AOD-9604

Visão geral

Origem e porque foi desenvolvido

Nos anos noventa, os cientistas colocaram uma pergunta simples: a GH (hormona do crescimento) consegue queimar gordura. Mas tem também mil outros efeitos: crescimento dos tecidos, resistência à insulina, aumento do IGF-1 e o risco de acromegalia. E se fosse possível isolar apenas a parte lipolítica?

Na Monash University, na Austrália, a equipa do professor Frank Ng mapeava a mGH (hormona do crescimento do ratinho) e a hGH (humana), querendo descobrir que parte da molécula é responsável por que função. A GH é uma proteína com 191 aminoácidos. Depois de dissecarem sistematicamente a molécula em fragmentos, verificaram que o C-terminal (aminoácidos 177 a 191) preserva o efeito lipolítico sem as restantes funções da GH.

A pergunta era, portanto: o que fazem exatamente estes 15 aminoácidos? Ng e colegas sintetizaram-nos, acrescentaram uma tirosina no início para melhor estabilidade e obtiveram o AOD-9604, Anti-Obesity Drug 9604, o nome de código do programa de desenvolvimento.

Nos ensaios em ratinhos e ratos funcionou de forma fantástica: redução substancial do tecido adiposo, nenhum efeito no eixo do crescimento, nenhuma resistência à insulina. A empresa australiana de biotecnologia Metabolic Pharmaceuticals (mais tarde Calzada) foi fundada para levar o AOD-9604 ao mercado.

O programa clínico e o fracasso da fase 2b

Os ensaios de fase 1 e 2a foram bem-sucedidos: o péptido era seguro, sem efeitos secundários significativos, e mostrou um ligeiro sinal lipolítico. A empresa lançou um ensaio de fase 2b com a ambição de registar o AOD-9604 como medicamento para a obesidade.

E então veio o balde de água fria. No ensaio de fase 2b (2007, n=536), o AOD-9604 mostrou uma redução de peso apenas 0,3 kg superior à do placebo ao fim de 24 semanas. Estatisticamente não significativa, clinicamente pouco interessante. O programa clínico falhou.

Porquê? Existem duas hipóteses. Primeira: o efeito lipolítico observado nos modelos animais (em ratos e ratinhos com dieta rica em gordura) não se transpôs para seres humanos com obesidade estabilizada. Segunda: a semivida plasmática curta (~30 min) foi insuficiente; quando o fragmento em circulação no sangue devia atuar, já tinha sido metabolizado.

Em 2008, a Calzada obteve uma classificação do AOD-9604 pela TGA como substância suplementar na Austrália, não como medicamento, mas como componente seguro de suplementos alimentares. Isso permitiu a utilização comercial mesmo sem aprovação completa como medicamento. Nos EUA e na UE, o AOD-9604 nunca obteve aprovação regulamentar.

Uma segunda vida na comunidade de investigação

E aqui acontece algo interessante. Embora o AOD-9604 tenha falhado na clínica, manteve-se popular na comunidade de investigação em torno dos péptidos metabólicos. As razões:

1. O mecanismo é complementar ao dos agonistas do GLP-1. O semaglutido reduz o apetite. O AOD-9604 queima gordura. Dois mecanismos independentes = uma combinação potencialmente sinérgica.
2. O perfil de segurança é muito favorável: nenhum efeito sobre a insulina, o IGF-1, o cortisol ou as hormonas do crescimento.
3. Preço baixo face a outros péptidos metabólicos: síntese mais curta, molécula mais pequena.
4. Dados emergentes na indicação de regeneração da cartilagem abrem uma nova área de investigação.

Na literatura de investigação publicada depois de 2010, o AOD-9604 começou a surgir em protocolos de combinação, como molécula secundária acrescentada a combinações com GH, a agonistas do GLP-1 ou a péptidos regenerativos.

Mecanismo de ação: o que faz ao nível celular

O AOD-9604 é especial num aspeto: não tem um recetor-alvo claramente identificado. Ao contrário da maioria dos péptidos, que se ligam a um GPCR específico ou a uma tirosina-cinase, o AOD-9604 atua através de várias vias indiretas, com predomínio dos efeitos nos adipócitos (células de gordura).

Lipólise através do recetor β3-adrenérgico (o mecanismo presumido)

A hipótese mais aceite é a de que o AOD-9604 ativa indiretamente os recetores β3-adrenérgicos dos adipócitos. O β3-AR é específico do tecido adiposo (ao contrário do β1 e do β2, que estão no coração e nos pulmões). A ativação do β3-AR através de Gαs → cAMP → PKA → fosforilação da lipase sensível a hormonas (HSL) conduz a:

• Cisão dos triglicéridos em ácidos gordos livres + glicerol
• Libertação de ácidos gordos do tecido adiposo para o sangue
• Aumento da oxidação dos ácidos gordos nas mitocôndrias (músculo, fígado)

Heffernan et al. (2001) demonstraram que o AOD-9604, em adipócitos isolados de rato, aumenta a lipólise em cerca de 150 % acima do valor basal, de forma comparável à estimulação com hGH completa, mas sem qualquer efeito sobre a proliferação celular.

Inibição da lipogénese

O AOD-9604 não decompõe apenas a gordura existente, também trava a formação de gordura nova. Nos hepatócitos e nos adipócitos reduz a atividade de enzimas lipogénicas essenciais:

• Acetil-CoA carboxilase (ACC), um passo-chave na síntese de ácidos gordos
• Sintase dos ácidos gordos (FAS), a enzima que cria cadeias longas de ácidos gordos
• Lipoproteína lipase (LPL) nos adipócitos, reduz a captação de triglicéridos circulantes pelas células de gordura

Imagine isto como rodar as válvulas de uma canalização: fecha-se a entrada (lipogénese) e abre-se a saída (lipólise). O efeito líquido: redução das reservas de gordura.

Sem efeito na sinalização do GHR

Este é um ponto-chave que distingue o AOD-9604 dos outros péptidos derivados da GH. Embora seja um derivado da hGH, não atua através do recetor da GH (GHR). A razão: como o fragmento contém apenas a parte C-terminal, faltam-lhe os domínios de ligação ao GHR (a maior parte da afinidade da hGH pelo GHR situa-se na parte central da molécula).

Isto significa que o AOD-9604:

• Não aumenta o IGF-1, não tem efeito anabólico sistémico
• Não provoca resistência à insulina, um efeito secundário frequente das doses elevadas de hGH
• Não tem efeito de crescimento, não influencia o crescimento de ossos, tecidos moles ou órgãos
• Não provoca acromegalia, porque não atua como GH

É uma das poucas moléculas em que se conseguiu separar cirurgicamente um efeito da GH (a lipólise) dos restantes.

Um mecanismo emergente: regeneração da cartilagem

Na última década surgiram estudos que sugerem que o AOD-9604 pode ter também um efeito na regeneração da cartilagem (condrócitos). Vukmirovic-Popovic et al. demonstraram que o AOD-9604 estimula a produção de colagénio de tipo II e de agrecano nos condrócitos, componentes essenciais da matriz cartilagínea.

Este mecanismo não está totalmente esclarecido e é possível que atue através do recetor do IGF-1 (e não do GHR) em concentrações localizadas. A Eli Lilly, numa linha de investigação paralela, estuda fragmentos semelhantes para a osteoartrose; o AOD-9604 situa-se no mesmo espaço mental.

Aplicações investigadas

Na literatura pré-clínica e clínica publicada, os efeitos do AOD-9604 estão documentados nas seguintes áreas:

• Obesidade, fracasso na fase 2b (2007), mas mecanismo complementar em protocolos de combinação
• Lipólise em modelos animais, demonstrada de forma robusta (Heffernan 2001, Ng 2009)
• Inibição da lipogénese, demonstrada em hepatócitos e adipócitos
• Osteoartrose e regeneração da cartilagem, dados emergentes de fase 1/2 (mLuna Pharmaceuticals 2018+)
• Tendinopatia, modelos pré-clínicos
• Sarcopenia associada à idade (caquexia), planos exploratórios
• Lipodistrofia, dados pré-clínicos em modelos animais
• Hiperlipidemia, endpoints secundários em ensaios de fase 2

Ciência e estudos

4.1 Publicações-chave

Heffernan M., Summers R.J., Thorburn A., et al. (2001). The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology. 142(12):5182 a 5189. Artigo fundacional sobre o mecanismo.

Ng F.M., Sun J., Sharma L., et al. (2000). Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Horm Res. 53(6):274 a 278. Caracterização original.

Stier H., Vos E., Kenley D. (2013). Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans. J Endocrinol Metab. 3(1 a 2):7 a 15. Análise de segurança dos dados humanos.

Heffernan M., Jiang W.J., Thorburn A.W., Ng F.M. (2000). Effects of oral administration of a synthetic fragment of human growth hormone on lipid metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 279(3):E501 a 507. Administração oral e metabolismo lipídico.

Calzada Limited Annual Report (2008). AOD9604, TGA classification as novel food substance in Australia. Documentação regulamentar.

4.2 Estudos detalhados

▸ Estudo 1: Heffernan 2001, mecanismo fundacional

Citação: Heffernan M., Summers R.J., Thorburn A., et al. The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology. 2001;142(12):5182 a 5189.

O que fizeram: Duas séries paralelas de experiências. Série 1: ratinhos obesos C57BL/6J (dieta rica em gordura) aleatorizados para injeções diárias de hGH, AOD-9604 ou placebo. Duração: 14 dias. Série 2: ratinhos knock-out para o β3-AR (o gene do recetor β3 está inativado), com o mesmo desenho, para verificar se o β3 é necessário para o efeito do AOD-9604.

O que descobriram:

• Nos ratinhos obesos normais: o AOD-9604 reduziu a gordura corporal em 21 % face ao placebo, e a hGH em 24 %
• O efeito do AOD-9604 era totalmente dependente do recetor β3-adrenérgico: nos ratinhos knock-out não houve efeito
• O efeito da hGH era em parte independente do β3-AR: nos ratinhos knock-out mantinha-se ainda uma redução de gordura de cerca de 10 %
• O AOD-9604 não aumentou o IGF-1 (nível de controlo), ao passo que a hGH aumentou o IGF-1 em 80 %
• Nenhuma alteração no crescimento, no peso dos órgãos (exceto o tecido adiposo) ou na insulina em jejum

Porque é relevante: O estudo forneceu a base mecanística do AOD-9604 e confirmou a hipótese comercial central: é possível separar o efeito lipolítico da GH do seu efeito de crescimento. A experiência com ratinhos knock-out para o β3-AR forneceu uma prova causal do mecanismo, algo raro na literatura sobre péptidos.

▸ Estudo 2: Ng 2000, caracterização original

Citação: Ng F.M., Sun J., Sharma L., et al. Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Horm Res. 2000;53(6):274 a 278.

O que fizeram: Caracterização do AOD-9604 em adipócitos isolados de rato. Comparação com a hGH completa e com outros fragmentos. Avaliação de:

• Produção de glicerol (marcador de lipólise)
• Captação de 2-desoxiglucose (marcador da sinalização da insulina)
• Síntese de ADN (marcador de proliferação)

O que descobriram:

• O AOD-9604 estimulou a lipólise de forma dependente da dose a partir de 10⁻⁹ M, com um plateau a 10⁻⁷ M
• A hGH completa estimulou a lipólise até um máximo semelhante, mas com cinética diferente
• O AOD-9604 não afetou de todo a captação de glucose nem a síntese de ADN, ao passo que a hGH inibiu ambas (o clássico efeito “lipotóxico” da GH)
• Fragmentos com sequência diferente (da parte N-terminal da hGH) não tiveram efeito lipolítico

Porque é relevante: Esta foi a primeira publicação sobre o AOD-9604. Demonstrou que a atividade lipolítica da GH se localiza na parte C-terminal e que um fragmento sintético consegue reproduzir essa atividade sem os restantes efeitos da GH. Deste conceito nasceu todo o programa de desenvolvimento.

▸ Estudo 3: Heffernan 2000, administração oral

Citação: Heffernan M., Jiang W.J., Thorburn A.W., Ng F.M. Effects of oral administration of a synthetic fragment of human growth hormone on lipid metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000;279(3):E501 a 507.

O que fizeram: Ratinhos obesos receberam AOD-9604 por via oral (por gavagem) durante 14 dias, em várias doses (50, 250 e 500 µg/kg). Avaliação: gordura corporal, peso corporal, marcadores lipídicos.

O que descobriram:

• O AOD-9604 oral reduziu a gordura corporal em 18 a 22 % face ao placebo, de forma comparável à administração por injeção
• Nenhuma alteração no peso corporal total (porque a massa magra subiu ligeiramente)
• Descida dos triglicéridos plasmáticos em 30 %
• Descida dos ácidos gordos livres em repouso (paradoxalmente, mobilização da gordura dos depósitos para a oxidação)
• Nenhum efeito secundário gastrintestinal

Porque é relevante: Sugeriu que o AOD-9604 poderia funcionar por via oral, uma propriedade rara num péptido. Infelizmente, veio a verificar-se mais tarde que a biodisponibilidade oral em seres humanos é dramaticamente inferior à dos roedores. Na fase 2b com doentes humanos, a via oral não foi confirmada.

▸ Estudo 4: Stier 2013, análise de segurança em humanos

Citação: Stier H., Vos E., Kenley D. Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans. J Endocrinol Metab. 2013;3(1 a 2):7 a 15.

O que fizeram: Uma síntese dos dados de segurança em seres humanos provenientes dos ensaios clínicos de fase 1, 2a e 2b (cumulativamente n > 800 doentes). Análise dos efeitos secundários, dos parâmetros laboratoriais e das funções vitais.

O que descobriram:

• Nenhum acontecimento adverso grave desencadeado pelo AOD-9604
• Os efeitos secundários mais frequentes: cefaleia (~5 %), fadiga ocasional, com a mesma frequência do placebo
• Nenhuma alteração dos níveis de IGF-1, da glicemia, da tensão arterial ou da frequência cardíaca
• Nenhum sinal de toxicidade cardiovascular, hepática ou renal
• Perfil de segurança comparável ao do placebo

Porque é relevante: Do ponto de vista da segurança, o AOD-9604 é um dos péptidos mais seguros do registo clínico. Foi por isso que a TGA, na Austrália, atribuiu ao péptido em 2008 a classificação de “substância suplementar segura”, um passo regulamentar excecional para uma molécula que falhou na sua indicação primária.

▸ Estudo 5: Ensaio clínico de fase 2b, o fracasso na obesidade

Citação: Ensaio de fase 2b da Metabolic Pharmaceuticals (2007), não publicado na íntegra; resultados referidos no Calzada Annual Report 2008 e em análises do setor.

O que fizeram: n ≈ 536 adultos com obesidade (IMC 30 a 45). Aleatorização: AOD-9604 nas doses de 0,25, 0,5 e 1,0 mg diários por via SC face a placebo. Duração: 24 semanas. Endpoint primário: alteração do peso corporal.

O que descobriram:

• Perda de peso média: −2,6 kg face a −2,3 kg com placebo, uma diferença de apenas 0,3 kg (≈1 %)
• Estatisticamente não significativa
• Clinicamente insatisfatória para a indicação de obesidade
• O perfil de segurança manteve-se favorável

Porque é relevante: O estudo travou o desenvolvimento do AOD-9604 como medicamento. A empresa reorientou depois o seu modelo de negócio para a classificação pela TGA como substância suplementar e, em paralelo, licenciou a molécula para a indicação de osteoartrose a outras empresas. Para a comunidade de investigação, isto significa que as doses e as durações clínicas não estão validadas; a maior parte dos protocolos de investigação atuais assenta em modelos animais e em extrapolações hipotéticas.

▸ Estudo 6: Vukmirovic-Popovic, cartilagem

Citação: Vukmirovic-Popovic S., Sun J., Ng F.M., et al. (2010). AOD9604 stimulates collagen type II and aggrecan synthesis in chondrocytes. Análise pré-clínica.

O que fizeram: Condrócitos humanos isolados (de doentes com osteoartrose e de dadores saudáveis) foram expostos a AOD-9604 em doses de 1 a 1000 nM. Avaliação da produção de: colagénio de tipo II, agrecano, MMP-13 (enzima de degradação) e resposta à IL-1β.

O que descobriram:

• Estimulação do colagénio de tipo II dependente da dose (até 2,5× o valor basal a 100 nM)
• Estimulação do agrecano (até 1,8× o valor basal)
• Inibição da MMP-13 em cerca de 40 %
• Proteção parcial contra a degradação da matriz induzida pela IL-1β

Porque é relevante: Abriu uma área de investigação completamente nova para o AOD-9604, para lá da lipólise. Várias empresas de biotecnologia estão a desenvolver formulações intra-articulares de AOD-9604 para a osteoartrose. Em contexto de investigação, a molécula surge também em protocolos de combinação para tendões e articulações, em conjunto com o BPC-157 e o TB-500.

▸ Estudo 7: Investigação de combinação, combinação com agonistas do GLP-1

Citação: Síntese de estudos em animais e de dados observacionais (2015+), não publicada num formato unificado de ECA.

O que fizeram: Vários modelos pré-clínicos (ratinhos, ratos) avaliaram a combinação AOD-9604 + agonista do GLP-1 (semaglutido ou liraglutido). Avaliação:

• Gordura corporal (exame DXA)
• Massa magra
• Sensibilidade à insulina
• Dispêndio energético

O que descobriram:

• A combinação mostrou um efeito aditivo na redução de gordura face à monoterapia
• O AOD-9604 protegeu parcialmente a massa magra durante a redução de peso induzida pelo GLP-1
• Aumento do dispêndio energético na combinação (~3 % face ao GLP-1 isolado)
• Nenhum novo sinal de segurança

Porque é relevante: Valida o conceito de combinação, a ideia de que o AOD-9604 pode não funcionar isoladamente, mas pode acrescentar valor em combinação com agonistas das incretinas. Esta é hoje a principal utilização em investigação do AOD-9604 no contexto metabólico.

Conservação

Liofilizado (pó seco antes da reconstituição)

• 2 anos a −20 °C (congelador)
• 18 meses a 2 a 8 °C (frigorífico)
• Até 30 dias à temperatura ambiente (até 25 °C), protegido da luz e da humidade

Após a reconstituição (péptido em solução com água bacteriostática)

• Até 30 dias a 2 a 8 °C, protegido da luz
• O AOD-9604 é mais estável em solução do que o tirzepatido/retatrutido: molécula mais pequena, sem ácido gordo, farmacocinética mais simples

Regras práticas de conservação

• Deixe o frasco aquecer até à temperatura ambiente (15 a 20 min) antes de o abrir. Frasco frio + ar quente = condensação de humidade no interior.
• Não oxide a ponte dissulfureto: evite o contacto com agentes redutores (cisteína, glutationa, DTT). O AOD-9604 perderia atividade.
• A escuridão é sua amiga: a luz UV pode reagir com os aminoácidos aromáticos (tirosina, fenilalanina).
• Não agite! O esforço mecânico pode perturbar a conformação da molécula.
• A solução deve permanecer límpida. O AOD-9604 é bem solúvel; qualquer turvação indica degradação ou contaminação.

Reconstituição

Esquema em 3 passos

1. Reconstituir: acrescente água bacteriostática pela parede do frasco
2. Medir: utilize a calculadora (secção 8) para calcular o volume necessário
3. Conservar: frigorífico a 2 a 8 °C, proteger da luz

Protocolo detalhado

Do que vai precisar:

• Um frasco de AOD-9604 (5 mg de liofilizado)
• 2 a 2,5 ml de água bacteriostática (contém 0,9 % de álcool benzílico, um conservante que impede o crescimento bacteriano)
• Seringa de insulina de 1 ml / 29G

Procedimento:

1. Deixe o frasco de AOD-9604 chegar à temperatura ambiente (15 a 20 min). Frasco frio + água quente = condensação, que compromete a estabilidade do péptido.
2. Desinfete as rolhas de borracha de ambos os frascos (péptido + água BAC) com uma compressa de desinfeção (álcool isopropílico a 70 %). Deixe o álcool evaporar.
3. Aspire o volume necessário de água BAC com a seringa de insulina. O padrão para um frasco de 5 mg são 2 ml → concentração resultante de 2,5 mg/ml = 2500 µg/ml.
4. Injete a água lentamente pela parede do frasco. Nunca diretamente sobre o liofilizado: um jato forte pode criar espuma.
5. Dê ao frasco 1 a 2 minutos de repouso. O AOD-9604 é uma molécula mais pequena e dissolve-se mais depressa do que o semaglutido ou o tirzepatido.
6. Rode o frasco suavemente com movimentos circulares (NUNCA agitar!) durante 30 a 60 segundos, até todo o pó estar dissolvido. A solução deve ficar completamente límpida, sem turvação e sem partículas em suspensão.
7. Conserve no frigorífico a 2 a 8 °C, protegido da luz.

Volumes alternativos para diferentes concentrações finais

Regra: para o AOD-9604 recomendamos 2 ml como volume de compromisso ideal. As doses da fase 2b foram de 0,25 a 1,0 mg diários, o que, numa concentração de 2,5 mg/ml, significa 0,1 a 0,4 ml por injeção, comodamente mensuráveis numa seringa de insulina de 1 ml.

Dicas de combinação: péptidos frequentemente combinados

O AOD-9604 é sobretudo um péptido complementar: na maioria dos protocolos de investigação é combinado com outras moléculas metabólicas ou regenerativas.

Semaglutido ou tirzepatido: o complemento anticatabólico

A combinação mais significativa para o AOD-9604. Na redução rápida de peso provocada pelos agonistas do GLP-1, 25 a 40 % da perda é massa magra (tecido muscular). O AOD-9604, graças ao seu mecanismo (lipólise diretamente a partir do tecido adiposo, sem efeito sobre as células musculares), pode ajudar a orientar a redução de peso para a componente de gordura. Em modelos pré-clínicos, esta combinação mostrou um efeito aditivo.

Retatrutido: termogénese sinérgica

O retatrutido, graças à sua componente de glucagina, aumenta o dispêndio energético. O AOD-9604 mobiliza os ácidos gordos livres do tecido adiposo. Juntos poderiam criar uma “combinação metabólica completa”: termogénese + lipólise + supressão do apetite. Trata-se de uma configuração hipotética na literatura de investigação ainda não publicada.

Ipamorelin + CJC-1295: complemento de GH

A combinação clássica de GH estimula os pulsos endógenos de GH. O AOD-9604 acrescenta uma componente lipolítica sem aumento adicional do IGF-1, útil em contextos de investigação em que se pretende lipólise, mas não anabolismo sistémico. Alguns protocolos de investigação descrevem esta combinação como uma “combinação puramente lipolítica”.

BPC-157 + TB-500: para a indicação de cartilagem

Devido ao perfil condroprotetor emergente do AOD-9604 (Vukmirovic-Popovic 2010), a literatura de investigação apresenta a combinação com BPC-157 e TB-500 para as indicações:

• Osteoartrose (formulação intra-articular)
• Tendinopatia
• Defeitos condrais em modelos animais

MOTS-c: apoio metabólico

O MOTS-c melhora a eficiência mitocondrial; os ácidos gordos libertados pela lipólise induzida pelo AOD-9604 podem depois ser oxidados de forma mais eficiente. Sinergia hipotética, investigação em curso.

Números científicos-chave e citações

“AOD9604 is a synthetic peptide analogue of the lipolytic domain of human growth hormone that has been shown to reduce body weight in obese rodents without the diabetogenic effects of intact hGH.”
Ng FM. et al. (2000), Horm Res 53(Suppl 3), PubMed 10971106

Estatísticas da literatura pré-clínica

• AOD-9604 = fragmento modificado da hGH 177–191 + Tyr N-terminal (sequência Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe), massa molecular 1815,1 Da
• Desenvolvido na Metabolic Pharmaceuticals (Austrália) com base no trabalho do professor Frank Ng (Monash University) nos anos noventa
• Dose experimental padrão nos ensaios clínicos em obesidade: 1 mg/dia por via subcutânea (fase 2b, Heffernan et al.)
• Mecanismo: estimulação dos recetores β3-adrenérgicos no tecido adiposo, aumento da lipólise e da oxidação dos ácidos gordos sem ativação do recetor da hGH (sem aumento do IGF-1)
• Ensaio clínico de fase 2b (2007, 300 doentes): redução de peso de ~2,8 kg face ao placebo ao longo de 12 semanas
• Estatuto na FDA: rejeição da NDI (2014) como suplemento alimentar; nenhuma utilização humana aprovada
• TGA Austrália: aprovado como preparação manipulada (preparação em farmácia)
• Aproximadamente 15+ publicações revistas por pares na PubMed

Fontes de referência (PubMed)

1. Ng FM. et al. (2000). “Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone.” Horm Res 53 Suppl 3:46–51. PubMed 10971106
2. Heffernan M. et al. (2001). “The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice.” Endocrinology 142(12):5182–5189. PubMed 11713214
3. Stier H. et al. (2013). “Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans.” J Endocrinol Metab 3(1–2):7–15.

Estatuto regulamentar: o AOD-9604 não é um medicamento de uso humano aprovado na UE nem nos EUA (rejeição da NDI pela FDA em 2014). Na Austrália está disponível apenas através de farmácias de manipulação, mediante receita médica. A WADA não lista explicitamente o AOD-9604 como substância proibida, mas, enquanto análogo da hGH, é abrangido pela categoria S2. O produto é vendido estritamente para investigação científica de laboratório (RUO).

Perguntas frequentes sobre AOD-9604

Estas perguntas respondem às pesquisas mais frequentes sobre o AOD-9604 em contexto de investigação. Para a documentação técnica completa, consulte as secções acima.

O que é o AOD-9604 e para que é utilizado em investigação?

O AOD-9604 (Advanced Obesity Drug, sequência hGH 177–191 + Tyr) é um fragmento de 16 aminoácidos da hormona do crescimento humana estudado pelo seu efeito lipolítico (de decomposição da gordura) sem atividade de crescimento. Ativa os recetores β3-adrenérgicos no tecido adiposo e estimula a oxidação dos ácidos gordos. Em investigação, é utilizado em modelos de obesidade e de síndrome metabólica.

Que dose de AOD-9604 usam os cientistas em modelos animais?

Um ensaio clínico de fase 2b (Heffernan 2007, 300 doentes obesos) testou 1 mg/dia por via subcutânea durante 12 semanas, com um resultado de perda de peso de ~2,8 kg face ao placebo. As doses experimentais pré-clínicas em roedores situam-se entre 100 e 500 µg/kg/dia.

Qual é a diferença entre o AOD-9604 e o HGH Fragment 176-191?

O AOD-9604 contém a sequência hGH 177–191 com uma tirosina acrescentada no N-terminal (para estabilização), ao passo que o HGH Fragment 176-191 é um aminoácido mais curto e não estabilizado. O AOD-9604 tem melhor estabilidade plasmática (semivida mais longa) e é o único fragmento que completou ensaios clínicos de fase 2b na obesidade.

O AOD-9604 é um medicamento aprovado ou uma substância de investigação?

O AOD-9604 não é um medicamento de uso humano aprovado na UE nem nos EUA; a FDA rejeitou em 2014 a sua petição NDI como suplemento alimentar. Na Austrália está disponível apenas como preparação manipulada, através de farmácias mediante receita médica. A WADA não o lista explicitamente, mas é abrangido pela categoria S2 (análogos da hGH). O produto é vendido estritamente para investigação científica de laboratório (RUO).

Como se conserva e se reconstitui o AOD-9604?

O AOD-9604 liofilizado deve ser conservado a −20 °C, protegido da luz, com estabilidade de 2 a 3 anos; a 2 a 8 °C, cerca de 12 meses. Reconstitua com água bacteriostática, em fluxo lento pela parede do frasco; a solução resultante é estável durante 28 dias a 2 a 8 °C. Reconstituição padrão: 2 ml de água BAC por frasco de 5 mg (2,5 mg/ml).

Qual é a semivida do AOD-9604 e com que frequência é administrado nos estudos?

O AOD-9604 tem uma semivida plasmática de aproximadamente 30 a 60 minutos em seres humanos (via subcutânea). Os estudos utilizam habitualmente uma administração por dia, muitas vezes de manhã, em jejum, antes da atividade, para maximizar a janela lipolítica. O protocolo de fase 2b utilizou uma dose por dia durante 12 semanas.

Onde comprar AOD-9604 na UE para investigação científica?

O AOD-9604 para investigação científica na UE é disponibilizado pela Molequa®, com entrega FedEx em 1 a 3 dias úteis na Eslováquia, na Chéquia e na UE. O produto é enviado liofilizado, com certificado de análise (COA) e pureza HPLC ≥ 99 %. O produto destina-se estritamente a investigação científica de laboratório (RUO).