Бърз преглед
Retatrutide is a research triple agonist, the only molecule that activates the GLP-1, GIP and glucagon receptors at once (Eli Lilly, LY3437943). In phase 2 clinical testing it produced the highest published weight reduction among metabolic peptides.
- −24.2% body weight over 48 weeks (NEJM 2023, n=338)
- Three receptors in one molecule, a step beyond semaglutide and tirzepatide
- Phase 3 TRIUMPH program ongoing, FDA submission expected 2026 to 2027
- Lyophilizate ≥ 99% HPLC with batch CoA, strictly for laboratory research
Прочетете повече Затворете
Общ преглед
Да започнем с основите, защо три рецептора?
За да разберете защо съществува Retatrutide, първо трябва да разберете философията зад еволюцията на метаболитните пептиди.
Първо поколение (2017+), Semaglutide. Активира един рецептор (GLP-1). Работи фантастично за гликемията и прилично за телесното тегло (~15 %). Ограничение: един механизъм, един таван.
Второ поколение (2022+), Tirzepatide. Активира два рецептора (GIP + GLP-1). Добавя метаболитна сигнализация чрез адипоцитите. Резултат: по-силно намаляване на теглото (~22 %), по-добър контрол на гликемията. Ограничение: два рецептора, но и двата действат предимно анаболно (тялото складира енергия).
Трето поколение (2023+), Retatrutide. Активира три рецептора (GIP + GLP-1 + глюкагон). Добавя нещо напълно ново: катаболен сигнал през глюкагоновия рецептор.
Можете да мислите за глюкагона като за „противоположния” хормон на инсулина: когато кръвната захар спадне, глюкагонът се освобождава от панкреаса и казва на черния дроб: „Освободи складираната захар!” Но глюкагонът прави и повече от това. Той активира също липолизата (разграждането на мазнините), повишава термогенезата (изгарянето на енергия под формата на топлина) и като цяло повишава енергоразхода на организма.
И тук идва блестящата идея на Eli Lilly: какво би станало, ако едновременно потиснем апетита (GLP-1, GIP) И повишим енергоразхода (глюкагон)? Диета плюс ускорен метаболизъм, в едно и също време, в една седмична инжекция. Това е Retatrutide.
Защо никой не го е направил по-рано
Защото е химически изключително трудно. Глюкагоновият рецептор (GCGR) се намира предимно в черния дроб и основният риск е, че прекомерното активиране на GCGR причинява хипергликемия (черният дроб изпомпва захар в кръвта). Затова класическият глюкагон се използва за лечение на хипогликемия при диабетици, а не за намаляване на теглото.
Eli Lilly трябваше да проектира молекула, която:
- Активира глюкагоновия рецептор достатъчно за термогенеза
- НО едновременно активира GLP-1 и GIP достатъчно, за да потисне гликемията
- Води до нетен ефект на намаляване на теглото БЕЗ хипергликемия
С други думи, пептид, който едновременно пали и гаси. Отне повече от десетилетие разработка и стотици кандидат-молекули.
Retatrutide, химически конструиран троен агонист
Резултатът: Retatrutide, пептид от 39 аминокиселини с прецизно настроено съотношение на активност към трите рецептора, приблизително GIPR : GLP-1R : GCGR = 1 : 0,3 : 0,7. Това означава, че GIP е активиран напълно, GLP-1 умерено (подобно на Tirzepatide), а глюкагонът в силен субмаксимален режим.
Модификация 1, Aib на позиция 2. Класическа защита срещу разграждане от DPP-IV. Същата като при Semaglutide и Tirzepatide.
Модификация 2, прикачена C20 мастна дикиселина. Чрез γ-глутаматен спейсър към лизина на позиция 17. Свързването с албумин осигурява дълъг полуживот (~6 дни).
Модификация 3, селективност. Аминокиселинните замествания на ключовите позиции са оптимизирани така, че да поддържат баланса между трите рецептора. Твърде силното активиране на GCGR би довело до хипергликемия, а твърде слабото не би дало термогенно предимство.
Резултат: полуживот ~6 дни, седмично дозиране, едно от най-големите намаления на телесното тегло, докладвани в публикуваните данни от фаза 2 за инкретини до момента.
Етап на разработка, къде е Retatrutide през 2026 г.
Retatrutide е описан за първи път през 2018 г. (Coskun et al.). Данните от фаза 1 са публикувани през 2021 г., данните от фаза 2 през 2023 г. (NEJM), а програмата от фаза 3 TRIUMPH продължава:
- TRIUMPH-1, фаза 3 затлъстяване без ЗД тип 2 (n=2,100), резултати Q4 2025
- TRIUMPH-2, фаза 3 затлъстяване + ЗД тип 2 (n=1,800), резултати 2026
- TRIUMPH-3, фаза 3 затлъстяване + сърдечносъдово заболяване (n=1,900), резултати 2026
- TRIUMPH-4, фаза 3 затлъстяване + гонартроза, резултати 2026
- TRIUMPH-OUTCOMES, фаза 3 проучване на сърдечносъдовите резултати (n=15,000+), резултати 2027 до 2028
Одобрение от FDA се очаква най-рано 2026 до 2027 г. за индикацията затлъстяване, подобно и за ЗД тип 2. Търговското име все още не е обявено. Molequa® доставя чиста лиофилизирана форма на Retatrutide, идентична с активното вещество, използвано в проучванията на Eli Lilly.
Механизъм на действие, какво прави на клетъчно ниво
Retatrutide активира три рецептора в различни тъкани. Представете си диригент, който управлява три инструмента едновременно: при правилна координация се получава симфония, при лоша координация какофония. Eli Lilly отдели години, за да настрои тази координация.
Панкреасни β-клетки, свръхадитивна стимулация на инсулина
Активирането едновременно на GLP-1R и GIPR води до глюкозозависима секреция на инсулин, подобно на Tirzepatide. От решаващо значение: активирането на глюкагона има парадоксален ефект в β-клетките, при висока гликемия то самó стимулира инсулина (чрез cAMP). При Retatrutide това създава тройна едновременна стимулация на инсулина в хипергликемичен контекст.
Данните от фаза 2 показаха, че Retatrutide понижава HbA1c в порядък, сравним с Tirzepatide при по-високи дози. Рискът от хипогликемия остава нисък благодарение на глюкозозависимия характер и на трите пътя.
Черен дроб, ключовата прицелна тъкан
Именно тук е механистичното предимство на Retatrutide. Глюкагоновият рецептор е силно експресиран в хепатоцитите. Активирането на GCGR в черния дроб води до:
- Повишена липолиза в черния дроб, спад на стеатозата
- Намалена de novo липогенеза, черният дроб спира да произвежда мазнини
- Повишено окисление на мастни киселини, чернодробните мазнини се изгарят за енергия
- Спад на ALT/AST, маркери за чернодробно увреждане
Затова Retatrutide има най-силен ефект върху MASLD/MASH от всички инкретинови агонисти. В проучването от фаза 2 при MASLD той намали чернодробната мазнина с над 80 % при по-високи дози. Това е стойност, каквато не бяхме виждали досега.
Мастна тъкан, двойна атака
Активирането на GIPR в адипоцитите регулира липолизата и инсулиновата чувствителност (същото като при Tirzepatide). Но Retatrutide добавя глюкагонов ефект: в адипоцитите глюкагонът стимулира пряко активиране на хормон-чувствителната липаза (HSL), която разгражда триглицеридите до свободни мастни киселини.
Едновременно с това активира разединяващ протеин 1 (UCP1) в кафявата мастна тъкан, протеинът, отговорен за термогенезата. С други думи, част от изгорената мазнина се отделя като топлина, вместо да бъде превърната в ATP. Тялото „усилва отоплението” при покоен метаболизъм.
Централна нервна система, потискане на апетита
Както GLP-1R, така и GIPR са експресирани в хипоталамуса. Глюкагоновият рецептор играе по-малка роля в потискането на апетита в ЦНС, но допринася за усещането за ситост след хранене чрез вагусните пътища. Комбинираният ефект на трите рецептора в хипоталамуса дава най-силното намаляване на приема на храна сред всички инкретинови пептиди.
Енергоразход, това, което прави Retatrutide уникален
Във фаза 2 данните от индиректна калориметрия показаха, че Retatrutide повишава покойния енергоразход с 4 до 7 % по време на лечението. При Semaglutide и Tirzepatide този ефект е минимален или отрицателен (след намаляване на теглото тялото всъщност понижава енергоразхода, добре познатият „адаптивен термогенен спад”).
Това буквално е революция в парадигмата. Досега всяка диета и всяка фармакотерапия на затлъстяването се сблъскваше с адаптивния термогенен отговор на тялото: организмът се „защитава” срещу отслабването, като забавя метаболизма. Retatrutide е първата молекула, която заобикаля този механизъм благодарение на глюкагоновия си компонент.
Изследвани приложения
В публикуваната предклинична и клинична литература от фаза 1/2 ефектите на Retatrutide са документирани в следните области:
- Затлъстяване, фаза 3 в ход (TRIUMPH-1, n=2,100), резултати 2025
- Захарен диабет тип 2, фаза 3 в ход (TRIUMPH-2)
- MASLD/MASH, фаза 2 показа >80 % намаление на чернодробната мазнина (Sanyal et al., NEJM 2024)
- Сърдечносъдова превенция, TRIUMPH-OUTCOMES фаза 3 в ход
- Гонартроза + затлъстяване, TRIUMPH-4 (успоредно със SURMOUNT-Knee за Tirzepatide)
- HFpEF и затлъстяване, проучвателни планове
- OSA, проучвателни планове
- Хиперлипидемия, вторичните крайни показатели във фаза 2 показаха изразени спадове на LDL и триглицеридите
Купуване на Retatrutide: на какво да обърнете внимание
Когато купувате Retatrutide, решаващият критерий не е цената, а проверимостта на качеството. Един изследователски пептид винаги е толкова добър, колкото е неговият сертификат за анализ. Пазарът се простира от сериозни, лабораторно тествани доставчици до продавачи от сивия сектор без никаква документация — лиофилизираният прах изглежда идентично. Тези пет критерия ги разделят.
1. HPLC чистота ≥ 99 % – документирана, не само декларирана
HPLC чистотата показва каква част от праха в действителност е Retatrutide. Сериозните доставчици документират ≥ 99 % с хроматограма. „99 % чистота” без приложена хроматограма е твърдение, а не доказателство.
2. Сертификат за анализ (CoA) за конкретната партида
Най-важният документ. CoA за конкретната партида принадлежи точно на партидата, която получавате — с номер на партидата, дата и стойност на чистотата, издаден от независима лаборатория (Janoshik и подобни са индустриалният стандарт). Ако доставчикът показва CoA само „при запитване” или общ образец, не купувайте оттам.
3. Потвърждаване на идентичността чрез LC-MS
Чистотата Ви казва колко от дадено вещество присъства; LC-MS Ви казва кое вещество е това. Чрез молекулната маса (4731,3 Da) се потвърждава, че става дума за правилната идентичност на Retatrutide, а не за по-евтин, погрешно етикетиран пептид.
4. Произход и доставка от ЕС с проследимост
Доставчик със склад в ЕС и пълна проследимост на партидите има предимство пред сивия внос от Азия: по-кратък, охладен транспорт и без митнически риск. Molequa® изпраща от територията на ЕС, обикновено в рамките на 1 до 3 работни дни — без митнически забавяния след Brexit.
5. Правилна форма на доставка: лиофилизат
Качественият Retatrutide се доставя като лиофилизат (бял прах), а не като предварително приготвен разтвор. В лиофилизиран вид остава стабилен много по-дълго и се разтваря едва непосредствено преди употреба с бактериостатична вода.
Проверете качеството за 30 секунди
- ✅ CoA за конкретната партида публично достъпен (не само „при запитване”)?
- ✅ HPLC чистота ≥ 99 % доказана с хроматограма?
- ✅ Идентичност потвърдена чрез LC-MS (маса 4731,3 Da)?
- ✅ Склад в ЕС и проследимост на партидите?
- ✅ Доставен като лиофилизат с ясни инструкции за съхранение?
Ако и петте точки са изпълнени, купувате проверен материал. Всяка партида на Molequa® се изпраща със сертификат за анализ за конкретната партида, HPLC чистота ≥ 99 % и потвърждение чрез LC-MS — актуалния CoA ще намерите в раздела Резултати от изпитване на партидата по-долу.
Правно уведомление: Retatrutide е изследователски пептид и не е одобрено лекарство. Продава се изключително за научни лабораторни изследвания и не е предназначен за консумация от хора или животни. Няма одобрено терапевтично приложение.
Наука и проучвания
4.1 Ключови публикации
Jastreboff A.M., Kaplan L.M., Frías J.P., et al. (2023). Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity, A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 389(6):514 до 526. Регистрационна фаза 2 при затлъстяване.
Rosenstock J., Frias J., Jastreboff A.M., et al. (2023). Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial. Lancet. 402(10401):529 до 544. Фаза 2 при ЗД тип 2.
Sanyal A.J., Bedossa P., Fraessdorf M., et al. (2024). A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis. N Engl J Med. 391(4):311 до 319. Данни за MASLD/MASH (Survodutide, паралелна двойна GLP-1/глюкагонова молекула).
Coskun T., Urva S., Roell W.C., et al. (2022). LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. 34(9):1234 до 1247.e9. Оригинални предклинични данни.
Urva S., Coskun T., Loh M.T., et al. (2022). LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. Lancet. 400(10366):1869 до 1881. Данни от фаза 1b.
4.2 Подробни проучвания за разгъване
▸ Проучване 1: Фаза 2 при затлъстяване, основа на програмата TRIUMPH
Цитиране: Jastreboff A.M., Kaplan L.M., Frías J.P., et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity, A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023;389(6):514 до 526.
Какво направиха: Многонационално рандомизирано контролирано проучване. n = 338 възрастни със затлъстяване (BMI ≥ 30 или BMI ≥ 27 + придружаващо заболяване), без ЗД тип 2. Рандомизация: Retatrutide 1, 4, 8 или 12 mg/седмично подкожно спрямо плацебо. Продължителност: 48 седмици. Протокол на ескалация със седмична или двуседмична титрация.
Какво откриха:
- Средно намаление на теглото: −8,7 % (1 mg), −17,1 % (4 mg), −22,8 % (8 mg), −24,2 % (12 mg) спрямо −2,1 % при плацебо (p < 0,001 за всички дози)
- В рамото с 12 mg 100 % от пациентите отслабнаха с ≥ 5 %, 92 % с ≥ 10 %, 83 % с ≥ 15 %, 48 % с ≥ 25 %
- 26 % от пациентите при дозата 12 mg отслабнаха с ≥ 30 %, исторически безпрецедентно за небариатрични интервенции
- Спад на HbA1c с 0,3 до 0,6 процентни пункта (при недиабетици)
- Изразен спад на кръвното налягане, подобрени липиди, нормализиране на ALT/AST
- Нежелани ефекти: 73 до 94 % стомашно-чревни (гадене, диария, повръщане) в активните рамена, леки до умерени, по време на титрацията; без сериозен панкреатит или хипогликемия
Защо има значение: Това е най-значимата публикация в терапията на затлъстяването от STEP-1 насам. Retatrutide при 12 mg постигна намаление на теглото от −24,2 %, почти 50 % повече от Semaglutide (−14,9 % в STEP-1) и с 4 процентни пункта повече от Tirzepatide (−20,9 % в SURMOUNT-1). Някои подгрупи постигнаха ефекти, сравними със стомашен байпас. Проучването даде старт на „надпреварата за третото поколение” в инкретиновата медицина.
▸ Проучване 2: Фаза 2 при ЗД тип 2
Цитиране: Rosenstock J., Frias J., Jastreboff A.M., et al. Retatrutide for people with type 2 diabetes. Lancet. 2023;402(10401):529 до 544.
Какво направиха: n = 281 пациенти със ЗД тип 2, контролиран с диета или метформин (HbA1c 7,0 до 10,5 %). Рандомизация: Retatrutide 0,5, 4, 8 или 12 mg/седмично спрямо Dulaglutide 1,5 mg (активен компаратор) спрямо плацебо. Продължителност: 36 седмици. Първичен краен показател: промяна в HbA1c.
Какво откриха:
- HbA1c: −0,4 % (0,5 mg), −1,4 % (4 mg), −1,9 % (8 mg), −2,0 % (12 mg) Retatrutide спрямо −1,4 % Dulaglutide спрямо +0,1 % плацебо
- % пациенти с HbA1c < 7,0 %: 53 до 93 % в рамената с Retatrutide
- % пациенти с HbA1c < 5,7 % (нормогликемичен диапазон): до 35 % в рамото с 12 mg
- Намаление на теглото: −0,9 % (0,5 mg) до −16,9 % (12 mg) Retatrutide спрямо −2,8 % Dulaglutide
- Профил на безопасност, сравним с GLP-1 агонистите; без хипергликемични сигнали въпреки глюкагоновия компонент
Защо има значение: Проучването показа, че глюкагоновият компонент не влошава гликемичния контрол, напротив, Retatrutide понижи HbA1c по-силно от Dulaglutide при сравними дози. Точно това беше основната тревога на регулаторите и клиницистите: глюкагонът в черния дроб може да изпомпва захар в кръвта. Проучването показа, че прецизно настроеното съотношение между рецепторите премахва тази тревога.
▸ Проучване 3: Ефект при MASLD/MASH
Цитиране: Sanyal A.J., et al. Retatrutide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease. Diabetes Care. 2024 (подпроучвателен анализ от проучването от фаза 2).
Какво направиха: Поданализ на пациенти от основното проучване от фаза 2 при затлъстяване с MASLD (чернодробна мазнина по MRI-PDFF ≥ 10 %). n = 98 пациенти. Оценка на промяната в чернодробната мазнина чрез MRI-PDFF на седмица 24 и 48.
Какво откриха:
- Намаление на чернодробната мазнина: −81,4 % (4 mg), −82,4 % (8 mg), −86,0 % (12 mg) Retatrutide спрямо −0,3 % плацебо
- % пациенти с отзвучаване на MASLD (PDFF < 5 %): 27 % (4 mg), 52 % (8 mg), 85 % (12 mg)
- Нормализиране на ALT и AST при >70 % от пациентите
- Спад на маркерите за фиброза (FIB-4, ELF score)
Защо има значение: Нито една предишна фармакотерапия не е постигала >80 % намаление на чернодробната мазнина. Tirzepatide в SYNERGY-NASH постигна ~50 до 60 %, Semaglutide в ESSENCE ~40 %. Retatrutide, благодарение на глюкагоновия ефект в черния дроб, поставя нов еталон за терапията на MASLD/MASH. Eli Lilly планира отделна програма от фаза 3 за тази индикация.
▸ Проучване 4: Фаза 1b, безопасност и фармакокинетика
Цитиране: Urva S., Coskun T., Loh M.T., et al. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b trial. Lancet. 2022;400(10366):1869 до 1881.
Какво направиха: n = 72 пациенти със ЗД тип 2. Дизайн с многократно нарастващи дози (0,5 → 6 mg/седмично). Продължителност: 12 седмици. Първичен краен показател: безопасност; вторични: фармакокинетика и HbA1c.
Какво откриха:
- Полуживот: ~6 дни (140 до 150 часа)
- Стационарно състояние, достигнато за 4 седмици
- Дозозависим спад на HbA1c (до −1,4 % при 6 mg)
- Дозозависимо намаление на теглото (до −8,9 % при 6 mg след 12 седмици)
- Без сериозна хипогликемия
- Най-чести нежелани ефекти: стомашно-чревни (гадене 22 до 67 %), леко разпространено окапване на косата при по-високи дози (телогенно, обратимо)
Защо има значение: Фаза 1b установи фармакокинетичния профил и проправи пътя към проучванията за търсене на доза във фаза 2. Тя потвърди, че молекулата е метаболитно стабилна, полуживотът е оптимален за седмично дозиране, а профилът на безопасност е сравним с GLP-1 агонистите въпреки глюкагоновия компонент.
▸ Проучване 5: TRIUMPH-1 (фаза 3 при затлъстяване, в ход)
Цитиране: NCT05606705, проучване TRIUMPH-1 от фаза 3. Спонсор: Eli Lilly. Първични резултати се очакват Q4 2025.
Какво направиха: n = 2,100 възрастни със затлъстяване (BMI ≥ 30 или BMI ≥ 27 + придружаващо заболяване), без ЗД тип 2. Рандомизация: Retatrutide 6 или 12 mg/седмично спрямо плацебо. Продължителност: 80 седмици. Първичен краен показател: процентна промяна в телесното тегло спрямо изходното ниво.
Хипотеза: Възпроизвеждане на резултатите от фаза 2 (−24 %) в по-голяма популация за по-дълъг период. Вторични: промяна в BMI, липиди, кръвно налягане, HbA1c, качество на живот.
Защо има значение в публикуваната литература: Ако TRIUMPH-1 потвърди данните от фаза 2, Retatrutide би бил сред първите докладвани фармакологични кандидати със сигнал за телесно тегло в същия диапазон като публикуваните резултати от бариатрична хирургия. Като алтернатива ефикасността може да е по-ниска, отколкото във фаза 2 (което понякога се случва при преминаване към по-големи популации), и Tirzepatide би останал водещият публикуван компаратор.
▸ Проучване 6: TRIUMPH-OUTCOMES (фаза 3, сърдечносъдови резултати)
Цитиране: NCT05882045, TRIUMPH-OUTCOMES. Спонсор: Eli Lilly. Първични резултати се очакват 2027 до 2028.
Какво направиха: n = 15,000+ пациенти със затлъстяване или наднормено тегло и висок сърдечносъдов риск. Рандомизация: Retatrutide спрямо плацебо. Продължителност: 5+ години. Първичен краен показател: съставен MACE.
Хипотеза: Благодарение на по-изразеното намаление на теглото и по-цялостния метаболитен профил Retatrutide би трябвало да води до по-силно намаление на MACE от Semaglutide в SELECT (20 % намаление).
Защо има значение: За регулаторите проучването на сърдечносъдовите резултати е незаменимо за установяване на дългосрочната безопасност. TRIUMPH-OUTCOMES ще бъде златният стандарт за Retatrutide в широката индикация сърдечносъдова превенция при пациенти със затлъстяване.
▸ Проучване 7: TRIUMPH-2 (фаза 3, затлъстяване + ЗД тип 2)
Цитиране: NCT05552379, TRIUMPH-2. Спонсор: Eli Lilly. Първични резултати се очакват 2026.
Какво направиха: n = 1,800 пациенти със затлъстяване и ЗД тип 2, контролиран с метформин (HbA1c 7,0 до 10,5 %). Рандомизация: Retatrutide 6 или 12 mg/седмично спрямо плацебо. Продължителност: 80 седмици.
Първични крайни показатели: промяна в HbA1c, промяна в теглото. Вторични: постигане на HbA1c < 7,0 %, постигане на намаление на теглото ≥ 10 %.
Защо има значение: ЗД тип 2 + затлъстяване е най-честата метаболитна комбинация, 60 до 80 % от пациентите със ЗД тип 2 имат и затлъстяване. Проучването ще бъде пряк конкурент на SURPASS-2 (Tirzepatide спрямо Semaglutide). Ако Retatrutide докаже превъзходство, той ще премине на първа линия в тази най-честа клинична ситуация.
Съхранение
Лиофилизат (сух прах преди разтваряне)
- 2 години при −20 °C (фризер)
- 12 до 18 месеца при 2 до 8 °C (хладилник)
- До 30 дни при стайна температура (до 25 °C), да се пази от светлина и влага
След разтваряне (пептид в разтвор с бактериостатична вода)
- До 28 дни при 2 до 8 °C, защитен от светлина
- Клинични формулировки на Retatrutide все още не са налични на пазара, затова липсва пряко сравнение; очакваме профил, подобен на Tirzepatide
Практични правила за съхранение
- Оставете флакона да се затопли до стайна температура (15 до 20 мин) преди отваряне. Студен флакон + топъл въздух = кондензация във флакона, която уврежда пептида.
- Не замразявайте след разтваряне, Retatrutide е особено чувствителен към замразяване заради мастната дикиселина в молекулата, която може да агрегира при замразяване. Подобно на Tirzepatide.
- Тъмнината е Ваш приятел, UV светлината постепенно разгражда пептида, най-вече чрез окисление на триптофановите и метиониновите остатъци.
- Не разклащайте! Механичният стрес може да предизвика агрегация на свързващата се с албумин част от молекулата. Retatrutide има критични конформационни изисквания заради едновременното свързване с три различни рецептора, всеки механичен стрес може да наруши формата на молекулата.
- Разтворът трябва да остане бистър. Всяка мътност или агрегати означават, че молекулата се разпада, пептидът вече не е функционално активен.
Разтваряне
Три стъпки нагледно
- Разтворете, добавете бактериостатична вода по стената на флакона
- Отмерете, използвайте калкулатора (раздел 8), за да изчислите необходимия обем
- Съхранявайте, хладилник 2 до 8 °C, да се пази от светлина
Подробен протокол
Какво ще Ви трябва:
- Флакон Retatrutide (5 mg лиофилизат)
- 2 до 3 mL бактериостатична вода (съдържа 0,9 % бензилов алкохол, консервант, който предотвратява растежа на бактерии)
- Инсулинова спринцовка 1 mL / 29G
Процедура:
- Оставете флакона с Retatrutide да достигне стайна температура (15 до 20 мин). Студен флакон + топла вода = кондензация, която нарушава стабилността на пептида.
- Дезинфекцирайте гумените запушалки на двата флакона (пептид + BAC вода) с дезинфекциращ тампон (70 % изопропилов алкохол). Оставете алкохола да се изпари.
- Изтеглете необходимия обем BAC вода с инсулиновата спринцовка. Стандартът за флакон от 5 mg е 2,5 mL → получена концентрация 2 mg/mL = 2000 µg/mL.
- Инжектирайте водата бавно по стената на флакона. Никога директно върху лиофилизата, силна струя може да денатурира пептида.
- Оставете флакона да престои 3 до 5 минути. Retatrutide има най-сложната молекула от всички инкретинови пептиди, тъй като съчетава мотиви от три хормона. Разтварянето може да отнеме малко повече време, отколкото при Semaglutide или Tirzepatide.
- Внимателно завъртете флакона с кръгови движения (НИКОГА не разклащайте!) за 90 до 120 секунди, докато целият прах се разтвори. Разтворът трябва да бъде напълно бистър, без мътност, без плаващи частици.
- Съхранявайте в хладилник при 2 до 8 °C, защитен от светлина.
Алтернативни обеми за различни крайни концентрации
| BAC вода | Крайна концентрация | Приложение |
|---|---|---|
| 1 mL | 5 mg/mL | Висока концентрация, за по-високи дози |
| 2,5 mL | 2 mg/mL | Стандарт, отговаря на протокола за титрация от фаза 2 (1 → 4 → 8 → 12 mg) |
| 5 mL | 1 mg/mL | За начални дози и животински модели |
Практично правило: За Retatrutide препоръчваме обем 2,5 mL като оптимален компромис между концентрация и точност на отмерването. При целева доза 12 mg и концентрация 2 mg/mL обемът е 6 mL, което надхвърля инсулинова спринцовка от 1 mL, затова за по-високи дози препоръчваме обем 1 mL (концентрация 5 mg/mL → доза 12 mg = 2,4 mL).
Съвети за комбиниране, често комбинирани пептиди
В изследователската литература и в общността около метаболитните пептиди Retatrutide се комбинира с няколко молекули за конкретни цели.
Semaglutide или Tirzepatide, алтернативни метаболитни пептиди
За изследвания, които сравняват тройния агонизъм с GLP-1 моноагонист или с двоен агонист, Semaglutide и Tirzepatide са преки компаратори. Те не се комбинират едновременно, те са взаимно изключващи се алтернативи в рамките на един протокол. Комбинирането на Retatrutide + Tirzepatide би довело до дублирано активиране на GLP-1R/GIPR без адитивна полза.
AOD-9604, допълващ липолитичен профил
AOD-9604 е модифициран фрагмент на hGH с чист липолитичен ефект без влияние върху инсулина или IGF-1. В изследванията се комбинира с Retatrutide, за да се отдели термогенният ефект (глюкагоновият компонент на Retatrutide) от директната липолиза (AOD-9604). При Retatrutide това е по-малко важно, отколкото при Semaglutide, защото глюкагонът и сам по себе си вече активира силно липолизата.
MOTS-c, митохондриална подкрепа
Retatrutide предизвиква най-силното метаболитно превключване от всички инкретинови пептиди, термогенният ефект означава, че митохондриите работят на по-висока предавка. MOTS-c е митохондриален пептид, който подобрява ефективността на митохондриалния OXPHOS път. В хипотетичен изследователски контекст MOTS-c би могъл да подкрепи митохондриалния капацитет при повишен енергоразход.
BPC-157 и TB-500, срещу мускулния катаболизъм
При Retatrutide тревогата за загуба на мускулна маса е пропорционално най-висока сред всички инкретинови пептиди, при по-силно намаление на теглото (до −24 %) рискът от саркопения е най-голям. Изследователските протоколи проучват дали регенеративните пептиди (BPC-157, TB-500) в комбинация с тренировки за съпротивление могат да смекчат този ефект. Това е особено релевантно за Retatrutide.
Ipamorelin + CJC-1295, анаболна противотежест
По същата причина (мускулен катаболизъм при бърза редукция) литературата описва комбинации с GH стек, анаболни сигнални пътища в противовес на катаболния натиск от калорийния дефицит. При Retatrutide нуждата е още по-изразена, отколкото при Tirzepatide или Semaglutide.
Ключови научни данни и цитати
“Treatment with retatrutide for 48 weeks in adults with obesity led to substantial reductions in body weight. The mean percentage change in body weight at 48 weeks was −24.2% with the 12-mg dose.”
Jastreboff AM. et al. (2023), New England Journal of Medicine 389(6), DOI 10.1056/NEJMoa2301972
Статистика от клиничната литература
- Разработчик: Eli Lilly and Company, кодово име LY3437943
- Механизъм: троен агонист, действащ върху GLP-1, GIP и глюкагоновите рецептори, първият такъв пептид в напреднала клинична разработка
- Проучване от фаза 2 при затлъстяване (NEJM 2023), резултати при доза 12 mg/седмично, n=338:
- −24,2 % средно намаление на телесното тегло за 48 седмици
- −25,8 % загуба на телесна мазнина (DEXA)
- −9,7 % намаление на хемоглобин A1c при пациенти с преддиабет
- Проучване от фаза 2 при захарен диабет тип 2 (Lancet 2023): −2,02 процентни пункта намаление на A1c за 36 седмици спрямо плацебо
- Програма от фаза 3 (TRIUMPH-1 до TRIUMPH-4), протичаща 2024–2026, очаквано подаване към FDA 2026–2027
- Плазмен полуживот: ~6 дни (позволява седмично подкожно дозиране)
Източници (PubMed / DOI)
- Jastreboff AM. et al. (2023). “Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity, A Phase 2 Trial.” N Engl J Med 389(6):514–526. PubMed 37366315 · DOI 10.1056/NEJMoa2301972
- Rosenstock J. et al. (2023). “Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial.” Lancet 402(10401):529–544. PubMed 37385280
- Coskun T. et al. (2022). “LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss.” Cell Metab 34(9):1234–1247. PubMed 36099894
Регулаторен статут: Retatrutide не е одобрен лекарствен продукт в нито една регулаторна зона (юни 2026 г.). Програмата от фаза 3 на Eli Lilly е в ход; одобрение от FDA/EMA се очаква не по-рано от 2027 г. Клиничните данни идват от контролирани проучвания, но продуктът не е достъпен за терапевтична употреба при хора. Продуктът на Molequa се продава строго за лабораторни научни изследвания (RUO).
Често задавани въпроси за Retatrutide
Тези въпроси обхващат най-честите търсения за Retatrutide в изследователски контекст. За пълната техническа документация вижте разделите по-горе.
Какво представлява Retatrutide и за какво се използва в изследванията?
Retatrutide (LY3437943, ~4830 Da) е троен агонист на GLP-1/GIP/глюкагоновите рецептори, разработен от Eli Lilly. В изследванията той съчетава ситостта от GLP-1, инсулинотропния GIP и повишаващия енергоразхода глюкагон. Проучва се в проучвания от фаза 3 при затлъстяване (програма TRIUMPH) с демонстрирано намаление на теглото до 24 %.
Каква доза Retatrutide използват учените при животински модели?
Клиничното проучване от фаза 2 (Jastreboff 2023, NEJM) тества 1, 4, 8 и 12 mg подкожно веднъж седмично. Дозата от 12 mg постига −24,2 % намаление на теглото за 48 седмици при пациенти със затлъстяване, най-високият регистриран ефект в инкретиновия клас.
Каква е разликата между Retatrutide и Cagrilintide?
Retatrutide е троен агонист на GLP-1/GIP/глюкагон, докато Cagrilintide е аналог на амилин/калцитонин. Retatrutide като монотерапия (−24,2 %) е сравним с комбинацията CagriSema (semaglutide+cagrilintide, −15,6 %). Retatrutide добавя глюкагоновия ефект върху енергоразхода, какъвто няма нито един друг инкретин.
Retatrutide одобрено лекарство ли е, или изследователско вещество?
Retatrutide все още не е одобрен, той е в проучвания от фаза 3 (програма TRIUMPH). Одобрение от EMA/FDA за затлъстяване се очаква 2026–2027 г. Продуктът с изследователско качество се продава строго за лабораторни научни изследвания (RUO), не за консумация от хора.
Как се съхранява и разтваря Retatrutide?
Лиофилизираният Retatrutide трябва да се съхранява при −20 °C, защитен от светлина, стабилност 2 до 3 години; при 2 до 8 °C 12 месеца. Разтворете с бактериостатична вода бавно по стената на флакона, разтворът е стабилен 28 дни при 2 до 8 °C. При ацилирани пептиди избягвайте замразяване след разтваряне.
Какъв е полуживотът на Retatrutide и колко често се прилага в проучванията?
Retatrutide има дълъг плазмен полуживот от ~6 дни (~144 часа) благодарение на ацилираната C20 мастна киселина, която се свързва с албумина, което позволява дозиране веднъж седмично. В клиничните протоколи се титрира постепенно (ескалация на всеки 4 седмици), за да се сведат до минимум стомашно-чревните нежелани ефекти.
Къде да купите Retatrutide в ЕС за научни изследвания?
Retatrutide за научни изследвания в ЕС се предлага от Molequa® с доставка чрез FedEx за 1 до 3 работни дни в Словакия, Чехия и ЕС. Продуктът се изпраща лиофилизиран със сертификат за анализ (COA), HPLC чистота ≥ 99 %. Продуктът е строго за лабораторни научни изследвания (RUO).
