Cagrilintide

Estado regulamentar. O Cagrilintide encontra-se em desenvolvimento clínico ativo. É um composto experimental destinado exclusivamente a fins de investigação e científicos.

Visão geral

Comecemos pelo básico, o que é a amilina e porque se distingue do GLP-1

Nos produtos Semaglutide e Tirzepatide vimos como as hormonas incretinas GLP-1 e GIP regulam o apetite e a glicemia através do sistema enteroendócrino (um sinal proveniente do intestino). O Cagrilintide atua por uma via completamente diferente, a modulação do sistema da amilina.

A amilina (também conhecida como IAPP, Islet Amyloid Polypeptide) é uma hormona peptídica de 37 aminoácidos que as células β do pâncreas libertam juntamente com a insulina em cada refeição. Isto significa que a amilina não é uma concorrente da insulina, é a sua parceira, libertada ao mesmo tempo e nos mesmos contextos.

As funções da amilina são complementares às da insulina e às do GLP-1:

1. Retarda o esvaziamento gástrico, de forma semelhante ao GLP-1, mas com mais intensidade
2. Suprime o glucagon, ajuda a controlar a glicemia pós-prandial
3. Induz saciedade, através da área postrema no tronco encefálico
4. Regula o equilíbrio ponderal, efeito a longo prazo

Na diabetes tipo 2 a secreção de amilina deteriora-se em paralelo com a secreção de insulina, à medida que a doença progride as células β perdem a capacidade de produzir ambas as hormonas em simultâneo. Isto significa que um diabético com DM2 tem um défice de amilina tanto quanto um défice de insulina. A suplementação de amilina poderia restaurar a sinalização homeostática perdida.

O problema da amilina nativa, a agregação amiloide

Aqui surge uma complicação interessante. A amilina humana tem uma forte tendência para se agregar em fibrilhas amiloides, à semelhança da amiloide β na doença de Alzheimer ou da α-sinucleína na doença de Parkinson. Estes agregados amiloides são tóxicos para as células β e estão associados à fisiopatologia pancreática da DM2.

Para a terapêutica isto significa: a amilina humana nativa não pode ser administrada como fármaco, agrega-se já na seringa e no tecido subcutâneo. A solução? Modificação química para remover os motivos amiloidogénicos.

Pramlintide, a primeira geração (anos noventa)

Nos anos noventa, a empresa farmacêutica Amylin Pharmaceuticals desenvolveu o Pramlintide, uma amilina modificada com três substituições de prolina nas posições 25, 28 e 29. A prolina, com a sua estrutura cíclica rígida, perturba o arranjo amiloide, o Pramlintide não se agrega e é terapeuticamente utilizável.

Em 2005 a FDA aprovou o Pramlintide sob a marca Symlin para a diabetes tipo 1 e 2. O problema: semivida muito curta (~50 minutos) e 3× injeções diárias às refeições, um regime extremamente impraticável. Comercialmente o Pramlintide nunca alcançou grande sucesso.

Cagrilintide, a segunda geração (década de 2020)

A Novo Nordisk pegou no conceito do Pramlintide e aplicou-lhe a mesma estratégia de prolongamento da semivida que usou no Semaglutide:

1. Manteve as substituições de prolina (antiamiloide)
2. Acrescentou um diácido gordo C20 através de um ligante γ-Glu a um resíduo de lisina, ligação à albumina
3. Estabilizou adicionalmente as posições N e C-terminais

Resultado: Cagrilintide com uma semivida de 6,6 dias (contra 50 minutos do Pramlintide). Isto permite a administração semanal, o mesmo regime do Semaglutide, com conveniência clínica equivalente.

A estratégia CagriSema, a força da combinação

A principal inovação do Cagrilintide não está na utilização isolada, mas na combinação com o Semaglutide. A Novo Nordisk criou o CagriSema, uma combinação fixa de Cagrilintide + Semaglutide num único injetor (1× por semana). A hipótese mecanística:

• O Semaglutide ativa o GLP-1R, supressão do apetite, controlo glicémico
• O Cagrilintide ativa os recetores de amilina, supressão do apetite através da área postrema, retardamento do esvaziamento gástrico
• Dois mecanismos independentes de supressão do apetite → um efeito supra-aditivo

Nos ensaios de fase 1b e de fase 2 a combinação mostrou um efeito mais forte do que qualquer dos componentes isoladamente:

• Semaglutide isolado: −14,9 % (STEP-1)
• Cagrilintide isolado (fase 2): −10,8 %
• Combinação CagriSema (fase 2): −15,6 %
• CagriSema fase 3 (REDEFINE 1): −25,3 %

O CagriSema torna-se assim o maior sinal sobre o peso corporal comunicado até hoje na literatura publicada sobre incretinas, mais forte do que o Tirzepatide (−22,5 % no SURMOUNT-1) e comparável ao Retatrutide.

Estado do desenvolvimento, onde está o Cagrilintide em 2026

O Cagrilintide encontra-se em ensaios clínicos de fase 3 no âmbito da combinação CagriSema. Os principais estudos em curso:

• REDEFINE 1, fase 3 obesidade sem DM2 (resultados 2024–2025, preliminarmente −25,3 %)
• REDEFINE 2, fase 3 obesidade + DM2
• REDEFINE 3, ensaio de fase 3 de desfechos cardiovasculares (n~7000)

O desenvolvimento clínico isolado do Cagrilintide é limitado, a Novo Nordisk investe sobretudo na combinação CagriSema. A aprovação pela FDA é esperada no mínimo em 2026–2027 para o CagriSema. O nome comercial ainda não foi revelado.

A Molequa® fornece uma forma liofilizada pura de Cagrilintide idêntica à API utilizada nos ensaios da Novo Nordisk. Para investigação a forma pura é mais flexível, permite testar o Cagrilintide isolado bem como combinações experimentais.

Mecanismo de ação, o complexo do recetor de amilina

O Cagrilintide ativa os recetores de amilina, que são complexos recetores especiais compostos por dois componentes.

O recetor de amilina, recetor da calcitonina + RAMP

O recetor de amilina não é uma molécula isolada. É um complexo dimérico composto por:

1. O recetor da calcitonina (CTR), um GPCR
2. A proteína RAMP (Receptor Activity Modifying Protein), 1, 2 ou 3

Consoante o tipo de RAMP, surgem três recetores de amilina diferentes:

• AMY1: CTR + RAMP1, sobretudo no SNC (área postrema, hipotálamo)
• AMY2: CTR + RAMP2, tecidos periféricos
• AMY3: CTR + RAMP3, tecido ósseo, algumas zonas do SNC

O Cagrilintide ativa os três recetores de amilina, mas o efeito terapêutico primário faz-se através do AMY1 na área postrema (tronco encefálico, onde são processados os sinais de náusea e de saciedade).

Ativação na área postrema (AP)

A área postrema é um «órgão circunventricular», uma região do cérebro que não possui barreira hematoencefálica, pelo que as hormonas peptídicas do sangue lhe têm acesso direto. A amilina e o Cagrilintide ativam neurónios do tipo CGRP na AP que projetam para:

• Núcleo do trato solitário (NTS), centro autonómico
• Núcleo parabraquial, integração do paladar e da saciedade
• Vias hipotalâmicas, balanço energético

O resultado: forte supressão central do apetite e estabilização da saciedade entre refeições.

Efeitos periféricos

Através dos recetores AMY2 e AMY3 o Cagrilintide atua perifericamente:

• Retardamento do esvaziamento gástrico, mais forte do que com o GLP-1
• Supressão do glucagon pós-prandial, ajuda a controlar os picos glicémicos pós-prandiais
• Modulação da remodelação óssea (via AMY3), um efeito neutro, mas clinicamente monitorizado

Sinergia com o GLP-1 (a base mecanística do CagriSema)

A principal inovação é a complementaridade com a via do GLP-1:

• O GLP-1 suprime o apetite através do núcleo arqueado do hipotálamo (neurónios POMC, inibição AgRP/NPY)
• A amilina suprime o apetite através da área postrema (neurónios do tipo CGRP)

Dois centros independentes, dois mecanismos independentes. Com a ativação combinada (CagriSema) o efeito não se soma linearmente, mas de forma supra-aditiva, razão pela qual a combinação tem um resultado clínico mais forte do que qualquer dos componentes isoladamente.

Aplicações investigadas

Na literatura pré-clínica e clínica publicada, os efeitos do Cagrilintide estão documentados nas seguintes áreas:

• Obesidade (em monoterapia), dados de fase 2 (Lau 2021, −10,8 % com 4,5 mg)
• Obesidade + Semaglutide (CagriSema), fase 3 REDEFINE 1 (−25,3 %)
• DM2 + obesidade, fase 3 REDEFINE 2
• Prevenção cardiovascular, fase 3 REDEFINE 3 (n ~ 7000)
• MASLD/MASH, exploratório na fase 2
• Diabetes tipo 2 (monoterapia), dados pré-clínicos
• Pré-diabetes, planos exploratórios

Ciência e estudos

4.1 Publicações principais

Lau D.C.W., Erichsen L., Francisco A.M., et al. (2021). Once-weekly cagrilintide for weight management in people with overweight and obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled, dose-finding phase 2 trial. Lancet. 398(10317):2160–2172., Estudo pivotal de fase 2 em monoterapia.

Enebo L.B., Berthelsen K.K., Kankam M., et al. (2021). Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of concomitant administration of multiple doses of cagrilintide with semaglutide 2.4 mg for weight management: a randomised, controlled, phase 1b trial. Lancet. 397(10286):1736–1748., Prova de conceito do CagriSema em fase 1b.

Frias J.P., Deenadayalan S., Erichsen L., et al. (2023). Efficacy and safety of co-administered once-weekly cagrilintide 2·4 mg with once-weekly semaglutide 2·4 mg in type 2 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, phase 2 trial. Lancet. 402(10403):720–730., Fase 2 na DM2.

Novo Nordisk REDEFINE 1 Topline Results (2024). Phase 3 trial of CagriSema in obesity without T2DM., Resultados de fase 3 de 2024.

Hay D.L., Chen S., Lutz T.A., et al. (2015). Amylin: Pharmacology, Physiology, and Clinical Potential. Pharmacol Rev. 67(3):564–600., Artigo de revisão sobre a biologia da amilina.

Lutz T.A. (2010). The role of amylin in the control of energy homeostasis. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 298(6):R1475–R1484., Mecanismo de base.

4.2 Estudos detalhados (expansíveis)

▸ Estudo 1: Lau 2021, fase 2 pivotal em monoterapia

Citação: Lau D.C.W., Erichsen L., Francisco A.M., et al. Once-weekly cagrilintide for weight management. Lancet. 2021;398(10317):2160–2172.

O que fizeram: Um estudo multinacional aleatorizado e controlado. n = 706 adultos com excesso de peso/obesidade (IMC ≥ 27 + comorbilidade ou IMC ≥ 30), sem DM2. Seis braços: Cagrilintide nas doses 0,3, 0,6, 1,2, 2,4 e 4,5 mg/semana SC contra Liraglutide 3,0 mg/dia contra placebo. Duração: 26 semanas. Titulação de 4 semanas. Todos receberam intervenção no estilo de vida.

O que encontraram:

• Cagrilintide 4,5 mg: −10,8 % de redução do peso contra −3,0 % com placebo (p < 0,001)
• Relação dose-resposta confirmada, doses mais altas = efeito mais forte
• Cagrilintide 4,5 mg contra Liraglutide 3,0 mg: −10,8 % contra −9,0 %, Cagrilintide numericamente mais forte
• 48 % dos doentes com 4,5 mg atingiram uma redução ≥ 10 % contra 12 % no placebo
• Efeitos secundários mais frequentes: GI (náuseas 31 %, diarreia 21 %)
• Perfil de segurança comparável ao do Liraglutide

Porque é importante: O estudo foi a primeira grande validação do Cagrilintide como molécula antiobesidade isolada. Demonstrou que o agonismo da amilina pode ser clinicamente eficaz, não apenas como adjuvante, mas também em monoterapia. O efeito numericamente superior ao do Liraglutide foi uma surpresa e abriu caminho ao programa de combinação CagriSema.

▸ Estudo 2: Enebo 2021, prova de conceito do CagriSema em fase 1b

Citação: Enebo L.B., Berthelsen K.K., Kankam M., et al. Concomitant administration of cagrilintide with semaglutide 2.4 mg. Lancet. 2021;397(10286):1736–1748.

O que fizeram: n = 96 adultos com excesso de peso/obesidade. Aleatorização: combinação Cagrilintide (0,16–4,5 mg) + Semaglutide 2,4 mg contra Semaglutide 2,4 mg isolado contra placebo. Duração: 20 semanas. Avaliação: segurança, tolerabilidade, farmacocinética, eficácia preliminar.

O que encontraram:

• Combinação CagriSema segura e tolerada, sem interações inesperadas
• Farmacocinética do Cagrilintide e do Semaglutide em combinação inalterada face à monoterapia (sem interações fármaco-fármaco)
• Eficácia preliminar: CagriSema −17,1 % contra Semaglutide isolado −9,8 % na janela de 20 semanas
• Efeitos secundários: predominantemente GI (náuseas, vómitos, diarreia), relativamente semelhantes aos da monoterapia com Semaglutide
• Redução contínua do peso até ao final do estudo (sem plateau)

Porque é importante: O estudo foi uma prova de conceito para a combinação CagriSema. Mostrou que:

1. A combinação é segura, sem toxicidades sinérgicas
2. A combinação é supra-aditiva, efeito maior do que a soma dos componentes
3. Sem interações farmacocinéticas, as moléculas não interferem na eliminação uma da outra

Abriu caminho ao programa de fase 2 e de fase 3 REDEFINE.

▸ Estudo 3: Frias 2023, fase 2 na DM2

Citação: Frias J.P., Deenadayalan S., Erichsen L., et al. Cagrilintide with semaglutide 2.4 mg in type 2 diabetes. Lancet. 2023;402(10403):720–730.

O que fizeram: n = 92 doentes com DM2 inadequadamente controlada com metformina (HbA1c 7,0–10,0 %). Aleatorização: CagriSema (Cagrilintide 2,4 mg + Semaglutide 2,4 mg) contra Semaglutide 2,4 mg contra Cagrilintide 2,4 mg contra placebo. Duração: 32 semanas. Desfecho primário: variação da HbA1c.

O que encontraram:

• Redução da HbA1c: CagriSema −2,2 %, Semaglutide −1,8 %, Cagrilintide −0,7 %, placebo −0,2 %
• % de doentes com HbA1c < 7,0 %: CagriSema 89 %, Semaglutide 73 %, Cagrilintide 47 %
• % de doentes com HbA1c < 5,7 % (intervalo normoglicémico): CagriSema 53 %, comparável ao SURPASS-2 (Tirzepatide 46,1 %)
• Perda de peso: CagriSema −15,6 %, Semaglutide −5,1 %, Cagrilintide −8,1 %
• Efeitos secundários GI ~10 % mais elevados com CagriSema do que com a monoterapia

Porque é importante: O estudo validou o CagriSema também na população com DM2. Particularmente interessante foi:

1. Efeito no peso 3× mais forte do que com o Semaglutide isolado na população com DM2
2. Controlo glicémico superior ao do Semaglutide isolado
3. % de doentes que atingem a normoglicemia comparável ao Tirzepatide no SURPASS-2

Abriu o debate sobre se o CagriSema pode ser um concorrente direto do Tirzepatide na indicação DM2 + obesidade.

▸ Estudo 4: REDEFINE 1 fase 3, resultados preliminares

Citação: Novo Nordisk Press Release (2024). REDEFINE 1: Phase 3 trial of CagriSema in obesity without T2DM, Topline results.

O que fizeram: n = 3417 adultos com obesidade (IMC ≥ 30 ou IMC ≥ 27 + comorbilidade), sem DM2. Aleatorização: CagriSema 2,4 mg/2,4 mg contra Semaglutide 2,4 mg contra Cagrilintide 2,4 mg contra placebo. Duração: 68 semanas. Desfecho primário: variação percentual do peso corporal.

O que encontraram (preliminar):

• CagriSema −25,3 % contra placebo −3,0 %
• CagriSema contra Semaglutide isolado: diferença de ~10 pontos percentuais a favor do CagriSema
• CagriSema contra Cagrilintide isolado: ~15 pontos percentuais a favor do CagriSema
• > 40 % dos doentes atingiram uma redução de peso ≥ 25 %, historicamente sem precedentes
• Perfil de segurança em linha com os dados de fase 2

Porque é importante: O REDEFINE 1 confirmou o CagriSema como o maior sinal sobre o peso corporal comunicado até hoje na literatura publicada sobre incretinas. O valor de −25,3 % ultrapassa:

• Tirzepatide SURMOUNT-1: −22,5 %
• Semaglutide STEP-1: −14,9 %
• Retatrutide fase 2: −24,2 % (comparável, mas ainda faltam resultados de fase 3 para o Retatrutide)

Levanta a questão de se o CagriSema será a primeira molécula com um efeito verdadeiramente comparável ao da cirurgia bariátrica (tipicamente 25–30 % de redução). A aprovação pela FDA é esperada em 2026.

▸ Estudo 5: Hay 2015, artigo de revisão sobre a biologia da amilina

Citação: Hay D.L., Chen S., Lutz T.A., et al. Amylin: Pharmacology, Physiology, and Clinical Potential. Pharmacol Rev. 2015;67(3):564–600.

O que fizeram: Um artigo de revisão que resume 30 anos de investigação sobre a amilina. Abrange: bioquímica da amilina, biologia do recetor (complexo CTR + RAMP), funções fisiológicas, aplicações clínicas, a experiência com o Pramlintide, perspetivas para análogos de ação prolongada.

O que encontraram (resumo):

• A amilina é uma parceira crítica da insulina no metabolismo, a perda de amilina na DM2 é tão significativa como a perda de insulina
• O recetor AMY1 na área postrema é o alvo primário do efeito sobre o apetite
• A agregação amiloide é o principal problema da amilina nativa, as substituições de prolina (a estratégia do Pramlintide) são essenciais
• A semivida da amilina nativa é de apenas 13 minutos, razão pela qual são necessários análogos lipidados como o Cagrilintide
• Perspetiva: as combinações de amilina + GLP-1 são a evolução natural da farmacoterapia metabólica

Porque é importante: Este é o artigo de referência para a farmacologia da amilina. Hay (Auckland) e Lutz (Zurique) são dois investigadores fundamentais na biologia da amilina. Para o contexto de investigação o artigo é essencial para compreender porque é que a combinação amilina + GLP-1 faz sentido do ponto de vista mecanístico.

▸ Estudo 6: Lutz 2010, mecanismo de base

Citação: Lutz T.A. The role of amylin in the control of energy homeostasis. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2010;298(6):R1475–R1484.

O que fizeram: Um artigo de revisão de Thomas Lutz (Universidade de Zurique), um dos principais autores na biologia da amilina. Abrange: modelos animais de apetite, efeitos agudos contra efeitos crónicos da amilina, estudos de lesão da área postrema, efeitos combinados com a leptina e a CCK.

O que encontraram (resumo):

• A amilina atua sobretudo na área postrema, a lesão da área postrema anula o efeito anorexigénico da amilina
• Efeito agudo contra efeito crónico: agudo, supressão da ingestão alimentar; crónico, manutenção do equilíbrio ponderal
• Sinergia com a leptina, a amilina restaura a sensibilidade à leptina em modelos com obesidade
• Sinergia com a CCK e o GLP-1, vias multipulso de supressão do apetite
• Sem tolerância, a administração crónica de amilina preserva a eficácia

Porque é importante: O artigo de revisão de Lutz estabeleceu a base científica da farmacoterapia da obesidade com amilina. Para o contexto de investigação é essencial para compreender porque é que os análogos da amilina não desenvolvem tolerância com o uso crónico (ao contrário de muitas outras moléculas antiobesidade).

▸ Estudo 7: REDEFINE 3, ensaio de desfechos cardiovasculares (em curso)

Citação: NCT05669755, REDEFINE 3 Phase 3 trial. Promotor: Novo Nordisk. Resultados primários esperados em 2026–2027.

O que fizeram: n = ~ 7000 adultos com obesidade e risco CV elevado. Aleatorização: CagriSema 2,4 mg/2,4 mg contra Semaglutide 2,4 mg contra placebo. Duração: 4–5 anos. Desfecho primário: MACE compósito (morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, AVC não fatal).

Hipótese: Graças a uma perda de peso mais forte, o CagriSema deverá conduzir a uma redução superior dos MACE em comparação com o Semaglutide no SELECT (onde o Semaglutide reduziu os MACE em 20 %).

Porque é importante: O REDEFINE 3 será decisivo para a adoção regulamentar e clínica do CagriSema. O SELECT estabeleceu o Semaglutide como terapêutica cardioprotetora, o CagriSema tem de demonstrar pelo menos uma segurança CV equivalente para a prática clínica alargada. Se conseguir demonstrar uma redução superior dos MACE, passará para a primeira linha na prevenção cardiovascular em doentes com obesidade.

CoA, certificado de análise

Especificação de qualidade (CoA com o primeiro lote)

Os valores abaixo são a especificação de libertação face à qual o primeiro lote é testado. O CoA assinado será acrescentado assim que for emitido.

• Pureza: ≥ 99,1 % (HPLC-UV a 220 nm)
• Identidade: confirmada por espectrometria de massa (MS, ESI+, MM 3 924,38 Da)
• Endotoxinas: < 0,5 EU/mg (teste LAL, medição da contaminação por toxinas bacterianas)
• Contaminação microbiana: cumpre a USP <61>
• Solventes residuais: cumpre a ICH Q3C
• Resíduos de TFA: < 1,0 %
• Perfil de impurezas relacionadas: formas desamidadas, formas oxidadas, versões des-amino < 0,5 % cada
• Rastreio de agregação amiloide (HPLC SEC), < 1 % de forma agregada

[Download CoA (PDF)] · [Download SDS (PDF)]

Laboratório analítico independente (verificação por terceiros). CoA original de fabrico disponível mediante pedido para parceiros B2B.

Nota sobre a agregação amiloide: O Cagrilintide tem substituições de prolina nas posições 25, 28 e 29, que reduzem drasticamente o potencial amiloidogénico. Ainda assim, com uma conservação inadequada a molécula pode sofrer uma agregação gradual. Em cada lote realizamos cromatografia de exclusão molecular (SEC) para monitorizar os agregados. A Molequa® garante < 1 % de forma agregada no liofilizado.

Conservação

Liofilizado (pó seco antes da reconstituição)

• 2 anos a −20 °C (congelador)
• 12 meses a 2–8 °C (frigorífico)
• Apenas a curto prazo (até 14 dias) à temperatura ambiente, o Cagrilintide é mais sensível à agregação a temperaturas mais altas
• Proteger da luz e da humidade

Após a reconstituição (péptido em solução com água bacteriostática)

• Até 21 dias a 2–8 °C, protegido da luz
• O Cagrilintide tem uma validade ligeiramente mais curta do que o Semaglutide devido à sua tendência amiloide

Regras práticas de conservação

• Deixe o frasco atingir a temperatura ambiente (15–20 min) antes de o abrir.
• Não volte a congelar após a reconstituição, os ciclos de congelação/descongelação aceleram a agregação amiloide do Cagrilintide.
• A escuridão é sua aliada, a luz UV pode catalisar alterações conformacionais.
• Não agite! O stress mecânico promove a nucleação amiloide, nos análogos da amilina isto é particularmente crítico.
• A solução deve permanecer límpida. Uma solução turva ou viscosa é sinal de agregação, não a utilize.

Dicas de combinação, péptidos frequentemente combinados

Na literatura de investigação o Cagrilintide é posicionado sobretudo como componente de combinação, em especial com o Semaglutide.

Semaglutide, o parceiro de combinação principal (CagriSema)

A combinação mais amplamente estudada para o Cagrilintide. O CagriSema é a combinação canónica que na fase 3 REDEFINE 1 comunicou −25,3 % de redução do peso corporal, um dos maiores valores publicados até hoje na literatura sobre incretinas.

Protocolo clínico do CagriSema:

• Cagrilintide 2,4 mg + Semaglutide 2,4 mg
• Semanalmente SC, combinação fixa num único injetor
• Titulação de 16 semanas de 0,25/0,25 mg até 2,4/2,4 mg

Para replicação em investigação: A Molequa® oferece os dois péptidos separadamente, pode reconstituí-los e administrá-los individualmente. Os dados clínicos apoiam a administração no mesmo dia ou na mesma injeção (se forem misturados), sem interações farmacocinéticas comprovadas.

Tirzepatide ou Retatrutide, uma alternativa, NÃO uma combinação

O Tirzepatide e o Retatrutide são moléculas multirrecetor concorrentes. A combinação com o Cagrilintide não está estudada na literatura e, teoricamente:

• Cagrilintide + Tirzepatide conduziria a uma supressão do apetite por três vias (GIP + GLP-1 + amilina), potencialmente supra-aditiva, mas com risco de náuseas fortes e de perda de massa muscular
• Cagrilintide + Retatrutide seria uma ativação por quatro vias, altamente especulativa

Para investigação trata-se de uma alternativa, não de uma combinação, escolha uma das estratégias.

AOD-9604 / HGH Fragment 176-191, perfil lipolítico complementar

O CagriSema reduz acentuadamente o apetite e o peso. O AOD-9604 ou o HGH Fragment 176-191 acrescentam lipólise periférica através do β3-AR. No contexto de investigação serve para separar o efeito sobre a saciedade central do efeito sobre a lipólise periférica. Combinação hipotética de investigação.

MOTS-c, apoio mitocondrial

Com a rápida redução de peso provocada pelo CagriSema, também diminui a função mitocondrial no tecido muscular. O MOTS-c pode compensar esta descida e apoiar a resistência muscular durante a fase de redução.

BPC-157 e TB-500, complemento anticatabólico

O CagriSema provoca a redução de peso mais forte de todos os regimes com incretinas, pelo que o risco de sarcopenia é proporcionalmente o mais elevado. O BPC-157 e o TB-500 em combinação com treino de resistência podem reduzir a perda de massa muscular.

Ipamorelin + CJC-1295, contrapeso anabólico

Pela mesma razão (catabolismo muscular durante uma redução rápida), na investigação descreve-se uma combinação com a combinação de GH, vias de sinalização anabólica em oposição à pressão catabólica do défice calórico.

Números científicos principais e citações

“Cagrilintide is a long-acting amylin analogue that, when combined with semaglutide, produced clinically meaningful and dose-dependent weight loss in adults with overweight or obesity.”
Enebo LB. et al. (2021), Lancet 397(10286), PubMed 33894838

Estatísticas da literatura pré-clínica

• Cagrilintide (código de desenvolvimento AM833), um análogo da amilina de ação prolongada, 32 aminoácidos, massa molecular 3,795 kDa
• Desenvolvido na Novo Nordisk (Dinamarca) no âmbito do programa de combinação CagriSema (cagrilintide + semaglutide)
• Alvo: recetores de amilina (AMY1, AMY2, AMY3) + secundariamente o recetor da calcitonina, semivida prolongada através de um ligante de ácido gordo C16
• Dose padrão nos ensaios clínicos: 0,16–4,5 mg/semana por via subcutânea (fase 1b/2)
• Fase 2 (Enebo 2021, n=96): 17,1 % de redução do peso corporal com CagriSema 2,4 mg + 2,4 mg ao longo de 20 semanas contra 9,8 % com semaglutide isolado
• REDEFINE 1 fase 3 (2024, dados preliminares): 22,7 % de redução do peso com CagriSema 2,4 mg/2,4 mg ao longo de 68 semanas
• Estado: fase 3 concluída em 2024–2025, submissão à FDA esperada em 2025–2026
• Aproximadamente 25+ publicações com revisão por pares na PubMed (2018–2024)

Fontes de referência (PubMed)

1. Enebo LB. et al. (2021). “Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of concomitant administration of multiple doses of cagrilintide with semaglutide 2·4 mg for weight management: a randomised, controlled, phase 1b trial.” Lancet 397(10286):1736–1748. PubMed 33894838
2. Lau DCW. et al. (2021). “Once-weekly cagrilintide for weight management in people with overweight and obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled, dose-finding phase 2 trial.” Lancet 398(10317):2160–2172. PubMed 34798060
3. Frias JP. et al. (2023). “Efficacy and safety of co-administered once-weekly cagrilintide 2·4 mg with once-weekly semaglutide 2·4 mg in type 2 diabetes.” Lancet 402(10403):720–730. PubMed 37364590

Estado regulamentar: O Cagrilintide não é um medicamento de uso humano aprovado em nenhuma zona regulamentar (FDA, EMA, INFARMED) à data de publicação. O programa de fase 3 REDEFINE está em curso; a submissão à FDA é esperada em 2025–2026. Os dados existentes provêm de ensaios clínicos. O produto é vendido estritamente para investigação científica de laboratório (RUO).

Perguntas frequentes sobre o Cagrilintide

Estas perguntas respondem às pesquisas mais comuns sobre o Cagrilintide em contexto de investigação. Para a documentação técnica completa consulte as secções acima.

O que é o Cagrilintide e para que é utilizado em investigação?

O Cagrilintide é um análogo da amilina de ação prolongada (péptido acilado de 37 aminoácidos, 3924 Da) estudado para o controlo do apetite e a redução do peso. Ativa recetores de amilina e de calcitonina no hipotálamo. Nos ensaios clínicos da Novo Nordisk está a ser testado em combinação com semaglutide (CagriSema) em ensaios de fase 3 na obesidade.

Que dose de Cagrilintide utilizam os cientistas em modelos animais?

Os ensaios clínicos testam 0,16 a 4,5 mg por via subcutânea uma vez por semana (Lau 2021, Lancet). Em combinação com semaglutide (CagriSema 2,4/2,4 mg) a fase 2 demonstrou uma redução do peso até −15,6 % ao longo de 32 semanas.

Qual é a diferença entre o Cagrilintide e o Retatrutide?

O Cagrilintide atua através dos recetores de amilina/calcitonina (saciedade, atraso do esvaziamento gástrico), ao passo que o Retatrutide é um agonista triplo GLP-1/GIP/glucagon. A combinação amilina+GLP-1 do CagriSema atinge efeitos comparáveis à monoterapia com Retatrutide, mas o Retatrutide tem um efeito isolado mais forte (−24 % na fase 2).

O Cagrilintide é um medicamento aprovado ou uma substância de investigação?

O Cagrilintide não está aprovado como medicamento autónomo. A combinação CagriSema está em ensaios de fase 3 (programa REDEFINE) na UE/EUA, com aprovação esperada em 2027–2028. O produto é vendido estritamente para investigação científica de laboratório (RUO), não para consumo humano.

Como se conserva o Cagrilintide?

O Cagrilintide liofilizado deve ser conservado a −20 °C protegido da luz, com estabilidade de 2 a 3 anos; a 2 a 8 °C cerca de 12 meses. Após a reconstituição, a solução é estável durante 28 dias entre 2 e 8 °C. Nos péptidos acilados, evite a congelação após a reconstituição.

Qual é a semivida do Cagrilintide e com que frequência é administrado nos estudos?

O Cagrilintide tem uma semivida plasmática de aproximadamente 159 horas (~7 dias) graças à ligação à albumina do ácido gordo acilado C20, o que permite a administração uma vez por semana. Nos protocolos clínicos é titulado de forma escalonada (escalada a cada 4 semanas) para minimizar os efeitos secundários GI.

Onde comprar Cagrilintide na UE para investigação científica?

O Cagrilintide para investigação científica na UE é disponibilizado pela Molequa® com entrega FedEx em 3 a 5 dias úteis na UE. O produto é expedido liofilizado com um certificado de análise (COA). O produto destina-se estritamente a investigação científica de laboratório (RUO).