over obesitas en diabetes. n = 120 patiënten met verschillende graden van insulineresistentie. Correlatie van plasmatisch MOTS-c met HOMA-IR, BMI, lipiden, HbA1c.

Wat ze vonden:

• Inverse correlatie van MOTS-c met HOMA-IR, hoger MOTS-c = lagere insulineresistentie
• Negatieve correlatie met BMI, obese patiënten hebben lager MOTS-c
• Patiënten met diabetes type 2 hadden ~50 % lager MOTS-c vs niet-diabetische controles
• Positieve correlatie met HDL-cholesterol

Waarom het ertoe doet: Valideert de klinische relevantie van MOTS-c als biomarker voor metabole gezondheid. Opent de vraag of laag MOTS-c oorzaak of gevolg is van insulineresistentie. Voor een therapeutisch kader betekent dit dat suppletie met MOTS-c patiënten met gevorderde metabole ziekte zou kunnen helpen, met name T2DM en obesitas. Phase 1/2 klinische trials in deze indicatie lopen.

Opslag

Lyofilisaat (droog poeder vóór reconstitutie)

• 2 jaar bij −20 °C (diepvries)
• 18 maanden bij 2 tot 8 °C (koelkast)
• Tot 30 dagen bij kamertemperatuur (tot 25 °C), beschermen tegen licht en vocht

Na reconstitutie (peptide in oplossing met bacteriostatisch water)

• Tot 21 dagen bij 2 tot 8 °C, beschermd tegen licht
• MOTS-c is in oplossing minder stabiel dan Epithalon of BPC-157 vanwege twee oxidatie-gevoelige methioninen

Praktische opslagregels

• Laat de vial op kamertemperatuur komen (15 tot 20 min) voordat u hem opent.
• Vermijd contact met oxidatieve middelen, peroxiden, vrije radicalen, ozon. De twee methionineresiduen maken MOTS-c het meest gevoelige peptide in het Molequa®-portfolio voor oxidatie.
• Duisternis is uw vriend, UV-licht kan de oxidatie van methionine en tryptofaan katalyseren.
• Niet schudden! Mechanische stress kan de conformatie verstoren.
• De oplossing moet helder en kleurloos blijven. Gele verkleuring wijst op oxidatie, niet gebruiken.

Reconstitutie

3-stappen visueel

1. Reconstitueer, voeg bacteriostatisch water toe langs de wand van de vial
2. Meet af, gebruik de calculator (sectie 8) om het gewenste volume te berekenen
3. Bewaar, koelkast 2 tot 8 °C, beschermen tegen licht

Gedetailleerd protocol

Wat u nodig heeft:

• Vial MOTS-c (5 mg lyofilisaat)
• 2 ml bacteriostatisch water (bevat 0,9 % benzylalcohol, conserveermiddel dat bacteriële groei tegengaat)
• Insulinespuit 1 ml / 29G

Procedure:

1. Laat de vial MOTS-c op kamertemperatuur komen (15 tot 20 min). Koude vial + warm water = condensatie, die de stabiliteit van het peptide verstoort.
2. Desinfecteer de rubberen stoppen van beide vials (peptide + BAC-water) met een desinfectiedoekje (70 % isopropylalcohol). Laat de alcohol verdampen.
3. Trek het gewenste volume BAC-water op met een insulinespuit. Standaard voor een vial van 5 mg is 2 ml → uiteindelijke concentratie 2,5 mg/ml = 2500 µg/ml.
4. Spuit het water langzaam langs de wand van de vial. Nooit rechtstreeks op het lyofilisaat.
5. Laat de vial 2 tot 3 minuten rusten. MOTS-c lost snel op, maar geef het rust voor volledige hydratatie van het peptide.
6. Zwenk de vial voorzichtig met cirkelvormige bewegingen (NOOIT schudden!) 60 seconden, totdat al het poeder is opgelost. De oplossing moet volledig helder en kleurloos zijn. Gele verkleuring wijst op oxidatie, niet gebruiken.
7. Bewaar in de koelkast bij 2 tot 8 °C, in een donkere doos. Bescherming tegen licht is bij MOTS-c kritiek vanwege de gevoeligheid van de methioninen.

Alternatieve volumes voor verschillende eindconcentraties

Regel: Voor MOTS-c adviseren wij een volume van 2 ml als optimaal compromis. In gepubliceerde dierprotocollen wordt doorgaans een dosis van 5 mg/kg gebruikt (extrapolatie naar 70 kg = 350 mg, dat is te veel voor humane onderzoeksextrapolaties). In de praktijk worden doses van 5 tot 10 mg dagelijks of 3× per week beschreven. Bij een concentratie van 2,5 mg/ml betekent dit 2 tot 4 ml per injectie (verdeeld of via een grotere spuit).

Combinatietips — Vaak gecombineerde peptiden

MOTS-c maakt in de onderzoeksliteratuur vaak deel uit van combinatieprotocollen voor longevity, die meerdere verouderingsassen tegelijk aanpakken.

Epithalon, parallelle as van longevity

De meest logische partner voor combinatie met MOTS-c. Epithalon richt zich op cellulaire veroudering (telomeren, genexpressie), MOTS-c richt zich op mitochondriale veroudering (energie, AMPK, oxidatieve capaciteit). Twee onafhankelijke hallmarks of aging uit de lijst van verouderingskenmerken (telomeren + mitochondriale disfunctie). Hypothetische synergie, onderzoek loopt.

Humanin, tweede mitochondriaal peptide

Humanin is het tweede bekende MDP (Mitochondrial-Derived Peptide). De mechanismen verschillen, Humanin werkt overwegend anti-apoptotisch en neuroprotectief, MOTS-c metabool via AMPK. De combinatie zou een breder spectrum van mitochondriale functies moeten dekken. In het laboratorium van Cohen wordt deze combinatie beschreven als een “MDPs cocktail”.

SS-31 (Elamipretide), cardiolipine-gericht peptide

SS-31 is een tetrapeptide dat bindt aan cardiolipine in de binnenste mitochondriale membraan en deze stabiliseert. MOTS-c werkt op het metabole programma. Samen zouden zij structurele (SS-31) en functionele (MOTS-c) mitochondriale ondersteuning moeten bieden.

Semaglutide of Tirzepatide, metabole combinatie

GLP-1-agonisten onderdrukken de eetlust en reduceren het gewicht. MOTS-c verbetert parallel de insulinegevoeligheid en de mitochondriale functie in de spieren. Bij snelle gewichtsreductie veroorzaakt door GLP-1-agonisten verslechtert de mitochondriale functie in de overblijvende spiermassa, MOTS-c zou dit kunnen compenseren. Hypothetische combinatie voor metabool onderzoek.

BPC-157 en TB-500, regeneratief complement

Bij intensieve training of herstel na blessures neemt de energetische belasting toe. MOTS-c ondersteunt de mitochondriale energetica, BPC-157 en TB-500 ondersteunen de weefselregeneratie. Voor onderzoek in de sportgeneeskunde een logische combinatie.

Ipamorelin + CJC-1295, GH en mitochondriën

GH stimuleert de eiwitsynthese in de spieren, MOTS-c verbetert de energetische efficiëntie van de mitochondriën. Twee onafhankelijke anabole mechanismen, een peptide voor volume (GH-combinatie) en een peptide voor kwaliteit (MOTS-c). Populaire combinatie in longevity-onderzoek.

Belangrijke wetenschappelijke gegevens en citaten

“MOTS-c is a mitochondrial-derived peptide that regulates metabolic homeostasis by targeting the folate cycle and AMPK, and its declining levels with age contribute to insulin resistance and obesity in mice.” — Lee C. et al. (2015), Cell Metab 21(3) — PubMed 25738459

Statistieken uit de preklinische literatuur

• MOTS-c (Mitochondrial Open Reading Frame of the 12S rRNA-c), 16 aminozuren, sequentie MRWQEMGYIFYPRKLR, molecuulgewicht 2,2 kDa
• Gecodeerd door een kleine ORF in het mitochondriale 12S rRNA-gen, het eerst beschreven mitochondriaal afgeleide peptide (MDP) met endocriene functie
• Ontdekt en gekarakteriseerd in de groep van Changhan David Lee en Pinchas Cohen (USC Leonard Davis School of Gerontology, VS) in 2015
• Standaard experimentele dosering in diermodellen: 0,5–5 mg/kg/dag intraperitoneaal (Lee 2015, Reynolds 2021)
• Mechanisme: activering van AMPK (energiesensor), modulatie van de folaatcyclus en de AICAR/de novo purinesynthese, translocatie naar de kern met modulatie van stressresponsieve genen
• In de Lee 2015-studie (HFD-muizen): gewichtsreductie van ~25 % en herstel van de insulinegevoeligheid bij 0,5 mg/kg/dag na 7 dagen
• MOTS-c-spiegels in plasma dalen met de leeftijd (Lu 2019) en correleren omgekeerd met metabole parameters
• Circa 200+ publicaties in PubMed (2015–2024), groeiend onderzoek in de sportfysiologie en longevity

Referentiebronnen (PubMed)

1. Lee C. et al. (2015). “The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance.” Cell Metab 21(3):443–454. PubMed 25738459
2. Reynolds JC. et al. (2021). “MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis.” Nat Commun 12(1):470. PubMed 33473109
3. Kim KH. et al. (2018). “The mitochondrial-encoded peptide MOTS-c translocates to the nucleus to regulate nuclear gene expression in response to metabolic stress.” Cell Metab 28(3):516–524. PubMed 29983246

Registratiestatus: MOTS-c is in geen enkele regelgevende zone (FDA, EMA, ŠÚKL) goedgekeurd als geneesmiddel voor menselijk gebruik. Op de publicatiedatum is er geen actief commercieel klinisch ontwikkelingsprogramma. De bestaande gegevens zijn uitsluitend afkomstig uit de preklinische literatuur (dier- en in-vitro-onderzoek). Het product wordt uitsluitend verkocht voor wetenschappelijk laboratoriumonderzoek (RUO).

Veelgestelde vragen over MOTS-c

Deze vragen beantwoorden de meest gezochte onderwerpen rond MOTS-c in een onderzoekscontext. Voor volledige technische documentatie raadpleegt u de bovenstaande secties.

Wat is MOTS-c en waarvoor wordt het in onderzoek gebruikt?

MOTS-c (Mitochondrial Open Reading Frame of the 12S rRNA-c, peptide van 16 AA) is een mitochondriaal gecodeerd peptide ontdekt door Lee et al. (2015, USC). In onderzoek activeert het de AMPK-route, verbetert het de insulinegevoeligheid en moduleert het de energiestofwisseling. Het wordt onderzocht in diermodellen van veroudering, obesitas en metabool syndroom.

Welke dosering MOTS-c gebruiken onderzoekers in diermodellen?

De meest voorkomende preklinische dosering bij muizen: 0,5 tot 5 mg/kg/dag intraperitoneaal gedurende 7 tot 28 dagen. In Lee et al. (2015) werd 0,5 mg/kg dagelijks gedurende 1 week gebruikt, met aangetoonde omkering van insulineresistentie door een vetrijk dieet.

Wat is het verschil tussen MOTS-c en SS-31?

MOTS-c is een mitochondriaal gecodeerd peptide dat AMPK activeert (metabole regulator), terwijl SS-31 (Elamipretide) een tetrapeptide is dat bindt aan cardiolipine van het binnenste mitochondriale membraan (stabilisatie van mitochondriale cristae). MOTS-c moduleert de energiesignalering; SS-31 beschermt direct de mitochondriale structuur. Complementaire mechanismen.

Is MOTS-c een goedgekeurd geneesmiddel of een onderzoekssubstantie?

MOTS-c is geen goedgekeurd humaan geneesmiddel in welke regelgevende zone dan ook (FDA, EMA, ŠÚKL). De klinische ontwikkeling bevindt zich in early-stage Phase 1/2 trials (CohBar Inc., later beëindigd). Het product wordt uitsluitend verkocht voor wetenschappelijk laboratoriumonderzoek (RUO).

Hoe wordt MOTS-c bewaard en gereconstitueerd?

Bewaar gelyofiliseerd MOTS-c bij −20 °C beschermd tegen licht; stabiliteit 2 tot 3 jaar; bij 2 tot 8 °C 12 maanden. Reconstitueer met bacteriostatisch water langzaam langs de wand van de vial; de oplossing is 28 dagen stabiel bij 2 tot 8 °C. Standaardreconstitutie: 2 ml BAC-water op een vial van 10 mg.

Wat is de halfwaardetijd van MOTS-c en hoe vaak wordt het toegediend in studies?

MOTS-c heeft een korte plasmahalfwaardetijd (~30 minuten), maar het effect op AMPK blijft uren bestaan dankzij inductie van transcriptionele veranderingen. In preklinische protocollen wordt het dagelijks subcutaan of intraperitoneaal toegediend gedurende 1 tot 4 weken.

Waar kunt u MOTS-c kopen in de EU voor wetenschappelijk onderzoek?

MOTS-c voor wetenschappelijk onderzoek in de EU wordt aangeboden door Molequa® met FedEx-levering binnen 1 tot 3 werkdagen binnen Slowakije, Tsjechië en de EU. Het product wordt geleverd in gelyofiliseerde vorm met een analysecertificaat (COA); HPLC-zuiverheid ≥ 98 %. Het product is uitsluitend bestemd voor wetenschappelijk laboratoriumonderzoek (RUO).