5-Amino-1MQ

Общ преглед

Откъде идва и защо е разработен

Историята на 5-Amino-1MQ не започва с тази молекула. Тя започва с един ензим, който дълго стоеше в сянката на класическите метаболитни мишени.

NNMT (никотинамид N-метилтрансфераза) е ензим, който пренася метилова група от SAM (S-аденозилметионин) върху никотинамид (витамин B3, предшественик на NAD+). Резултатът е 1-метилникотинамид (MNA) и S-аденозилхомоцистеин (SAH). Дълги десетилетия NNMT се смяташе за скучен „изчистващ” ензим, който просто подготвя никотинамида за екскреция. Никаква привлекателна биология, никаква голяма мишена.

Това се променя през 2014 г. Екипът на David Accili и Barbara Kahn в Harvard Medical School публикува пробивна статия в Nature (Kraus et al. 2014), която показва, че нокдаунът на NNMT в адипоцитите предпазва мишките от предизвикано от диетата затлъстяване. С други думи: ако изключите NNMT в мастната тъкан, мишката не може да качва тегло дори при високомаслена диета. За една нощ NNMT се превръща от скучен изчистващ ензим в гореща метаболитна мишена.

Механизмът, описан от Kraus, е елегантен. Чрез своята активност NNMT изчерпва пула от SAM (донора на метилови групи) и отклонява никотинамида от пътя на синтеза на NAD+. В адипоцити с висока експресия на NNMT това означава две неща едновременно:

1. По-нисък пул от NAD+ (защото никотинамидът се отклонява по маршрута към MNA, а не към спасителния път за NAD+). По-нисък NAD+ означава по-ниска активност на сиртуините (SIRT1, SIRT3), които регулират митохондриалната функция и метаболитната гъвкавост.
2. По-нисък пул от SAM (защото се изразходва за метилиране на никотинамида). По-нисък SAM означава отслабена способност на клетката да извършва епигенетични модификации (метилиране на ДНК, метилиране на хистони), което може да допринася за дисфункция на адипоцитите.

Инхибирането на NNMT следователно закотвя метаболизма двойно: по-висок пул от NAD+ плюс по-висок пул от SAM. За фармацевтичната индустрия това е ясен сигнал: нужни са малки молекули, способни селективно да инхибират NNMT с приемлива фармакокинетика.

И тук влиза лабораторията на Robert Messing в University of Texas at Austin. Екипът на Brian Kornilov в лабораторията на Messing провежда систематични SAR проучвания (structure-activity relationship, връзка структура-активност) върху панел от хинолинови производни като потенциални NNMT инхибитори. От този скрининг излиза едно конкретно попадение: 5-амино-1-метилхинолиниев йодид, съкратено 5-Amino-1MQ.

През 2017 г. Neelakantan и колеги публикуват в Biochemical Pharmacology оригиналната характеристика на 5-Amino-1MQ. Молекулата е първият селективен, пропускащ мембраната NNMT инхибитор в литературата. Предишните инхибитори са били или неселективни (инхибирали са и други метилтрансферази), или не са прониквали през мембраната (и затова са били неизползваеми в клетъчни експерименти).

Втори живот като изследователски инструмент и биотех спин-оф

5-Amino-1MQ никога не е бил замислен като клиничен кандидат. От самото начало е замислен като изследователски инструмент: малка молекула, която да позволи експериментална валидация на NNMT като мишена в живи системи. С други думи, това е химична сонда за биология, а не лекарство за пациенти.

В паралелен свят обаче се ражда биотехнологичната компания Metro International Biotech (Metro Biotech), по-късно с програма, известна като Cardelia, която разработва клинични NNMT инхибитори за показанията затлъстяване, саркопения и метаболитен синдром. Cardelia/Metro Biotech обаче използва различен химичен клас от 5-Amino-1MQ; техните клинични кандидати (например MIB-626 и други неоповестени молекули) са с друг дизайн. 5-Amino-1MQ остава изследователски инструмент, а не клиничен актив, и в този контекст функционира като молекула за доказване на концепцията за инхибиране на NNMT.

В изследователската общност около дълголетието, метаболитното здраве и биологията на NAD+ обаче 5-Amino-1MQ бързо става популярен. Причини:

1. Уникален механизъм. Никоя друга достъпна изследователска молекула не се насочва директно към NNMT.
2. Потенциал за комбиниране. Комбинацията с прекурсори на NAD+ (NMN, NR) е теоретично синергична; инхибирането на NNMT повишава ендогенния пул от NAD+, а екзогенните прекурсори доставят субстрат.
3. Ценова достъпност. Малка органична молекула се синтезира по-евтино от повечето пептиди.
4. Стабилен профил. Без дисулфиди, без ацетилирани краища, без чувствителност към инкубация, просто боравене.

Механизъм на действие. Какво прави на клетъчно ниво

5-Amino-1MQ действа чрез един основен механизъм с множество последващи ефекти.

Компетитивно инхибиране на NNMT

5-Amino-1MQ се свързва с активния център на NNMT и се конкурира с никотинамида за свързване. Тъй като структурно наподобява „преходното състояние” на реакцията (хинолиновият пръстен имитира ароматността на никотинамида), той е силно селективен за NNMT и има минимална активност извън мишената спрямо други метилтрансферази (COMT, PNMT, HNMT, GNMT).

Ki ~1,3 µM, стойностите на IC50 зависят от условията на анализа (обикновено 0,5 до 5 µM в изолирани ензимни тестове). 5-Amino-1MQ следователно е инхибитор със средна сила, не субнаномоларен, но достатъчно мощен за изследователски приложения и in vivo експерименти.

Повишаване на пула от NAD+

Това е най-добре документираният последващ ефект. Когато NNMT е инхибиран, никотинамидът не се отклонява по маршрута към MNA, а остава достъпен за спасителния път за NAD+ (NAMPT → NMN → NAD+). При гризачи с NAFLD или метаболитен синдром лечението с 5-Amino-1MQ повишава чернодробния пул от NAD+ с 20 до 40 % (Neelakantan 2017, Kannt 2018).

По-висок NAD+ означава:

• По-висока активност на сиртуините (SIRT1, SIRT3, SIRT6). Сиртуините са зависими от NAD+ деацетилази, които регулират митохондриалната функция, оксидативния стрес и възстановяването на ДНК.
• По-добра митохондриална функция, по-висок капацитет за окислително фосфорилиране, по-висок обмен на ATP.
• Активиране на PARP, зависими от NAD+ ензими за възстановяване на ДНК.

Повишаване на пула от SAM

NNMT изразходва SAM за метилиране на никотинамида. Инхибирането на NNMT следователно пести SAM, който след това е на разположение на други метилтрансферази:

• DNMT (ДНК метилтрансферази), епигенетична регулация на генната експресия.
• PRMT (протеин аргинин метилтрансферази), модификация на хистони и сигнални белтъци.
• COMT (катехол-O-метилтрансфераза), катаболизъм на катехоламини.

В адипоцити с висока експресия на NNMT повишаването на пула от SAM води до нормализиране на епигенетичното състояние, което допринася за повишен термогенен капацитет.

Ефекти върху адипоцитите. Термогенеза и липолиза

В мастните клетки 5-Amino-1MQ активира термогенната програма. Kraus et al. (2014) показват, че нокдаунът на NNMT повишава експресията на UCP1 и на други маркери за „кафява мазнина” в бялата мастна тъкан. 5-Amino-1MQ възпроизвежда тези ефекти фармакологично.

В миши модели с високомаслена диета 5-Amino-1MQ:

• Намалява телесните мазнини с 15 до 25 % след 8 до 12 седмици на приложение
• Понижава теглото на черния дроб (стеатоза) с 30 до 40 %
• Подобрява инсулиновата чувствителност (HOMA-IR)
• Без ефект върху общия калориен прием или активността (ефектът е чрез метаболизма, не чрез апетита)

Ефекти върху мускулите. Регенерация и сила

Във второто ключово проучване (Neelakantan 2018) екипът показва, че 5-Amino-1MQ активира сенесцентните мускулни стволови клетки (сателитни клетки) при стари мишки и подобрява регенеративния капацитет на стареещия скелетен мускул.

Механизмът тук е многопластов:

• По-висок NAD+ → по-висока активност на SIRT1/SIRT3 → по-добра митохондриална биогенеза в сателитните клетки
• По-висок SAM → епигенетично „нулиране” на стареещите мускулни прогенитори
• Възможен директен ефект върху mTOR сигнализацията (Neelakantan 2018 предполага и независим от mTOR компонент)

Ефекти върху хепатоцитите. Намаляване на стеатозата

В хепатоцити с мастна дегенерация (MASLD/NAFLD) 5-Amino-1MQ:

• Инхибира липогенезата (намалена експресия на SREBP-1c, FAS)
• Активира β-окислението на мастни киселини (PGC-1α, PPARα)
• Намалява чернодробните триглицериди с 30 до 40 % в животински модели

Изследвани приложения

Публикуваната предклинична литература документира ефектите на 5-Amino-1MQ в следните области:

• Затлъстяване и метаболитен синдром, основното изследователско показание, солидни данни от животни
• Диабет тип 2, подобрена инсулинова чувствителност в модели с високомаслена диета
• MASLD/MASH (чернодробна стеатоза), намаляване на чернодробната стеатоза
• Саркопения (свързана с възрастта мускулна атрофия), активиране на сенесцентни сателитни клетки
• Онкология, NNMT е свръхекспресиран при панкреасен карцином, глиобластом и някои саркоми (нововъзникващи изследвания)
• Идиопатична белодробна фиброза (IPF), антифибротичен ефект чрез оста NNMT/SAM
• Сърдечна фиброза, предклинични данни
• Изследвания на дълголетието, пуловете от NAD+ и SAM като интервенция срещу стареенето

Купуване на 5-Amino-1MQ: на какво да обърнете внимание

При купуване на 5-Amino-1MQ решаващият критерий не е цената, а проверимостта на качеството. Един изследователски пептид струва точно толкова, колкото струва сертификатът му за анализ. Пазарът се простира от сериозни доставчици с лабораторни изпитвания до продавачи от сивия пазар без никаква документация, а лиофилизираният прах изглежда еднакво. Тези пет критерия ги разделят.

1. Сертификатът за анализ ще бъде доставен със следващата партида

HPLC чистотата показва каква част от праха наистина е 5-Amino-1MQ. Сериозните доставчици документират ≥ 99 % с хроматограма. „99 % чистота” без приложена хроматограма е твърдение, а не доказателство.

2. Партиден сертификат за анализ (CoA)

Най-важният документ. Партидният CoA принадлежи точно на партидата, която получавате, с номер на партида, дата и стойност на чистотата, издаден от независима лаборатория (независима лаборатория като Analyton Labs). Ако доставчик показва CoA само „при поискване” или общ образец, не купувайте оттам.

3. Потвърждаване на идентичността чрез LC-MS

Чистотата ви казва колко от дадено вещество има; LC-MS ви казва кое е веществото. Чрез молекулната маса (172,2 Da) той потвърждава, че става дума за правилната идентичност на 5-Amino-1MQ, а не за по-евтин, погрешно етикетиран пептид.

4. Произход и доставка от ЕС с проследимост

Доставчик със склад в ЕС и пълна проследимост на партидата има предимство пред сивия внос от Азия: по-кратък и охлаждан транспорт, без митнически риск. Molequa® изпраща от територията на ЕС, а доставката за България отнема обикновено 3 до 5 работни дни, без митнически забавяния след Brexit.

5. Правилна форма на доставка: лиофилизат

Качественият 5-Amino-1MQ се доставя като лиофилизат (бял прах), а не като предварително смесен разтвор. В лиофилизирано състояние той остава стабилен много по-дълго и се разтваря едва непосредствено преди употреба с бактериостатична вода.

Проверка на качеството за 30 секунди

• ✅ Публично достъпен ли е партидният CoA (а не само „при поискване”)?
• ✅ Доказана ли е чистотата с хроматограма?
• ✅ Потвърдена ли е идентичността чрез LC-MS (маса 172,2 Da)?
• ✅ Има ли склад в ЕС и проследимост на партидата?
• ✅ Доставя ли се като лиофилизат с ясни указания за съхранение?

Ако и петте точки са изпълнени, купувате проверен материал. Всяка партида на Molequa® се изпраща с партиден сертификат за анализ и потвърждение чрез LC-MS, актуалния CoA ще намерите в раздела Резултати от изпитването на партидата по-долу.

Правна забележка: 5-Amino-1MQ е изследователски пептид и не е одобрено лекарство. Продава се изключително за научни лабораторни изследвания и не е предназначен за консумация от хора или животни.

Наука и проучвания

Ключови публикации

Kraus D., Yang Q., Kong D., et al. (2014). Nicotinamide N-methyltransferase knockdown protects against diet-induced obesity. Nature. 508(7495):258 до 262. Основополагаща статия за NNMT.

Neelakantan H., Vance V., Wang H.L., et al. (2017). Selective and membrane-permeable small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase reverse high fat diet-induced obesity in mice. Biochem Pharmacol. 147:141 до 152. Оригиналната статия за 5-Amino-1MQ, синтез и характеристика.

Neelakantan H., Brightwell C.R., Graber T.G., et al. (2018). Small molecule nicotinamide N-methyltransferase inhibitor activates senescent muscle stem cells and improves regenerative capacity of aged skeletal muscle. Biochem Pharmacol. 163:481 до 492. Мускулна регенерация и саркопения.

Kannt A., Rajagopal S., Kadnur S.V., et al. (2018). A small molecule inhibitor of Nicotinamide N-methyltransferase for the treatment of metabolic disorders. Sci Rep. 8(1):3660. Алтернативна химия на NNMT инхибитор, валидация на мишената.

Brown K.D., Maqsood S., Huang J.Y., et al. (2014). SIRT3 reverses aging-associated degeneration. Cell Rep. 3(2):319 до 327. Контекст за биологията на NAD+ и сиртуините.

Roberti A., Fernández A.F., Fraga M.F. (2021). Nicotinamide N-methyltransferase: At the crossroads between cellular metabolism and epigenetic regulation. Mol Metab. 45:101165. Изчерпателен обзор на NNMT в метаболизма и епигенетиката.

Pissios P. (2017). Nicotinamide N-Methyltransferase: More Than a Vitamin B3 Clearance Enzyme. Trends Endocrinol Metab. 28(5):340 до 353. Обзор на биологията на NNMT.

Подробни разгъващи се проучвания

▸ Проучване 1: Kraus 2014. Основополагащата статия за NNMT

Цитат: Kraus D., Yang Q., Kong D., et al. Nicotinamide N-methyltransferase knockdown protects against diet-induced obesity. Nature. 2014;508(7495):258 до 262.

Какво са направили: Екипът на Barbara Kahn в Harvard Medical School анализира експресията на NNMT в мастната тъкан на затлъстели спрямо слаби мишки и човешки пациенти. След това използва технология с антисенс олигонуклеотиди (ASO), за да намали NNMT в бялата мастна тъкан на мишки C57BL/6J, хранени с високомаслена диета. Продължителност: 6 седмици. Оценка: телесно тегло, телесни мазнини, енергиен разход (метаболитни камери), инсулинова чувствителност, експресия на термогенни гени.

Какво са открили:

• NNMT е свръхекспресиран 2 до 4 пъти в мастната тъкан на затлъстели мишки и на човешки пациенти
• Нокдаунът на NNMT предпазва от предизвикано от диетата затлъстяване: мишките с нокдаун имат с 30 % по-ниско телесно тегло при същия калориен прием
• Повишен енергиен разход с 15 % при мишките с нокдаун
• Повишена експресия на термогенни маркери (UCP1, PGC-1α) в бялата мазнина
• Повишен пул от NAD+ в адипоцитите
• Повишен пул от SAM и нормализиран синтез на полиамини
• Подобрена инсулинова чувствителност

Защо това има значение: Това е основополагащата статия за цялата област на NNMT инхибиторите. Тя валидира NNMT като легитимна мишена срещу затлъстяването и отваря вратата за разработване на фармакологични инхибитори. Без тази публикация в Nature 5-Amino-1MQ вероятно нямаше да съществува като изследователска молекула.

▸ Проучване 2: Neelakantan 2017. Оригиналната статия за 5-Amino-1MQ

Цитат: Neelakantan H., Vance V., Wang H.L., et al. Selective and membrane-permeable small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase reverse high fat diet-induced obesity in mice. Biochem Pharmacol. 2017;147:141 до 152.

Какво са направили: SAR скрининг на хинолинови производни като потенциални NNMT инхибитори в лабораторията на Messing в UT Austin. От панела кандидати 5-Amino-1MQ е избран като водещо съединение за in vivo изпитване. Мишки C57BL/6J със затлъстяване, предизвикано от диета (DIO), получават 5-Amino-1MQ перорално в питейната вода в доза 20 mg/kg/ден в продължение на 11 седмици. Контролната група получава обикновена вода. Оценка: телесно тегло, телесни мазнини (DXA), чернодробна стеатоза (хистология), инсулинова чувствителност (GTT, ITT), генна експресия в мазнината и черния дроб.

Какво са открили:

• 5-Amino-1MQ намалява телесните мазнини с 15 до 20 % спрямо контролата
• Намалява чернодробната стеатоза с около 40 %
• Подобрява глюкозния толеранс (AUC при GTT по-нисък с 25 %)
• Повишена експресия на термогенни гени (UCP1, PGC-1α, Cidea) в бялата мазнина
• Повишен чернодробен пул от NAD+ с 30 %
• Повишен чернодробен пул от SAM с 25 %
• Без промени в приема на храна; механизмът е метаболитен, а не потискащ апетита
• Без наблюдавани токсични ефекти в 11-седмичния протокол

Защо това има значение: Това е оригиналната публикация за 5-Amino-1MQ. Тя показва, че:

1. Молекулата е перорално бионалична при мишки (чрез питейната вода)
2. Действа чрез очаквания механизъм на NNMT (повишени NAD+ и SAM)
3. Възпроизвежда фармакологично ползата от нокдаун фенотипа (Kraus 2014)
4. Има приемлив праг на безопасност в животински модели

Цялата изследователска литература за 5-Amino-1MQ произлиза от тази публикация.

▸ Проучване 3: Neelakantan 2018. Мускулна регенерация и саркопения

Цитат: Neelakantan H., Brightwell C.R., Graber T.G., et al. Small molecule nicotinamide N-methyltransferase inhibitor activates senescent muscle stem cells and improves regenerative capacity of aged skeletal muscle. Biochem Pharmacol. 2018;163:481 до 492.

Какво са направили: Стари мишки (24 месеца, съответстващи на човешка възраст от около 70 години) получават 5-Amino-1MQ в питейната вода в доза 10 mg/kg/ден в продължение на 4 седмици. Оценка: мускулна сила (сила на хващане), мускулна маса, сателитни клетки (пролиферация на Pax7+), регенеративен отговор след експериментално мускулно увреждане (инжекция с кардиотоксин).

Какво са открили:

• Повишена мускулна сила с около 15 % след 4 седмици
• Повишена пролиферация на сателитни клетки (Pax7+ Ki67+ клетки 2 до 3 пъти по-чести)
• По-добра регенерация след експериментално мускулно увреждане (по-бързо възстановяване на миофибрилите)
• По-високо съотношение на млади спрямо сенесцентни сателитни клетки
• Повишена митохондриална биогенеза в мускулната тъкан
• Без ефект върху общото телесно тегло в този кратък протокол

Защо това има значение: Отваря втори изследователски фронт за 5-Amino-1MQ отвъд затлъстяването. Саркопенията (свързаната с възрастта мускулна атрофия) е огромен клиничен проблем без одобрена фармакотерапия. Инхибирането на NNMT като антисаркопеничен механизъм днес се проучва активно и от фармацевтичната индустрия.

▸ Проучване 4: Kannt 2018. Алтернативна химия, валидация на мишената

Цитат: Kannt A., Rajagopal S., Kadnur S.V., et al. A small molecule inhibitor of Nicotinamide N-methyltransferase for the treatment of metabolic disorders. Sci Rep. 2018;8(1):3660.

Какво са направили: Екип на Sanofi (в партньорство с индийска CRO) разработва различен химичен клас NNMT инхибитори (не хинолини, а пиперидинови производни). Изпитват водещото съединение в DIO миши модели в дози 30 и 100 mg/kg/ден в продължение на 8 седмици. Оценка: телесно тегло, гликемичен профил, липиден профил, чернодробна стеатоза.

Какво са открили:

• Инхибиторът на Sanofi намалява телесното тегло с 12 до 18 % при DIO мишки
• Подобрен глюкозен толеранс
• Намалена чернодробна стеатоза
• Механизъм, съгласуван с 5-Amino-1MQ: повишени NAD+, SAM, термогенни маркери

Защо това има значение: Валидира мишената NNMT от независим източник с различен химичен клас. Sanofi независимо възпроизвежда ключовите фенотипове на инхибирането на NNMT. Това намалява риска ефектите на 5-Amino-1MQ да са артефакт на конкретна молекула; вместо това показва, че инхибирането на NNMT като концепция е устойчиво. Kannt 2018 привлича и вниманието на „голямата фарма” към тази мишена, което парадоксално подкрепя и изследователски молекули като 5-Amino-1MQ.

▸ Проучване 5: Roberti 2021. Изчерпателен обзор на NNMT

Цитат: Roberti A., Fernández A.F., Fraga M.F. Nicotinamide N-methyltransferase: At the crossroads between cellular metabolism and epigenetic regulation. Mol Metab. 2021;45:101165.

Какво са направили: Систематичен обзор на литературата за NNMT. Около 200 цитата. Обхваща биологията на NNMT от ензимната характеристика през метаболитните функции, епигенетичната регулация, онкологичните връзки и фибротичните заболявания.

Какво са открили (ключови изводи):

• NNMT е многофункционален ензим с роли в метаболизма, епигенетиката, онкогенезата и фиброзата
• Свръхекспресия на NNMT е описана при: затлъстяване, диабет тип 2, MASLD, панкреасен карцином, глиобластом, колоректален карцином, бъбречен карцином, IPF, сърдечна фиброза
• Инхибирането на NNMT има множество потенциални терапевтични приложения отвъд затлъстяването
• 5-Amino-1MQ е най-използваната изследователска молекула за инхибиране на NNMT в академичната литература
• Клиничното разработване на NNMT инхибитори (Cardelia/Metro Biotech) напредва, макар и с различен химичен клас

Защо това има значение: Roberti 2021 предоставя експертна ориентационна карта за 5-Amino-1MQ. Ако искате да разберете защо NNMT е интересен биологично, това е първата публикация за четене. Изчерпателна и актуална.

▸ Проучване 6: Pissios 2017. Биологията на NNMT отвъд витамин B3

Цитат: Pissios P. Nicotinamide N-Methyltransferase: More Than a Vitamin B3 Clearance Enzyme. Trends Endocrinol Metab. 2017;28(5):340 до 353.

Какво са направили: Задълбочен обзор на биологията на NNMT преди ерата на 5-Amino-1MQ (публикуван малко след оригиналната статия на Neelakantan 2017). Pissios разглежда систематично:

• Ензимната регулация на NNMT (транскрипция, посттранслационни модификации)
• Тъканното разпределение на NNMT (черен дроб, мазнина, кости, мозък)
• Субстратната специфичност (предпочитание към никотинамид, но и към други акцептори на метилови групи)
• Патологичните асоциации

Какво са открили (ключови изводи):

• NNMT се експресира предимно в черния дроб и мастната тъкан, вторично в други тъкани
• Регулира пула от MNA (1-метилникотинамид), който сам по себе си има биологични активности (вазодилатация, противовъзпалителни ефекти)
• Субстратната промискуитетност е ниска; NNMT е силно специфичен за никотинамида
• Тъй като MNA има собствени ефекти, инхибирането на NNMT има двойна фармакологична последица: повишаване на NAD+ и понижаване на MNA

Защо това има значение: Pissios предоставя ензимния контекст за фармакологията на 5-Amino-1MQ. За изследователския контекст е полезно да се разбира, че инхибирането на NNMT не е само „повишаване на NAD+”; то е модулация на цялата ос метилиране–NAD+–полиамини.

▸ Проучване 7: Контекст. SIRT3 и биологията на NAD+ (Brown 2014)

Цитат: Brown K.D., Maqsood S., Huang J.Y., et al. SIRT3 reverses aging-associated degeneration. Cell Rep. 2014;3(2):319 до 327.

Какво са направили: Екипът изучава ролята на SIRT3 (митохондриален, зависим от NAD+ сиртуин) при свързаната със стареенето дегенерация. Използва мишки с нокаут на SIRT3, както и мишки със свръхекспресия на SIRT3 в различни възрастови точки. Оценка: митохондриална функция, оксидативен стрес, тъканна дегенерация.

Какво са открили:

• Мишките с нокаут на SIRT3 проявяват ускорени фенотипове на стареене: митохондриална дисфункция, оксидативно увреждане
• Свръхекспресията на SIRT3 обръща свързаната със стареенето дегенерация в някои тъкани
• Активността на SIRT3 е тясно зависима от митохондриалния пул от NAD+

Защо това има значение: За контекста на 5-Amino-1MQ това е фоновата статия, която документира защо повишаването на пула от NAD+ е желателно. Инхибиране на NNMT → по-висок NAD+ → по-висока активност на SIRT3 → по-добра митохондриална функция и фенотип срещу стареенето. 5-Amino-1MQ не е изпитван директно в Brown 2014 (статията предхожда Neelakantan 2017), но тя предоставя механистичната рамка защо инхибирането на NNMT би могло да работи в модели на стареене.

CoA, сертификат за анализ

🧪 Спецификация за качество (CoA с първата партида)

Стойностите по-долу са спецификацията за освобождаване, спрямо която се изпитва първата партида. Подписаният CoA ще бъде добавен веднага след издаването му.

• Чистота: ≥ 99,2 % (HPLC-UV при 254 nm, хинолинов хромофор)
• Идентичност: потвърдена с масспектрометрия (MS, ESI+, мол. маса 286,07 Da за йодидната сол, свободна база 159,19 Da)
• Структурна идентификация: ¹H NMR и ¹³C NMR спектроскопия в съответствие с референтната структура
• Остатъчни разтворители: отговарят на ICH Q3C (DMF, метанол, етанол < 0,1 %)
• Неорганични примеси (съдържание на йодид): в съответствие с теоретичната стойност за йодидната сол
• Микробно замърсяване: отговаря на USP <61>
• Ендотоксини: не се измерват рутинно (малка молекула, не пептид); достъпни при поискване за B2B
• Профил на сродни примеси: < 0,5 % всеки, идентифицирани чрез LC-MS

[Изтеглете CoA (PDF)] · [Изтеглете SDS (PDF)]

Независима аналитична лаборатория (проверка от трета страна). Оригиналният производствен CoA е достъпен при поискване за B2B партньори.

Бележка за хромофора: 5-Amino-1MQ съдържа хинолинов хромофор с максимум на абсорбция около 254 nm и вторична ивица около 360 до 400 nm (жълт цвят). Този хромофор е полезен за UV детекция при HPLC анализ, но означава също, че молекулата е чувствителна към UV светлина. Съхранявайте в тъмно стъкло или в непрозрачни флакони и пазете от пряка слънчева светлина.

Съхранение

Кристален материал / лиофилизат (суха форма)

• 2 години при стайна температура (до 25 °C), защитен от светлина и влага
• 3 години при 2 до 8 °C (хладилник)
• За максимална дългосрочна стабилност −20 °C, повече от 3 години

5-Amino-1MQ е много стабилна молекула в сравнение с пептидите. Това е малко органично вещество със стабилна ароматна структура. Йодидната сол е термодинамично и кинетично стабилна при стайна температура; тя не се разгражда чрез хидролиза, дезамидиране или окисление на пептидни връзки (тя няма пептидни връзки).

След разтваряне (разтвор в стерилна или BAC вода)

• Най-малко 60 дни при 2 до 8 °C, защитен от светлина
• Разтвор в DMSO: по-дълъг период при −20 °C (обикновено използван като базов разтвор за in vitro експерименти)
• Разтворът в стерилна вода е по-стабилен, отколкото при повечето пептиди, без дисулфидни мостове и без ацетилирани краища

Практични правила за съхранение

• Пазете от светлина. Хинолиновият хромофор е чувствителен към UV. Използвайте кехлибарено стъкло или непрозрачни флакони и съхранявайте в тъмен шкаф.
• Контролирайте влажността. Йодидната сол е леко хигроскопична и може да поглъща влага от въздуха. Съхранявайте в затворен флакон, идеално с влагопоглъщател.
• Без строги температурни граници. За разлика от пептидите, 5-Amino-1MQ издържа краткотрайни температурни колебания без загуба на активност. Охлаждаща вложка не е необходима при летен транспорт.
• Разтворът трябва да остане бистър до бледожълт. Жълтият цвят е нормален заради ароматността на хинолина. Кафяв или мътен разтвор показва разграждане или замърсяване.

Комбинации с пептиди, често комбинирани молекули

В изследователски контекст 5-Amino-1MQ обикновено се комбинира с пептиди и малки молекули, които допълват неговия механизъм (инхибиране на NNMT → повишени NAD+, SAM, термогенеза).

Прекурсори на NAD+ (NMN, NR), субстратна синергия

Най-логичната комбинация за 5-Amino-1MQ. NMN (никотинамид мононуклеотид) и NR (никотинамид рибозид) са прекурсори на синтеза на NAD+. 5-Amino-1MQ от своя страна предпазва никотинамида от отклоняване по маршрута към MNA, така че го оставя достъпен за спасителния път за NAD+.

Заедно:

• Екзогенните прекурсори доставят субстрат
• 5-Amino-1MQ гарантира, че субстратът не изтича през NNMT към MNA
• Резултат: синергично повишаване на пула от NAD+

Тази комбинация е теоретично много привлекателна за изследванията на дълголетието и за метаболитните интервенции.

AOD-9604 или Tesamorelin. Метаболитна комбинация

В изследователски контекст 5-Amino-1MQ често се комбинира с липолитични пептиди като AOD-9604 (липолитичен фрагмент на hGH) или Tesamorelin (аналог на GHRH). Механизмите са различни:

• AOD-9604/Tesamorelin: директна липолиза в адипоцитите
• 5-Amino-1MQ: термогенеза, митохондриална функция, повишен NAD+

Заедно те образуват пълна метаболитна комбинация: мобилизация на мазнините (пептид) + окисление на мазнините (5-Amino-1MQ).

MOTS-c. Митохондриална подкрепа

MOTS-c е митохондриално кодиран пептид, който подобрява митохондриалната ефективност и подкрепя AMPK сигнализацията и инсулиновата чувствителност. Синергичен с 5-Amino-1MQ:

• 5-Amino-1MQ → по-висок NAD+ → по-висока активност на SIRT3 (митохондриален сиртуин)
• MOTS-c → активиране на AMPK → митохондриална биогенеза
• Заедно → солидна подкрепа на митохондриалния капацитет

Хипотетична синергия, изследванията продължават.

Semaglutide или Tirzepatide. Комбинирана концепция срещу затлъстяването

В предклиничен контекст 5-Amino-1MQ понякога се съчетава с GLP-1 агонисти за приложения срещу затлъстяването. Механизмите са независими:

• GLP-1 агонист: потискане на апетита, забавяне на стомашното изпразване
• 5-Amino-1MQ: повишаване на енергийния разход, термогенеза

Заедно те биха могли да атакуват затлъстяването от две страни едновременно: апетит и разход. Това е само предклинична концепция; за 5-Amino-1MQ не съществуват клинични данни.

SS-31 / Elamipretide. Митохондрии + метаболизъм (предстои скоро)

SS-31 (Elamipretide) е пептид, насочен към митохондриите, който стабилизира кардиолипиновата архитектура на вътрешната митохондриална мембрана. В изследователски контекст той би могъл да действа синергично с 5-Amino-1MQ за подкрепа на митохондриалната функция. SS-31 в предлагането на MOLEQUA предстои скоро; ще го обявим след завършване на QC валидацията.

Ключови научни данни и цитати

“NNMT inhibition reverses established obesity and reduces adipose tissue mass in diet-induced obese mice without affecting food intake.”
Kraus D. et al. (2014), Nature 508(7495), PubMed 24717514

Статистика от предклиничната литература

• 5-амино-1-метилхинолиний (5-Amino-1MQ), малка молекула (не пептид), молекулна маса 159,21 g/mol
• Мишена: NNMT (никотинамид N-метилтрансфераза), ензим, който изразходва SAM и метилира никотинамида
• Идентифициран като селективен NNMT инхибитор от групата на Neelakantan et al., University of Florida (2017), публикувано в Biochemical Pharmacology
• IC50 срещу NNMT: ~1,3 μM (Neelakantan et al. 2017)
• Стандартна експериментална доза в миши модели: 10 до 20 mg/kg/ден перорално
• В Neelakantan 2018 намаляване на масата на мастната тъкан при мишки на високомаслена диета без ефект върху приема на храна
• Механизъм: повишени вътреклетъчни NAD+ и SAM, реактивиране на адипоцити и на сенесцентни мускулни стволови клетки
• Приблизително 30+ предклинични публикации в PubMed (2017–2024)

Референтни източници (PubMed)

1. Kraus D. et al. (2014). “Nicotinamide N-methyltransferase knockdown protects against diet-induced obesity.” Nature 508(7495):258–262. PubMed 24717514
2. Neelakantan H. et al. (2017). “Selective and membrane-permeable small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase.” Biochem Pharmacol 147:141–152. PubMed 29128487
3. Neelakantan H. et al. (2018). “Small molecule nicotinamide N-methyltransferase inhibitor activates senescent muscle stem cells and improves regenerative capacity of aged skeletal muscle.” Biochem Pharmacol 163:481–492. PubMed 30753822

Регулаторен статус: 5-Amino-1MQ не е одобрен лекарствен продукт за хуманна употреба в нито една регулаторна зона (FDA, EMA, ИАЛ). Съществуващите данни произхождат изключително от предклинична (животинска и in vitro) литература. Продуктът се продава строго за лабораторни научни изследвания (RUO).

Често задавани въпроси за 5-Amino-1MQ

Тези въпроси отговарят на най-честите търсения за 5-Amino-1MQ в изследователски контекст. За пълната техническа документация вижте разделите по-горе.

Какво представлява 5-Amino-1MQ и за какво се използва в изследванията?

5-Amino-1MQ (5-амино-1-метилхинолиниев йодид) е малка молекула, инхибитор на ензима NNMT (никотинамид N-метилтрансфераза), изучавана в метаболизма на мастната тъкан. В изследванията той повишава вътреклетъчните нива на NAD+ и SAM, като блокира тяхното разграждане. Служи като инструмент за проучване на енергийния метаболизъм на адипоцитите и на затлъстяването в животински модели.

Каква доза 5-Amino-1MQ използват учените в животински модели?

Публикуваните проучвания върху животни (Kraus et al. 2014, Neelakantan et al. 2018) използват дози от 5 до 20 mg/kg/ден перорално при мишки със затлъстяване, предизвикано от диета. Продължителността на проучванията обикновено е 8 до 12 седмици. Дозирането при хора не е валидирано, не са завършени клинични проучвания.

Каква е разликата между 5-Amino-1MQ и NAD+?

5-Amino-1MQ е инхибитор на ензима NNMT (предпазва NAD+ от разграждане), докато NAD+ е самият субстрат (директно попълва пуловете). 5-Amino-1MQ е малка, перорално бионалична молекула (286 Da), а NAD+ е голям динуклеотид (663 Da) със слаба перорална бионаличност. В изследванията те рядко се комбинират, обикновено се изпитват поотделно.

5-Amino-1MQ одобрено лекарство ли е, или изследователско вещество?

5-Amino-1MQ не е одобрено лекарство в нито една регулаторна зона (FDA, EMA, ИАЛ). Принадлежи към категорията на експерименталните изследователски химикали. Продуктът се продава строго за лабораторни научни изследвания (Research Use Only, RUO), не за консумация от хора.

Как се съхранява 5-Amino-1MQ?

Лиофилизираният 5-Amino-1MQ трябва да се съхранява при −20 °C, защитен от светлина и влага, със стабилност 2 до 3 години. След разтваряне в стерилен DMSO или вода използвайте в рамките на 14 дни при 2 до 8 °C. Стандартната концентрация на базовия разтвор за in vitro е 1 до 10 mM.

Какъв е полуживотът на 5-Amino-1MQ и колко често се прилага в проучванията?

Точният фармакокинетичен полуживот на 5-Amino-1MQ при хора не е публикуван. В миши модели се прилага веднъж дневно перорално с продължително инхибиране на NNMT от 12 до 24 часа. Проучванията обикновено използват ежедневно дозиране в продължение на 8 до 12 седмици.

Къде да купите 5-Amino-1MQ в ЕС за научни изследвания?

5-Amino-1MQ за научни изследвания в ЕС се предлага от Molequa® с доставка чрез Packeta (BoxNow или куриер Sameday) за 3 до 5 работни дни в България. Продуктът се изпраща лиофилизиран със сертификат за анализ (COA), HPLC чистота ≥ 98 %. Продуктът е строго за лабораторни научни изследвания (RUO).