PT-141

Visão geral

De onde vem e porque foi criado

A história do PT-141 é, na verdade, a continuação da história do Melanotan 2. Nos anos noventa, Hadley e Hruby, na Universidade do Arizona, desenvolveram o Melanotan 2 como péptido de bronzeamento (uma alternativa ao bronzeamento por UV). Os ensaios de fase 1 mostraram, porém, que a molécula tinha um efeito secundário inesperado e forte: provocava excitação sexual e ereções espontâneas nos participantes do sexo masculino.

Os investigadores puseram-se a questão: e se isolássemos esse “efeito secundário” como indicação principal? A disfunção sexual é um enorme mercado terapêutico, milhões de pessoas, sobretudo mulheres, sofrem de perturbação do desejo sexual hipoativo (HSDD), para a qual praticamente não existia farmacoterapia eficaz. O Viagra e os inibidores da PDE5 atuam perifericamente (efeito vasodilatador), o que funciona nos homens com disfunção erétil, mas não funciona nas mulheres, porque a função sexual feminina é regulada de forma mais central (no cérebro).

A Palatin Technologies (fundada nos anos noventa precisamente para desenvolver agonistas melanocortínicos) pegou no Melanotan 2 e começou a otimizá-lo quimicamente para a seletividade sobre o MC4R, o recetor que medeia os efeitos sexuais centrais. Após centenas de moléculas candidatas, identificaram o PT-141, mais tarde designado bremelanotido.

Separação face ao Melanotan 2, melhorias-chave

O PT-141 e o Melanotan 2 são quimicamente aparentados (ambos heptapéptidos cíclicos, ambos com ponte lactâmica), mas com diferenças importantes:

Consequência prática: o PT-141 mantém os efeitos sexuais centrais do Melanotan 2 (via MC4R), mas minimiza os efeitos cutâneos e metabólicos secundários (por menor atividade sobre o MC1R e o MC5R).

Aprovação pela FDA como Vyleesi (2019)

Após duas décadas de desenvolvimento e vários ensaios de fase 3, a Palatin Technologies obteve a aprovação da FDA para o bremelanotido em junho de 2019, sob a marca Vyleesi. Indicação: perturbação do desejo sexual hipoativo (HSDD) em mulheres pré-menopáusicas.

A Vyleesi é um marco regulamentar significativo:

1. O primeiro estimulante sexual peptídico aprovado pela FDA para mulheres
2. O segundo fármaco para a HSDD feminina (depois do Addyi/flibanserina, 2015), mas com um mecanismo completamente diferente
3. Uma demonstração de que o sistema melanocortínico é um alvo terapêutico legítimo para a disfunção sexual

A Vyleesi é fornecida num autoinjetor de utilização única com uma dose de 1,75 mg por via subcutânea. É aplicada 45 minutos antes da atividade sexual planeada. No máximo 1× por 24 horas, 8× por mês.

Na UE o PT-141 não está aprovado, mas alguns centros utilizam-no off-label através de programas de acesso especial. A Molequa® fornece PT-141 para fins de investigação, para investigação laboratorial e replicação de experiências clínicas.

Utilização no homem, off-label

Embora a Vyleesi esteja aprovada apenas para mulheres, o PT-141 também é estudado em contexto de investigação em homens, sobretudo nas indicações:

• Disfunção erétil (nos casos em que os inibidores da PDE5 não funcionam bem, especialmente nas formas neurogénicas)
• PSSD (Post-SSRI Sexual Dysfunction), disfunção sexual persistente após a suspensão de antidepressivos
• Anorgasmia
• Libido baixa em homens com testosterona normal

Estas utilizações não estão formalmente aprovadas, mas decorrem vários ensaios clínicos.

Mecanismo de ação, central e não periférico

Este é o aspeto mais importante do PT-141, o que o distingue dos restantes estimulantes sexuais.

Ativação do MC4R no hipotálamo

O PT-141 atravessa a barreira hematoencefálica e ativa o MC4R no hipotálamo, sobretudo em duas áreas:

1. Área pré-óptica medial (MPA), o principal centro de integração do comportamento sexual
2. Núcleo paraventricular (PVN), o coordenador das respostas neuroendócrinas e autonómicas

A ativação do MC4R nestas áreas, via Gαs → AMPc → PKA, conduz a:

• Sinalização dopaminérgica aumentada nas vias dopaminérgicas (sobretudo na via mesolímbica, ligada ao sistema de recompensa)
• Ativação dos neurónios oxitocinérgicos
• Inibição da prolactina (que é um supressor da libido)
• Modulação da serotonina nas vias que afetam negativamente a função sexual

Manifestação clínica

O resultado destas alterações centrais:

• Desejo sexual aumentado
• Melhor excitação subjetiva
• Nos homens: ereções através de vias parassimpáticas ativadas centralmente
• Nas mulheres: lubrificação vaginal e excitação clitoriana através de vias autonómicas

Diferença face aos inibidores da PDE5 (Viagra)

Esta é a diferença mecanística fundamental:

O PT-141 atua assim ao nível do desejo e da excitação no cérebro, enquanto o Viagra atua ao nível da resposta vascular nos genitais. São dois mecanismos completamente distintos e, na prática clínica, podem complementar-se.

Aplicações investigadas

Na literatura pré-clínica e clínica publicada, os efeitos do PT-141 estão documentados nas seguintes áreas:

• Perturbação do desejo sexual hipoativo (HSDD) na mulher, a indicação aprovada (Vyleesi, 2019)
• Disfunção erétil no homem, ensaios de fase 2 (não chegaram à aprovação em fase 3)
• PSSD (Post-SSRI Sexual Dysfunction), investigação em desenvolvimento na indicação da disfunção sexual persistente após antidepressivos
• Disfunção sexual associada à diabetes, dados pré-clínicos e de fase 2
• Disfunção sexual associada à esclerose múltipla, pré-clínico
• Anorgasmia, experiências clínicas exploratórias
• Choque hemorrágico, modelos pré-clínicos (por efeito cardiovascular mediado pelo MC4R)
• Hiperemia reativa, pré-clínico

Comprar PT-141: a que deve estar atento

Ao comprar PT-141, o critério decisivo não é o preço, mas a verificabilidade da qualidade. Um péptido de investigação nunca vale mais do que o seu certificado de análise. O mercado vai desde fornecedores sérios, com análises laboratoriais, até vendedores do mercado paralelo sem qualquer documentação — o pó liofilizado tem exatamente o mesmo aspeto. Estes cinco critérios separam-nos.

1. O certificado de análise será fornecido com o próximo lote

A pureza HPLC indica que proporção do pó é realmente PT-141. Os fornecedores sérios documentam ≥ 99 % com um cromatograma. “99 % de pureza” sem cromatograma anexo é uma afirmação, não uma prova.

2. Certificado de análise (CoA) por lote

O documento mais importante. Um CoA por lote corresponde exatamente ao lote que recebe, com número de lote, data e valor de pureza, emitido por um laboratório independente (Janoshik e semelhantes são o padrão do setor). Se um fornecedor só mostra o CoA “mediante pedido” ou uma amostra genérica, não compre aí.

3. Confirmação de identidade por LC-MS

A pureza diz-lhe quanta substância existe; o LC-MS diz-lhe qual é a substância. Através da massa molecular (1025,2 Da) confirma que se trata da identidade correta do PT-141 e não de um péptido mais barato com a etiqueta trocada.

4. Origem e envio a partir da UE com rastreabilidade

Um fornecedor com armazém na UE e rastreabilidade completa do lote leva vantagem sobre as importações paralelas da Ásia: transporte mais curto e refrigerado, sem risco aduaneiro. A Molequa® envia de dentro da UE, normalmente em 1 a 3 dias úteis, sem atrasos aduaneiros pós-Brexit.

5. Forma de entrega correta: liofilizado

Um PT-141 de qualidade é entregue como liofilizado (pó branco), não como solução pré-misturada. Liofilizado, mantém-se estável muito mais tempo e só é reconstituído mesmo antes da utilização com água bacteriostática.

Verifique a qualidade em 30 segundos

• ✅ CoA por lote disponível publicamente (não apenas “mediante pedido”)?
• ✅ Pureza demonstrada com um cromatograma?
• ✅ Identidade confirmada por LC-MS (massa 1025,2 Da)?
• ✅ Armazém na UE e rastreabilidade do lote?
• ✅ Entregue como liofilizado com instruções de conservação claras?

Se os cinco pontos estiverem cumpridos, está a comprar material verificado. Cada lote da Molequa® é enviado com um certificado de análise por lote e confirmação por LC-MS; encontra o CoA atual na secção Resultados das análises do lote, mais abaixo.

Aviso legal: o PT-141 é um péptido de investigação e não é um medicamento aprovado. É vendido exclusivamente para investigação científica de laboratório e não se destina ao consumo humano nem animal.

Ciência e estudos

4.1 Publicações-chave

Kingsberg S.A., Clayton A.H., Portman D., et al. (2019). Bremelanotide for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder: Two Randomized Phase 3 Trials. Obstet Gynecol. 134(5):899 a 908. Estudo de registo na FDA.

Clayton A.H., Althof S.E., Kingsberg S., et al. (2016). Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women: a randomized, placebo-controlled dose-finding trial. Womens Health (Lond). 12(3):325 a 337. Estudo de fase 2b de determinação da dose.

Diamond L.E., Earle D.C., Heiman J.R., et al. (2006). An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141). J Sex Med. 3(4):628 a 638. Dados iniciais de fase 2.

Wessells H., Fuciarelli K., Hansen J., et al. (1998). Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction. J Urol. 160(2):389 a 393. Artigo fundador do mecanismo erectogénico.

Pfaus J.G., Shadiack A., Van Soest T., et al. (2007). Selective facilitation of sexual solicitation in the female rat by a melanocortin receptor agonist. Proc Natl Acad Sci USA. 101(27):10201 a 10204. Mecanismo em animais.

Simon J.A., Kingsberg S.A., Goldstein I., et al. (2018). Long-term safety and efficacy of bremelanotide for hypoactive sexual desire disorder. Obstet Gynecol. 134(5):909 a 917. Segurança a longo prazo.

4.2 Estudos detalhados

▸ Estudo 1: Kingsberg 2019, estudo de registo na FDA

Citação: Kingsberg S.A., Clayton A.H., Portman D., et al. Bremelanotide for HSDD: Two Randomized Phase 3 Trials (RECONNECT). Obstet Gynecol. 2019;134(5):899 a 908.

O que fizeram: Dois estudos de fase 3 paralelos (RECONNECT 301 e RECONNECT 302). n = 1247 mulheres pré-menopáusicas com HSDD. Aleatorizados, em dupla ocultação e controlados por placebo. Bremelanotido 1,75 mg SC autoadministrado conforme necessário (antes da atividade sexual planeada) vs placebo. Duração: 24 semanas. Objetivos primários: Female Sexual Function Index (FSFI) e Female Sexual Distress Scale (FSDS-DAO).

O que encontraram:

• Melhoria significativa da pontuação de desejo do FSFI face ao placebo em ambos os ensaios
• Redução significativa do FSDS-DAO (mal-estar e perturbação sexual)
• 24,6 % de taxa de resposta com bremelanotido vs 17,1 % com placebo (significância estatística)
• Efeitos secundários: náuseas (40 %), rubor (20 %), cefaleias (11 %), reação no local da injeção (12 %)
• 8,8 % interromperam por náuseas

Porque interessa: Este foi o estudo de registo na FDA para a Vyleesi. Ao fim de 20 anos de desenvolvimento, demonstrou finalmente eficácia clinicamente relevante numa indicação difícil (a HSDD é notoriamente difícil em ensaios clínicos, pela elevada resposta ao placebo e pelos objetivos subjetivos). A aprovação em junho de 2019 foi um momento histórico para a terapêutica melanocortínica.

▸ Estudo 2: Clayton 2016, fase 2b de determinação da dose

Citação: Clayton A.H., Althof S.E., Kingsberg S., et al. Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women. Womens Health (Lond). 2016;12(3):325 a 337.

O que fizeram: n = 397 mulheres pré-menopáusicas com HSDD e/ou perturbação da excitação sexual feminina (FSAD). Aleatorização: bremelanotido 0,75, 1,25 ou 1,75 mg SC vs placebo. Duração: 12 semanas. Avaliação: Sexual Encounter Profile (SEP), FSFI, FSDS-R.

O que encontraram:

• Melhoria dependente da dose dos objetivos sexuais
• A dose de 1,75 mg teve a melhor relação entre eficácia e efeitos secundários, tendo sido a escolhida para a fase 3
• 0,75 mg revelou-se subterapêutica
• Efeitos secundários: predominantemente ligeiros a moderados, dependentes da dose

Porque interessa: O estudo definiu a dose ótima para o programa clínico. A identificação de 1,75 mg como ponto de equilíbrio entre eficácia e tolerabilidade foi decisiva para o sucesso na fase 3. Do ponto de vista da investigação, é uma referência para os protocolos de dose.

▸ Estudo 3: Diamond 2006, fase 2 inicial

Citação: Diamond L.E., Earle D.C., Heiman J.R., et al. An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141). J Sex Med. 2006;3(4):628 a 638.

O que fizeram: n = 18 mulheres pré-menopáusicas com perturbação da excitação sexual. Estudo em dupla ocultação e controlado por placebo. PT-141 20 mg por via intranasal (a via de administração então testada) vs placebo. Avaliação: respostas sexuais subjetivas, marcadores fisiológicos (fotopletismografia vaginal), segurança.

O que encontraram:

• Melhoria significativa do desejo sexual face ao placebo
• Melhoria da excitação subjetiva e da congestão genital
• Sem efeitos secundários graves
• Náuseas ligeiras em alguns participantes
• Aumento ligeiro da pressão arterial nas horas seguintes à administração

Porque interessa: Este foi um dos primeiros estudos clínicos do PT-141 em mulheres. Validou o conceito de que um agonista do MC4R pode ser eficaz em mulheres (ao contrário do Viagra). A via de administração foi mais tarde alterada de intranasal para subcutânea (por razões de segurança: o PT-141 intranasal provocava valores mais elevados de pressão arterial).

▸ Estudo 4: Wessells 1998, estudo erectogénico fundador

Citação: Wessells H., Fuciarelli K., Hansen J., et al. Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: double-blind, placebo controlled crossover study. J Urol. 1998;160(2):389 a 393.

O que fizeram: n = 10 homens com disfunção erétil psicogénica. Estudo cruzado, em dupla ocultação e controlado por placebo, com Melanotan 2 (mais precisamente, o antecessor do PT-141) 0,025 mg/kg SC vs placebo. Avaliação: tumescência por RigiScan, duração da ereção, efeitos secundários.

O que encontraram:

• Resposta erétil em 80 % dos participantes no grupo ativo vs 20 % no placebo
• Tempo médio até à ereção: 45 minutos
• Duração média da ereção: 90 minutos
• Capacidade penetrativa subjetivamente satisfatória em 70 %
• Náuseas em 50 %, rubor em 30 %

Porque interessa: Este foi o artigo fundador de toda a área da erectogénese e da estimulação sexual melanocortínicas. Wessells e colegas mostraram que o mecanismo melanocortínico atua através de vias centrais e funciona mesmo quando falha a via periférica mediada pela PDE5 (Viagra). Foi a faísca que levou ao desenvolvimento do PT-141 como derivado mais seletivo.

▸ Estudo 5: Pfaus 2007, mecanismo em animais

Citação: Pfaus J.G., Shadiack A., Van Soest T., et al. Selective facilitation of sexual solicitation in the female rat by a melanocortin receptor agonist. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;101(27):10201 a 10204.

O que fizeram: Ratas em diferentes estados endócrinos (proestro, diestro, ovariectomizadas) receberam PT-141 ou placebo. Avaliação: comportamento sexual procetivo (solicitação, saltos, corridas curtas, movimentos específicos com que a fêmea sinaliza interesse pelo macho), comportamento recetivo (lordose) e atividade motora.

O que encontraram:

• O PT-141 aumentou seletivamente o comportamento procetivo (de solicitação), ou seja, a iniciativa da fêmea para o contacto sexual
• O comportamento recetivo (lordose, recetividade passiva) não se alterou
• Ativação da c-fos na área pré-óptica medial (MPA) do hipotálamo, um centro-chave do comportamento sexual
• O efeito não dependeu do estado endócrino e funcionou também em fêmeas ovariectomizadas (sem estrogénio)

Porque interessa: Este é um estudo mecanístico que explica porque o PT-141 funciona em mulheres. O “comportamento procetivo” é a tradução, em modelo animal, do conceito de desejo e iniciativa sexual, precisamente aquilo que o PT-141 estimula nos participantes humanos. A ação central na MPA do hipotálamo fornece a base anatómica do efeito clínico.

▸ Estudo 6: Simon 2018, segurança a longo prazo

Citação: Simon J.A., Kingsberg S.A., Goldstein I., et al. Long-term safety and efficacy of bremelanotide. Obstet Gynecol. 2018;134(5):909 a 917.

O que fizeram: n = 684 mulheres que concluíram os ensaios de fase 3 (RECONNECT) e continuaram numa extensão aberta. PT-141 1,75 mg SC autoadministrado durante 52 semanas. Avaliação: manutenção da eficácia, segurança cumulativa, pressão arterial, frequência cardíaca, alterações cutâneas.

O que encontraram:

• A eficácia manteve-se ao longo das 52 semanas de seguimento
• Sem novos sinais de segurança face aos dados da fase 3
• As náuseas diminuíram com a utilização repetida (dessensibilização inicial)
• Aumento ligeiro da pressão arterial após cada dose, mas sem efeito cumulativo
• Sem alterações de pigmentação nem novos nevos, uma diferença essencial face ao Melanotan 2
• Nenhum caso de incidente isquémico cardíaco (a preocupação cardiovascular era a principal para os reguladores)

Porque interessa: O estudo foi decisivo para a aprovação pela FDA, ao demonstrar que a utilização prolongada é segura e clinicamente eficaz. A ausência de alterações cutâneas (em contraste com o Melanotan 2) confirmou as vantagens da seletividade para o MC4R. Depois da publicação, a FDA aprovou a Vyleesi em junho de 2019.

▸ Estudo 7: King 2016, artigo de revisão sobre segurança

Citação: King S.H., Mayorov A.V., Balse-Srinivasan P., et al. Melanocortin receptor agonists, structure-activity relationships, and applications in the treatment of obesity. Curr Top Med Chem. 2016;7(11):1098 a 1106.

O que fizeram: Artigo de revisão sobre a farmacologia e a segurança dos agonistas melanocortínicos: PT-141, Melanotan 2, setmelanotido e outros candidatos. Discussão: seletividade de recetor, dados clínicos, perfis de segurança, perspetivas regulamentares.

O que encontraram (resumo):

• Os agonistas seletivos do MC4R (PT-141, setmelanotido) têm um melhor perfil de segurança do que os não seletivos (Melanotan 2)
• Principais efeitos secundários de todos os agonistas melanocortínicos: náuseas, rubor, aumento ligeiro da pressão arterial
• As alterações de pigmentação estão ligadas à atividade sobre o MC1R; os agonistas seletivos do MC4R não as apresentam
• O setmelanotido (Imcivree) viria a ser aprovado pela FDA para obesidades genéticas raras (2020)

Porque interessa: O contexto da revisão permite perceber porque o PT-141 teve mais sucesso clínico do que o Melanotan 2. Na farmacologia melanocortínica, a seletividade é decisiva para a tolerância clínica. Este princípio conduziu ao desenvolvimento de moléculas ainda mais seletivas (setmelanotido para a obesidade e outras gerações no pipeline da Palatin).

Conservação

Liofilizado (pó seco antes da reconstituição)

• 2 anos a −20 °C (congelador)
• 18 meses a 2 a 8 °C (frigorífico)
• Até 30 dias à temperatura ambiente (até 25 °C), protegido da luz e da humidade

Após a reconstituição (péptido em solução com água bacteriostática)

• Até 30 dias a 2 a 8 °C, protegido da luz
• A estrutura cíclica torna o PT-141 relativamente estável em solução, mais estável do que a maioria dos péptidos lineares

Regras práticas de conservação

• Deixe o frasco atingir a temperatura ambiente (15 a 20 min) antes de o abrir.
• Evite a luz por completo, o PT-141 contém triptofano e histidina, sensíveis à degradação por UV. Use uma caixa escura dentro do frigorífico.
• Evite o contacto com agentes oxidantes fortes.
• Não agite! Ainda que a forma cíclica seja mais robusta, o stress mecânico pode perturbar a conformação.
• A solução deve manter-se límpida a muito ligeiramente amarelada. Uma coloração mais escura indica oxidação, não a utilize.

Reconstituição

Esquema em 3 passos

1. Reconstitua, adicione a água bacteriostática pela parede do frasco
2. Meça, use a calculadora (secção 8) para calcular o volume necessário
3. Conserve, frigorífico a 2 a 8 °C, proteger da luz

Protocolo detalhado

Do que vai precisar:

• Um frasco de PT-141 (5 mg de liofilizado)
• 2 a 2,5 ml de água bacteriostática (contém 0,9 % de álcool benzílico, um conservante que impede o crescimento bacteriano)
• Seringa de insulina de 1 ml / 29G

Procedimento:

1. Deixe o frasco de PT-141 atingir a temperatura ambiente (15 a 20 min). Frasco frio + água quente = condensação, que perturba a estabilidade do péptido.
2. Desinfete as rolhas de borracha de ambos os frascos (péptido + água BAC) com um toalhete desinfetante (álcool isopropílico a 70 %). Deixe o álcool evaporar.
3. Aspire o volume necessário de água BAC com a seringa de insulina. O padrão para um frasco de 5 mg são 2,5 ml → concentração resultante 2 mg/ml = 2000 µg/ml. Isto corresponde a uma quantidade de 1,75 mg num volume de 0,875 ml, em paralelo com a dose da Vyleesi.
4. Injete a água devagar pela parede do frasco. Nunca diretamente sobre o liofilizado.
5. Deixe o frasco repousar 1 a 2 minutos. O PT-141 dissolve-se com relativa rapidez, graças à sua estrutura cíclica compacta.
6. Rode o frasco suavemente com movimentos circulares (NUNCA o agite!) durante 30 a 60 segundos, até todo o pó estar dissolvido. A solução deve ficar completamente límpida ou muito ligeiramente amarelada (devido ao triptofano).
7. Conserve no frigorífico a 2 a 8 °C, numa caixa escura.

Volumes alternativos para diferentes concentrações finais

Regra: Para o PT-141 recomendamos um volume de 2,5 ml, para ficar em paralelo com a dose clínica da Vyleesi. Nesta concentração de 2 mg/ml, 1,75 mg = 87,5 UI na seringa de insulina (arredondar para 88 UI).

Dicas de combinação: péptidos e moléculas frequentemente combinados

Na literatura de investigação, o PT-141 é usado sobretudo isoladamente (para a indicação sexual), mas algumas combinações estão descritas em protocolos exploratórios.

Melanotan 2, alternativa e não combinação

Trata-se de uma alternativa, não de uma combinação. O Melanotan 2 é um agonista MC não seletivo (efeito de bronzeamento mais forte, mais efeitos secundários); o PT-141 é seletivo para o MC4R (efeito de bronzeamento mais fraco, efeito sexual mais limpo). Para investigação centrada apenas na via sexual, o PT-141 é a molécula mais limpa.

Melanotan I (afamelanotido), para uma indicação cutânea paralela

Se a investigação quiser combinar bronzeamento controlado (via afamelanotido, um agonista do MC1R) com um efeito sexual independente (via PT-141, um agonista do MC4R), esta é uma combinação mecanisticamente válida. A seletividade de cada molécula minimiza a sobreposição mútua dos efeitos.

Oxitocina, eixo sexual complementar

A oxitocina é um péptido que atua em vias parassimpáticas e sociais centrais. Durante a atividade sexual, a oxitocina medeia a vinculação e a resposta orgástica. O PT-141 medeia o desejo e a excitação iniciais. Juntos poderiam cobrir um espetro mais amplo da função sexual. É uma combinação hipotética de investigação, faltam dados clínicos.

Inibidores da PDE5 (Viagra, Cialis), para homens

Na disfunção erétil em que os inibidores da PDE5 isolados não são suficientes (por exemplo, em etiologia psicogénica ou neurogénica), a combinação com PT-141 pode cobrir a componente central e a periférica. Atenção: a combinação pode amplificar os efeitos vasoativos (aumento da pressão arterial pelo PT-141, vasodilatação pelos inibidores da PDE5) e exige cautela em doentes cardiovasculares.

Kisspeptina, eixo hormonal

A kisspeptina regula a GnRH e, por essa via, a testosterona e os estrogénios. O PT-141 atua independentemente das hormonas sexuais. Para investigação em pessoas com libido baixa por desequilíbrios hormonais, a combinação pode abordar os dois níveis.

Sem combinações com antidepressivos (ISRS/IRSN)

Na disfunção sexual induzida por ISRS/IRSN (do tipo PSSD), o PT-141 é estudado em monoterapia. A combinação com antidepressivos ativos pode ser complexa: os ISRS aumentam a serotonina, o que pode enfraquecer o efeito sobre o MC4R. É uma área de investigação ativa.

Números científicos-chave e citações

“Bremelanotide is a synthetic cyclic heptapeptide melanocortin receptor agonist that acts on the central nervous system to increase sexual desire and was approved by the U.S. FDA in June 2019 for the treatment of acquired, generalized hypoactive sexual desire disorder in premenopausal women.”
Kingsberg SA. et al. (2019), Obstet Gynecol 134(5), PubMed 31599831

Estatísticas da literatura pré-clínica

• PT-141 / bremelanotido (marca Vyleesi®), heptapéptido cíclico derivado do Melanotan 2, sequência Ac-Nle-cyclo(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH, peso molecular 1025,18 Da
• Desenvolvido na Palatin Technologies (EUA) como derivado do MT-II com seletividade para o MC4R (secundariamente para o MC1R)
• Mecanismo: agonista central do MC4R no núcleo paraventricular do hipotálamo, modulando vias dopaminérgicas (excitação sexual independente da componente vascular)
• Dose padrão nos ensaios clínicos RECONNECT: 1,75 mg por via subcutânea com autoinjetor a pedido, no máximo 1× por 24 h e 8× por mês
• Fase 3 RECONNECT (Kingsberg 2019, n = 1247 mulheres com HSDD): melhoria de ~25 % na pontuação FSFI-Desire vs ~17 % com placebo (diferença estatisticamente significativa, p < 0,001)
• Aprovação pela FDA: 21 de junho de 2019 como Vyleesi para a HSDD em mulheres pré-menopáusicas
• EMA: pedido retirado em 2020 (Amag Pharmaceuticals); a Vyleesi não está registada na UE
• Aproximadamente mais de 100 publicações revistas por pares na PubMed (2003–2024)

Fontes de referência (PubMed)

1. Kingsberg SA. et al. (2019). “Bremelanotide for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder: Two Randomized Phase 3 Trials.” Obstet Gynecol 134(5):899–908. PubMed 31599831
2. Clayton AH. et al. (2016). “Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women: a randomized, placebo-controlled dose-finding trial.” Womens Health (Lond) 12(3):325–337. PubMed 27181790
3. Diamond LE. et al. (2004). “An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141), a melanocortin receptor agonist.” J Sex Med 1(1):82–90. PubMed 16422988

Estatuto regulamentar: o bremelanotido (PT-141) está aprovado pela FDA desde 21 de junho de 2019 como Vyleesi® para o tratamento da HSDD em mulheres pré-menopáusicas (Palatin/Amag/Cosette Pharmaceuticals). Na UE não está aprovado (pedido à EMA retirado em 2020). Na Eslováquia, na Chéquia, na Áustria e na Polónia não está registado nem disponível em farmácia. O produto é vendido estritamente para investigação científica de laboratório (RUO).

Perguntas frequentes sobre PT-141

Estas perguntas respondem às pesquisas mais frequentes sobre o PT-141 em contexto de investigação. Para a documentação técnica completa, consulte as secções acima.

O que é o PT-141 e para que é utilizado em investigação?

O PT-141 (bremelanotido, 1025 Da) é um análogo sintético cíclico de 7 aminoácidos da α-MSH, seletivo para os recetores melanocortínicos MC3R e MC4R. Em investigação, ativa vias neuronais centrais no hipotálamo que sustentam a motivação sexual, independentemente do mecanismo vascular (ao contrário dos inibidores da PDE5). Foi aprovado pela FDA como Vyleesi (2019) para a HSDD em mulheres pré-menopáusicas.

Que dose de PT-141 usam os cientistas em modelos animais?

Dose clínica aprovada da Vyleesi: 1,75 mg por via subcutânea, 45 minutos antes da atividade sexual, no máximo uma vez por dia e 8 vezes por mês. Nos estudos animais pré-clínicos foram testadas doses de 0,1 a 1 mg/kg por via subcutânea. Em investigação, a concentração de trabalho habitual é de 10 mg/ml.

Qual é a diferença entre o PT-141 e o Melanotan 2?

O PT-141 é um agonista seletivo do MC3R/MC4R sem efeito marcado sobre o MC1R (não induz pigmentação), enquanto o Melanotan 2 é um agonista pan-melanocortínico não seletivo (pigmentação forte + libido + redução do apetite). O PT-141 está aprovado pela FDA (Vyleesi, 2019), o Melanotan 2 não. O PT-141 tem uma ação mais curta (horas vs dias).

O PT-141 é um medicamento aprovado ou uma substância de investigação?

O PT-141 (bremelanotido) está aprovado pela FDA como Vyleesi (2019) para a HSDD em mulheres pré-menopáusicas, comercializado pela AMAG Pharmaceuticals/Palatin Technologies. Não está aprovado pela EMA na UE. O péptido em bruto, fora da formulação Vyleesi, é vendido estritamente para investigação científica de laboratório (RUO).

Como se conserva e se reconstitui o PT-141?

O PT-141 liofilizado deve ser conservado a −20 °C, protegido da luz, com estabilidade de 2 a 3 anos; a 2 a 8 °C, 12 meses. Reconstitua com água bacteriostática, devagar e pela parede do frasco; a solução é estável durante 28 dias a 2 a 8 °C. Reconstituição padrão: 1 ml de água BAC por frasco de 10 mg (10 mg/ml).

Qual é a semivida do PT-141 e com que frequência é administrado nos estudos?

O PT-141 tem uma semivida plasmática de ~2,7 horas por via subcutânea e o efeito biológico persiste 8 a 12 horas. No protocolo clínico da Vyleesi é administrado 45 minutos antes da atividade sexual, no máximo uma vez por 24 horas e 8 vezes por mês.

Onde comprar PT-141 na UE para investigação científica?

O PT-141 para investigação científica na UE é disponibilizado pela Molequa®, com entrega FedEx em 1 a 3 dias úteis na Eslováquia, na Chéquia e na UE. O produto é enviado liofilizado, com certificado de análise (COA). O produto destina-se estritamente a investigação científica de laboratório (RUO).