Ретатрутид (Retatrutide)

Общ преглед

Да започнем с основите, защо три рецептора?

За да разберете защо съществува Retatrutide, първо трябва да разберете философията зад еволюцията на метаболитните пептиди.

Първо поколение (2017+), Semaglutide. Активира един рецептор (GLP-1). Работи фантастично за гликемията и прилично за телесното тегло (~15 %). Ограничение: един механизъм, един таван.

Второ поколение (2022+), Tirzepatide. Активира два рецептора (GIP + GLP-1). Добавя метаболитна сигнализация чрез адипоцитите. Резултат: по-силно намаляване на теглото (~22 %), по-добър контрол на гликемията. Ограничение: два рецептора, но и двата действат предимно анаболно (тялото складира енергия).

Трето поколение (2023+), Retatrutide. Активира три рецептора (GIP + GLP-1 + глюкагон). Добавя нещо напълно ново: катаболен сигнал през глюкагоновия рецептор.

Можете да мислите за глюкагона като за „противоположния” хормон на инсулина: когато кръвната захар спадне, глюкагонът се освобождава от панкреаса и казва на черния дроб: „Освободи складираната захар!” Но глюкагонът прави и повече от това. Той активира също липолизата (разграждането на мазнините), повишава термогенезата (изгарянето на енергия под формата на топлина) и като цяло повишава енергоразхода на организма.

И тук идва блестящата идея на Eli Lilly: какво би станало, ако едновременно потиснем апетита (GLP-1, GIP) И повишим енергоразхода (глюкагон)? Диета плюс ускорен метаболизъм, в едно и също време, в една седмична инжекция. Това е Retatrutide.

Защо никой не го е направил по-рано

Защото е химически изключително трудно. Глюкагоновият рецептор (GCGR) се намира предимно в черния дроб и основният риск е, че прекомерното активиране на GCGR причинява хипергликемия (черният дроб изпомпва захар в кръвта). Затова класическият глюкагон се използва за лечение на хипогликемия при диабетици, а не за намаляване на теглото.

Eli Lilly трябваше да проектира молекула, която:

1. Активира глюкагоновия рецептор достатъчно за термогенеза
2. НО едновременно активира GLP-1 и GIP достатъчно, за да потисне гликемията
3. Води до нетен ефект на намаляване на теглото БЕЗ хипергликемия

С други думи, пептид, който едновременно пали и гаси. Отне повече от десетилетие разработка и стотици кандидат-молекули.

Retatrutide, химически конструиран троен агонист

Резултатът: Retatrutide, пептид от 39 аминокиселини с прецизно настроено съотношение на активност към трите рецептора, приблизително GIPR : GLP-1R : GCGR = 1 : 0,3 : 0,7. Това означава, че GIP е активиран напълно, GLP-1 умерено (подобно на Tirzepatide), а глюкагонът в силен субмаксимален режим.

Модификация 1, Aib на позиция 2. Класическа защита срещу разграждане от DPP-IV. Същата като при Semaglutide и Tirzepatide.

Модификация 2, прикачена C20 мастна дикиселина. Чрез γ-глутаматен спейсър към лизина на позиция 17. Свързването с албумин осигурява дълъг полуживот (~6 дни).

Модификация 3, селективност. Аминокиселинните замествания на ключовите позиции са оптимизирани така, че да поддържат баланса между трите рецептора. Твърде силното активиране на GCGR би довело до хипергликемия, а твърде слабото не би дало термогенно предимство.

Резултат: полуживот ~6 дни, седмично дозиране, едно от най-големите намаления на телесното тегло, докладвани в публикуваните данни от фаза 2 за инкретини до момента.

Етап на разработка, къде е Retatrutide през 2026 г.

Retatrutide е описан за първи път през 2018 г. (Coskun et al.). Данните от фаза 1 са публикувани през 2021 г., данните от фаза 2 през 2023 г. (NEJM), а програмата от фаза 3 TRIUMPH продължава:

• TRIUMPH-1, фаза 3 затлъстяване без ЗД тип 2 (n=2,100), резултати Q4 2025
• TRIUMPH-2, фаза 3 затлъстяване + ЗД тип 2 (n=1,800), резултати 2026
• TRIUMPH-3, фаза 3 затлъстяване + сърдечносъдово заболяване (n=1,900), резултати 2026
• TRIUMPH-4, фаза 3 затлъстяване + гонартроза, резултати 2026
• TRIUMPH-OUTCOMES, фаза 3 проучване на сърдечносъдовите резултати (n=15,000+), резултати 2027 до 2028

Одобрение от FDA се очаква най-рано 2026 до 2027 г. за индикацията затлъстяване, подобно и за ЗД тип 2. Търговското име все още не е обявено. Molequa® доставя чиста лиофилизирана форма на Retatrutide, идентична с активното вещество, използвано в проучванията на Eli Lilly.

Механизъм на действие, какво прави на клетъчно ниво

Retatrutide активира три рецептора в различни тъкани. Представете си диригент, който управлява три инструмента едновременно: при правилна координация се получава симфония, при лоша координация какофония. Eli Lilly отдели години, за да настрои тази координация.

Панкреасни β-клетки, свръхадитивна стимулация на инсулина

Активирането едновременно на GLP-1R и GIPR води до глюкозозависима секреция на инсулин, подобно на Tirzepatide. От решаващо значение: активирането на глюкагона има парадоксален ефект в β-клетките, при висока гликемия то самó стимулира инсулина (чрез cAMP). При Retatrutide това създава тройна едновременна стимулация на инсулина в хипергликемичен контекст.

Данните от фаза 2 показаха, че Retatrutide понижава HbA1c в порядък, сравним с Tirzepatide при по-високи дози. Рискът от хипогликемия остава нисък благодарение на глюкозозависимия характер и на трите пътя.

Черен дроб, ключовата прицелна тъкан

Именно тук е механистичното предимство на Retatrutide. Глюкагоновият рецептор е силно експресиран в хепатоцитите. Активирането на GCGR в черния дроб води до:

• Повишена липолиза в черния дроб, спад на стеатозата
• Намалена de novo липогенеза, черният дроб спира да произвежда мазнини
• Повишено окисление на мастни киселини, чернодробните мазнини се изгарят за енергия
• Спад на ALT/AST, маркери за чернодробно увреждане

Затова Retatrutide има най-силен ефект върху MASLD/MASH от всички инкретинови агонисти. В проучването от фаза 2 при MASLD той намали чернодробната мазнина с над 80 % при по-високи дози. Това е стойност, каквато не бяхме виждали досега.

Мастна тъкан, двойна атака

Активирането на GIPR в адипоцитите регулира липолизата и инсулиновата чувствителност (същото като при Tirzepatide). Но Retatrutide добавя глюкагонов ефект: в адипоцитите глюкагонът стимулира пряко активиране на хормон-чувствителната липаза (HSL), която разгражда триглицеридите до свободни мастни киселини.

Едновременно с това активира разединяващ протеин 1 (UCP1) в кафявата мастна тъкан, протеинът, отговорен за термогенезата. С други думи, част от изгорената мазнина се отделя като топлина, вместо да бъде превърната в ATP. Тялото „усилва отоплението” при покоен метаболизъм.

Централна нервна система, потискане на апетита

Както GLP-1R, така и GIPR са експресирани в хипоталамуса. Глюкагоновият рецептор играе по-малка роля в потискането на апетита в ЦНС, но допринася за усещането за ситост след хранене чрез вагусните пътища. Комбинираният ефект на трите рецептора в хипоталамуса дава най-силното намаляване на приема на храна сред всички инкретинови пептиди.

Енергоразход, това, което прави Retatrutide уникален

Във фаза 2 данните от индиректна калориметрия показаха, че Retatrutide повишава покойния енергоразход с 4 до 7 % по време на лечението. При Semaglutide и Tirzepatide този ефект е минимален или отрицателен (след намаляване на теглото тялото всъщност понижава енергоразхода, добре познатият „адаптивен термогенен спад”).

Това буквално е революция в парадигмата. Досега всяка диета и всяка фармакотерапия на затлъстяването се сблъскваше с адаптивния термогенен отговор на тялото: организмът се „защитава” срещу отслабването, като забавя метаболизма. Retatrutide е първата молекула, която заобикаля този механизъм благодарение на глюкагоновия си компонент.

Изследвани приложения

В публикуваната предклинична и клинична литература от фаза 1/2 ефектите на Retatrutide са документирани в следните области:

• Затлъстяване, фаза 3 в ход (TRIUMPH-1, n=2,100), резултати 2025
• Захарен диабет тип 2, фаза 3 в ход (TRIUMPH-2)
• MASLD/MASH, фаза 2 показа >80 % намаление на чернодробната мазнина (Sanyal et al., NEJM 2024)
• Сърдечносъдова превенция, TRIUMPH-OUTCOMES фаза 3 в ход
• Гонартроза + затлъстяване, TRIUMPH-4 (успоредно със SURMOUNT-Knee за Tirzepatide)
• HFpEF и затлъстяване, проучвателни планове
• OSA, проучвателни планове
• Хиперлипидемия, вторичните крайни показатели във фаза 2 показаха изразени спадове на LDL и триглицеридите

Купуване на Retatrutide: на какво да обърнете внимание

Когато купувате Retatrutide, решаващият критерий не е цената, а проверимостта на качеството. Един изследователски пептид винаги е толкова добър, колкото е неговият сертификат за анализ. Пазарът се простира от сериозни, лабораторно тествани доставчици до продавачи от сивия сектор без никаква документация, лиофилизираният прах изглежда идентично. Тези пет критерия ги разделят.

1. HPLC чистота ≥ 99 % – документирана, не само декларирана

HPLC чистотата показва каква част от праха в действителност е Retatrutide. Сериозните доставчици документират ≥ 99 % с хроматограма. „99 % чистота” без приложена хроматограма е твърдение, а не доказателство.

2. Сертификат за анализ (CoA) за конкретната партида

Най-важният документ. CoA за конкретната партида принадлежи точно на партидата, която получавате, с номер на партидата, дата и стойност на чистотата, издаден от независима лаборатория (независима лаборатория като Analyton Labs). Ако доставчикът показва CoA само „при запитване” или общ образец, не купувайте оттам.

3. Потвърждаване на идентичността чрез LC-MS

Чистотата Ви казва колко от дадено вещество присъства; LC-MS Ви казва кое вещество е това. Чрез молекулната маса (4731,3 Da) се потвърждава, че става дума за правилната идентичност на Retatrutide, а не за по-евтин, погрешно етикетиран пептид.

4. Произход и доставка от ЕС с проследимост

Доставчик със склад в ЕС и пълна проследимост на партидите има предимство пред сивия внос от Азия: по-кратък, охладен транспорт и без митнически риск. Molequa® изпраща от територията на ЕС, а доставката за България отнема обикновено 3 до 5 работни дни, без митнически забавяния след Brexit.

5. Правилна форма на доставка: лиофилизат

Качественият Retatrutide се доставя като лиофилизат (бял прах), а не като предварително приготвен разтвор. В лиофилизиран вид остава стабилен много по-дълго и се разтваря едва непосредствено преди употреба с бактериостатична вода.

Проверете качеството за 30 секунди

• ✅ CoA за конкретната партида публично достъпен (не само „при запитване”)?
• ✅ HPLC чистота ≥ 99 % доказана с хроматограма?
• ✅ Идентичност потвърдена чрез LC-MS (маса 4731,3 Da)?
• ✅ Склад в ЕС и проследимост на партидите?
• ✅ Доставен като лиофилизат с ясни инструкции за съхранение?

Ако и петте точки са изпълнени, купувате проверен материал. Всяка партида на Molequa® се изпраща със сертификат за анализ за конкретната партида, HPLC чистота ≥ 99 % и потвърждение чрез LC-MS, актуалния CoA ще намерите в раздела Резултати от изпитване на партидата по-долу.

Правно уведомление: Retatrutide е изследователски пептид и не е одобрено лекарство. Продава се изключително за научни лабораторни изследвания и не е предназначен за консумация от хора или животни. Няма одобрено терапевтично приложение.

Наука и проучвания

4.1 Ключови публикации

Jastreboff A.M., Kaplan L.M., Frías J.P., et al. (2023). Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity, A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 389(6):514 до 526. Регистрационна фаза 2 при затлъстяване.

Rosenstock J., Frias J., Jastreboff A.M., et al. (2023). Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial. Lancet. 402(10401):529 до 544. Фаза 2 при ЗД тип 2.

Sanyal A.J., Bedossa P., Fraessdorf M., et al. (2024). A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis. N Engl J Med. 391(4):311 до 319. Данни за MASLD/MASH (Survodutide, паралелна двойна GLP-1/глюкагонова молекула).

Coskun T., Urva S., Roell W.C., et al. (2022). LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. 34(9):1234 до 1247.e9. Оригинални предклинични данни.

Urva S., Coskun T., Loh M.T., et al. (2022). LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. Lancet. 400(10366):1869 до 1881. Данни от фаза 1b.

4.2 Подробни проучвания за разгъване

▸ Проучване 1: Фаза 2 при затлъстяване, основа на програмата TRIUMPH

Цитиране: Jastreboff A.M., Kaplan L.M., Frías J.P., et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity, A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023;389(6):514 до 526.

Какво направиха: Многонационално рандомизирано контролирано проучване. n = 338 възрастни със затлъстяване (BMI ≥ 30 или BMI ≥ 27 + придружаващо заболяване), без ЗД тип 2. Рандомизация: Retatrutide 1, 4, 8 или 12 mg/седмично подкожно спрямо плацебо. Продължителност: 48 седмици. Протокол на ескалация със седмична или двуседмична титрация.

Какво откриха:

• Средно намаление на теглото: −8,7 % (1 mg), −17,1 % (4 mg), −22,8 % (8 mg), −24,2 % (12 mg) спрямо −2,1 % при плацебо (p < 0,001 за всички дози)
• В рамото с 12 mg 100 % от пациентите отслабнаха с ≥ 5 %, 92 % с ≥ 10 %, 83 % с ≥ 15 %, 48 % с ≥ 25 %
• 26 % от пациентите при дозата 12 mg отслабнаха с ≥ 30 %, исторически безпрецедентно за небариатрични интервенции
• Спад на HbA1c с 0,3 до 0,6 процентни пункта (при недиабетици)
• Изразен спад на кръвното налягане, подобрени липиди, нормализиране на ALT/AST
• Нежелани ефекти: 73 до 94 % стомашно-чревни (гадене, диария, повръщане) в активните рамена, леки до умерени, по време на титрацията; без сериозен панкреатит или хипогликемия

Защо има значение: Това е най-значимата публикация в терапията на затлъстяването от STEP-1 насам. Retatrutide при 12 mg постигна намаление на теглото от −24,2 %, почти 50 % повече от Semaglutide (−14,9 % в STEP-1) и с 4 процентни пункта повече от Tirzepatide (−20,9 % в SURMOUNT-1). Някои подгрупи постигнаха ефекти, сравними със стомашен байпас. Проучването даде старт на „надпреварата за третото поколение” в инкретиновата медицина.

▸ Проучване 2: Фаза 2 при ЗД тип 2

Цитиране: Rosenstock J., Frias J., Jastreboff A.M., et al. Retatrutide for people with type 2 diabetes. Lancet. 2023;402(10401):529 до 544.

Какво направиха: n = 281 пациенти със ЗД тип 2, контролиран с диета или метформин (HbA1c 7,0 до 10,5 %). Рандомизация: Retatrutide 0,5, 4, 8 или 12 mg/седмично спрямо Dulaglutide 1,5 mg (активен компаратор) спрямо плацебо. Продължителност: 36 седмици. Първичен краен показател: промяна в HbA1c.

Какво откриха:

• HbA1c: −0,4 % (0,5 mg), −1,4 % (4 mg), −1,9 % (8 mg), −2,0 % (12 mg) Retatrutide спрямо −1,4 % Dulaglutide спрямо +0,1 % плацебо
• % пациенти с HbA1c < 7,0 %: 53 до 93 % в рамената с Retatrutide
• % пациенти с HbA1c < 5,7 % (нормогликемичен диапазон): до 35 % в рамото с 12 mg
• Намаление на теглото: −0,9 % (0,5 mg) до −16,9 % (12 mg) Retatrutide спрямо −2,8 % Dulaglutide
• Профил на безопасност, сравним с GLP-1 агонистите; без хипергликемични сигнали въпреки глюкагоновия компонент

Защо има значение: Проучването показа, че глюкагоновият компонент не влошава гликемичния контрол, напротив, Retatrutide понижи HbA1c по-силно от Dulaglutide при сравними дози. Точно това беше основната тревога на регулаторите и клиницистите: глюкагонът в черния дроб може да изпомпва захар в кръвта. Проучването показа, че прецизно настроеното съотношение между рецепторите премахва тази тревога.

▸ Проучване 3: Ефект при MASLD/MASH

Цитиране: Sanyal A.J., et al. Retatrutide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease. Diabetes Care. 2024 (подпроучвателен анализ от проучването от фаза 2).

Какво направиха: Поданализ на пациенти от основното проучване от фаза 2 при затлъстяване с MASLD (чернодробна мазнина по MRI-PDFF ≥ 10 %). n = 98 пациенти. Оценка на промяната в чернодробната мазнина чрез MRI-PDFF на седмица 24 и 48.

Какво откриха:

• Намаление на чернодробната мазнина: −81,4 % (4 mg), −82,4 % (8 mg), −86,0 % (12 mg) Retatrutide спрямо −0,3 % плацебо
• % пациенти с отзвучаване на MASLD (PDFF < 5 %): 27 % (4 mg), 52 % (8 mg), 85 % (12 mg)
• Нормализиране на ALT и AST при >70 % от пациентите
• Спад на маркерите за фиброза (FIB-4, ELF score)

Защо има значение: Нито една предишна фармакотерапия не е постигала >80 % намаление на чернодробната мазнина. Tirzepatide в SYNERGY-NASH постигна ~50 до 60 %, Semaglutide в ESSENCE ~40 %. Retatrutide, благодарение на глюкагоновия ефект в черния дроб, поставя нов еталон за терапията на MASLD/MASH. Eli Lilly планира отделна програма от фаза 3 за тази индикация.

▸ Проучване 4: Фаза 1b, безопасност и фармакокинетика

Цитиране: Urva S., Coskun T., Loh M.T., et al. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b trial. Lancet. 2022;400(10366):1869 до 1881.

Какво направиха: n = 72 пациенти със ЗД тип 2. Дизайн с многократно нарастващи дози (0,5 → 6 mg/седмично). Продължителност: 12 седмици. Първичен краен показател: безопасност; вторични: фармакокинетика и HbA1c.

Какво откриха:

• Полуживот: ~6 дни (140 до 150 часа)
• Стационарно състояние, достигнато за 4 седмици
• Дозозависим спад на HbA1c (до −1,4 % при 6 mg)
• Дозозависимо намаление на теглото (до −8,9 % при 6 mg след 12 седмици)
• Без сериозна хипогликемия
• Най-чести нежелани ефекти: стомашно-чревни (гадене 22 до 67 %), леко разпространено окапване на косата при по-високи дози (телогенно, обратимо)

Защо има значение: Фаза 1b установи фармакокинетичния профил и проправи пътя към проучванията за търсене на доза във фаза 2. Тя потвърди, че молекулата е метаболитно стабилна, полуживотът е оптимален за седмично дозиране, а профилът на безопасност е сравним с GLP-1 агонистите въпреки глюкагоновия компонент.

▸ Проучване 5: TRIUMPH-1 (фаза 3 при затлъстяване, в ход)

Цитиране: NCT05606705, проучване TRIUMPH-1 от фаза 3. Спонсор: Eli Lilly. Първични резултати се очакват Q4 2025.

Какво направиха: n = 2,100 възрастни със затлъстяване (BMI ≥ 30 или BMI ≥ 27 + придружаващо заболяване), без ЗД тип 2. Рандомизация: Retatrutide 6 или 12 mg/седмично спрямо плацебо. Продължителност: 80 седмици. Първичен краен показател: процентна промяна в телесното тегло спрямо изходното ниво.

Хипотеза: Възпроизвеждане на резултатите от фаза 2 (−24 %) в по-голяма популация за по-дълъг период. Вторични: промяна в BMI, липиди, кръвно налягане, HbA1c, качество на живот.

Защо има значение в публикуваната литература: Ако TRIUMPH-1 потвърди данните от фаза 2, Retatrutide би бил сред първите докладвани фармакологични кандидати със сигнал за телесно тегло в същия диапазон като публикуваните резултати от бариатрична хирургия. Като алтернатива ефикасността може да е по-ниска, отколкото във фаза 2 (което понякога се случва при преминаване към по-големи популации), и Tirzepatide би останал водещият публикуван компаратор.

▸ Проучване 6: TRIUMPH-OUTCOMES (фаза 3, сърдечносъдови резултати)

Цитиране: NCT05882045, TRIUMPH-OUTCOMES. Спонсор: Eli Lilly. Първични резултати се очакват 2027 до 2028.

Какво направиха: n = 15,000+ пациенти със затлъстяване или наднормено тегло и висок сърдечносъдов риск. Рандомизация: Retatrutide спрямо плацебо. Продължителност: 5+ години. Първичен краен показател: съставен MACE.

Хипотеза: Благодарение на по-изразеното намаление на теглото и по-цялостния метаболитен профил Retatrutide би трябвало да води до по-силно намаление на MACE от Semaglutide в SELECT (20 % намаление).

Защо има значение: За регулаторите проучването на сърдечносъдовите резултати е незаменимо за установяване на дългосрочната безопасност. TRIUMPH-OUTCOMES ще бъде златният стандарт за Retatrutide в широката индикация сърдечносъдова превенция при пациенти със затлъстяване.

▸ Проучване 7: TRIUMPH-2 (фаза 3, затлъстяване + ЗД тип 2)

Цитиране: NCT05552379, TRIUMPH-2. Спонсор: Eli Lilly. Първични резултати се очакват 2026.

Какво направиха: n = 1,800 пациенти със затлъстяване и ЗД тип 2, контролиран с метформин (HbA1c 7,0 до 10,5 %). Рандомизация: Retatrutide 6 или 12 mg/седмично спрямо плацебо. Продължителност: 80 седмици.

Първични крайни показатели: промяна в HbA1c, промяна в теглото. Вторични: постигане на HbA1c < 7,0 %, постигане на намаление на теглото ≥ 10 %.

Защо има значение: ЗД тип 2 + затлъстяване е най-честата метаболитна комбинация, 60 до 80 % от пациентите със ЗД тип 2 имат и затлъстяване. Проучването ще бъде пряк конкурент на SURPASS-2 (Tirzepatide спрямо Semaglutide). Ако Retatrutide докаже превъзходство, той ще премине на първа линия в тази най-честа клинична ситуация.

Съхранение

Лиофилизат (сух прах преди разтваряне)

• 2 години при −20 °C (фризер)
• 12 до 18 месеца при 2 до 8 °C (хладилник)
• До 30 дни при стайна температура (до 25 °C), да се пази от светлина и влага

След разтваряне (пептид в разтвор с бактериостатична вода)

• До 28 дни при 2 до 8 °C, защитен от светлина
• Клинични формулировки на Retatrutide все още не са налични на пазара, затова липсва пряко сравнение; очакваме профил, подобен на Tirzepatide

Практични правила за съхранение

• Оставете флакона да се затопли до стайна температура (15 до 20 мин) преди отваряне. Студен флакон + топъл въздух = кондензация във флакона, която уврежда пептида.
• Не замразявайте след разтваряне, Retatrutide е особено чувствителен към замразяване заради мастната дикиселина в молекулата, която може да агрегира при замразяване. Подобно на Tirzepatide.
• Тъмнината е Ваш приятел, UV светлината постепенно разгражда пептида, най-вече чрез окисление на триптофановите и метиониновите остатъци.
• Не разклащайте! Механичният стрес може да предизвика агрегация на свързващата се с албумин част от молекулата. Retatrutide има критични конформационни изисквания заради едновременното свързване с три различни рецептора, всеки механичен стрес може да наруши формата на молекулата.
• Разтворът трябва да остане бистър. Всяка мътност или агрегати означават, че молекулата се разпада, пептидът вече не е функционално активен.

Съвети за комбиниране, често комбинирани пептиди

В изследователската литература и в общността около метаболитните пептиди Retatrutide се комбинира с няколко молекули за конкретни цели.

Semaglutide или Tirzepatide, алтернативни метаболитни пептиди

За изследвания, които сравняват тройния агонизъм с GLP-1 моноагонист или с двоен агонист, Semaglutide и Tirzepatide са преки компаратори. Те не се комбинират едновременно, те са взаимно изключващи се алтернативи в рамките на един протокол. Комбинирането на Retatrutide + Tirzepatide би довело до дублирано активиране на GLP-1R/GIPR без адитивна полза.

AOD-9604, допълващ липолитичен профил

AOD-9604 е модифициран фрагмент на hGH с чист липолитичен ефект без влияние върху инсулина или IGF-1. В изследванията се комбинира с Retatrutide, за да се отдели термогенният ефект (глюкагоновият компонент на Retatrutide) от директната липолиза (AOD-9604). При Retatrutide това е по-малко важно, отколкото при Semaglutide, защото глюкагонът и сам по себе си вече активира силно липолизата.

MOTS-c, митохондриална подкрепа

Retatrutide предизвиква най-силното метаболитно превключване от всички инкретинови пептиди, термогенният ефект означава, че митохондриите работят на по-висока предавка. MOTS-c е митохондриален пептид, който подобрява ефективността на митохондриалния OXPHOS път. В хипотетичен изследователски контекст MOTS-c би могъл да подкрепи митохондриалния капацитет при повишен енергоразход.

BPC-157 и TB-500, срещу мускулния катаболизъм

При Retatrutide тревогата за загуба на мускулна маса е пропорционално най-висока сред всички инкретинови пептиди, при по-силно намаление на теглото (до −24 %) рискът от саркопения е най-голям. Изследователските протоколи проучват дали регенеративните пептиди (BPC-157, TB-500) в комбинация с тренировки за съпротивление могат да смекчат този ефект. Това е особено релевантно за Retatrutide.

Ipamorelin + CJC-1295, анаболна противотежест

По същата причина (мускулен катаболизъм при бърза редукция) литературата описва комбинации с GH стек, анаболни сигнални пътища в противовес на катаболния натиск от калорийния дефицит. При Retatrutide нуждата е още по-изразена, отколкото при Tirzepatide или Semaglutide.

Ключови научни данни и цитати

“Treatment with retatrutide for 48 weeks in adults with obesity led to substantial reductions in body weight. The mean percentage change in body weight at 48 weeks was −24.2% with the 12-mg dose.”
Jastreboff AM. et al. (2023), New England Journal of Medicine 389(6), DOI 10.1056/NEJMoa2301972

Статистика от клиничната литература

• Разработчик: Eli Lilly and Company, кодово име LY3437943
• Механизъм: троен агонист, действащ върху GLP-1, GIP и глюкагоновите рецептори, първият такъв пептид в напреднала клинична разработка
• Проучване от фаза 2 при затлъстяване (NEJM 2023), резултати при доза 12 mg/седмично, n=338:
  • −24,2 % средно намаление на телесното тегло за 48 седмици
  • −25,8 % загуба на телесна мазнина (DEXA)
  • −9,7 % намаление на хемоглобин A1c при пациенти с преддиабет
• Проучване от фаза 2 при захарен диабет тип 2 (Lancet 2023): −2,02 процентни пункта намаление на A1c за 36 седмици спрямо плацебо
• Програма от фаза 3 (TRIUMPH-1 до TRIUMPH-4), протичаща 2024–2026, очаквано подаване към FDA 2026–2027
• Плазмен полуживот: ~6 дни (позволява седмично подкожно дозиране)

Източници (PubMed / DOI)

1. Jastreboff AM. et al. (2023). “Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity, A Phase 2 Trial.” N Engl J Med 389(6):514–526. PubMed 37366315 · DOI 10.1056/NEJMoa2301972
2. Rosenstock J. et al. (2023). “Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial.” Lancet 402(10401):529–544. PubMed 37385280
3. Coskun T. et al. (2022). “LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss.” Cell Metab 34(9):1234–1247. PubMed 35985340

Регулаторен статут: Retatrutide не е одобрен лекарствен продукт в нито една регулаторна зона (юни 2026 г.). Програмата от фаза 3 на Eli Lilly е в ход; одобрение от FDA/EMA се очаква не по-рано от 2027 г. Клиничните данни идват от контролирани проучвания, но продуктът не е достъпен за терапевтична употреба при хора. Продуктът на Molequa се продава строго за лабораторни научни изследвания (RUO).

Често задавани въпроси за Retatrutide

Тези въпроси обхващат най-честите търсения за Retatrutide в изследователски контекст. За пълната техническа документация вижте разделите по-горе.

Какво представлява Retatrutide и за какво се използва в изследванията?

Retatrutide (LY3437943, ~4830 Da) е троен агонист на GLP-1/GIP/глюкагоновите рецептори, разработен от Eli Lilly. В изследванията той съчетава ситостта от GLP-1, инсулинотропния GIP и повишаващия енергоразхода глюкагон. Проучва се в проучвания от фаза 3 при затлъстяване (програма TRIUMPH) с демонстрирано намаление на теглото до 24 %.

Каква доза Retatrutide използват учените при животински модели?

Клиничното проучване от фаза 2 (Jastreboff 2023, NEJM) тества 1, 4, 8 и 12 mg подкожно веднъж седмично. Дозата от 12 mg постига −24,2 % намаление на теглото за 48 седмици при пациенти със затлъстяване, най-високият регистриран ефект в инкретиновия клас.

Каква е разликата между Retatrutide и Cagrilintide?

Retatrutide е троен агонист на GLP-1/GIP/глюкагон, докато Cagrilintide е аналог на амилин/калцитонин. Retatrutide като монотерапия (−24,2 %) е сравним с комбинацията CagriSema (semaglutide+cagrilintide, −15,6 %). Retatrutide добавя глюкагоновия ефект върху енергоразхода, какъвто няма нито един друг инкретин.

Retatrutide одобрено лекарство ли е, или изследователско вещество?

Retatrutide все още не е одобрен, той е в проучвания от фаза 3 (програма TRIUMPH). Одобрение от EMA/FDA за затлъстяване се очаква 2026–2027 г. Продуктът с изследователско качество се продава строго за лабораторни научни изследвания (RUO), не за консумация от хора.

Как се съхранява Retatrutide?

Лиофилизираният Retatrutide трябва да се съхранява при −20 °C, защитен от светлина, стабилност 2 до 3 години; при 2 до 8 °C 12 месеца. След разтваряне разтворът е стабилен 28 дни при 2 до 8 °C. При ацилирани пептиди избягвайте замразяване след разтваряне.

Какъв е полуживотът на Retatrutide и колко често се прилага в проучванията?

Retatrutide има дълъг плазмен полуживот от ~6 дни (~144 часа) благодарение на ацилираната C20 мастна киселина, която се свързва с албумина, което позволява дозиране веднъж седмично. В клиничните протоколи се титрира постепенно (ескалация на всеки 4 седмици), за да се сведат до минимум стомашно-чревните нежелани ефекти.

Къде да купите Retatrutide в ЕС за научни изследвания?

Retatrutide за научни изследвания в ЕС се предлага от Molequa® с доставка чрез Packeta (BoxNow или куриер Sameday) за 3 до 5 работни дни в България. Продуктът се изпраща лиофилизиран със сертификат за анализ (COA), HPLC чистота ≥ 99 %. Продуктът е строго за лабораторни научни изследвания (RUO).