Cagrilintide

Регулаторен статус. Cagrilintide е в активна клинична разработка. Изпитвано съединение, предназначено изключително за изследователски и научни цели.

Общ преглед

Да започнем с основите: какво е амилинът и защо се различава от GLP-1

При продуктите Semaglutide и Tirzepatide видяхме как инкретиновите хормони GLP-1 и GIP регулират апетита и гликемията чрез ентероендокринната система (сигнал от червата). Cagrilintide действа по напълно различен път: модулация на амилиновата система.

Амилинът (известен още като IAPP, Islet Amyloid Polypeptide) е пептиден хормон от 37 аминокиселини, който бета-клетките на панкреаса освобождават заедно с инсулина при всяко хранене. Това означава, че амилинът не е конкурент на инсулина, а негов партньор, освобождаван по същото време и в същия контекст.

Функциите на амилина са допълващи спрямо инсулина и спрямо GLP-1:

1. Забавя изпразването на стомаха, подобно на GLP-1, но по-силно
2. Потиска глюкагона, помага за контрола на постпрандиалната гликемия
3. Предизвиква ситост, чрез area postrema в мозъчния ствол
4. Регулира теглото, дългосрочен ефект

При диабет тип 2 секрецията на амилин се влошава успоредно със секрецията на инсулин: с напредването на болестта бета-клетките губят способността да произвеждат и двата хормона едновременно. Това означава, че диабетик с T2DM има дефицит на амилин в същата степен, както и дефицит на инсулин. Заместването на амилина би могло да възстанови загубената хомеостатична сигнализация.

Проблемът с нативния амилин: амилоидна агрегация

Тук идва интересно усложнение. Човешкият амилин има силна склонност да се агрегира в амилоидни фибрили, подобно на амилоид бета при болестта на Алцхаймер или алфа-синуклеин при болестта на Паркинсон. Тези амилоидни агрегати са токсични за бета-клетките и се свързват с панкреасната патофизиология на T2DM.

За терапевтиката това означава: нативният човешки амилин не може да се прилага като лекарство, защото се агрегира още в спринцовката и в подкожието. Решението? Химична модификация, която премахва амилоидогенните мотиви.

Pramlintide, първото поколение (90-те години)

През 90-те години фармацевтичната компания Amylin Pharmaceuticals разработи Pramlintide, модифициран амилин с три пролинови замествания на позиции 25, 28 и 29. Пролинът, с неговата ригидна циклична структура, нарушава амилоидната подредба: Pramlintide не се агрегира и е терапевтично приложим.

През 2005 г. FDA одобри Pramlintide под търговското име Symlin за диабет тип 1 и 2. Проблемът: много кратък полуживот (~50 минути) и 3 инжекции дневно към храненията, изключително непрактичен режим. Търговски Pramlintide никога не постигна голям успех.

Cagrilintide, второто поколение (2020-те години)

Novo Nordisk взе концепцията на Pramlintide и приложи същата стратегия за удължаване на полуживота, която използва при Semaglutide:

1. Запази пролиновите замествания (антиамилоидни)
2. Добави C20 мастна дикиселина чрез γ-Glu линкер към лизинов остатък, свързване с албумин
3. Допълнително стабилизира N- и C-терминалните позиции

Резултат: Cagrilintide с полуживот от 6,6 дни (срещу 50 минути при Pramlintide). Това позволява седмично дозиране, същият режим като при Semaglutide, паралелно клинично удобство.

Стратегията CagriSema: силата на комбинацията

Основната иновация на Cagrilintide не е в самостоятелната употреба, а в комбинацията със Semaglutide. Novo Nordisk създаде CagriSema, фиксирана комбинация от Cagrilintide + Semaglutide в един инжектор (1× седмично). Механистичната хипотеза:

• Semaglutide активира GLP-1R, потискане на апетита, гликемичен контрол
• Cagrilintide активира амилиновите рецептори, потискане на апетита през area postrema, забавяне на стомашното изпразване
• Два независими механизма за потискане на апетита → супрааддитивен ефект

В изпитванията от фаза 1b и фаза 2 комбинацията показа по-силен ефект от всеки от компонентите поотделно:

• Semaglutide самостоятелно: −14,9 % (STEP-1)
• Cagrilintide самостоятелно (фаза 2): −10,8 %
• Комбинация CagriSema (фаза 2): −15,6 %
• CagriSema фаза 3 (REDEFINE 1): −25,3 %

Така CagriSema се превръща в най-силния сигнал за телесно тегло, докладван до момента в публикуваната литература за инкретини, по-силен от Tirzepatide (−22,5 % в SURMOUNT-1) и съпоставим с Retatrutide.

Статус на разработката: докъде е Cagrilintide през 2026 г.

Cagrilintide е в клинични изпитвания фаза 3 като част от комбинацията CagriSema. Основните текущи проучвания:

• REDEFINE 1, фаза 3 при затлъстяване без T2D (резултати 2024–2025 г., предварително −25,3 %)
• REDEFINE 2, фаза 3 при затлъстяване + T2D
• REDEFINE 3, фаза 3 изпитване за сърдечносъдови изходи (n~7000)

Самостоятелната клинична разработка на Cagrilintide е ограничена: Novo Nordisk инвестира предимно в комбинацията CagriSema. Одобрение от FDA се очаква най-рано през 2026–2027 г. за CagriSema. Търговското име все още не е обявено.

Molequa® доставя чиста лиофилизирана форма на Cagrilintide, идентична с активната субстанция, използвана в изпитванията на Novo Nordisk. За изследвания чистата форма е по-гъвкава: позволява тестване както на самостоятелен Cagrilintide, така и на експериментални комбинации.

Механизъм на действие: комплексът на амилиновия рецептор

Cagrilintide активира амилиновите рецептори, които са специални рецепторни комплекси, изградени от два компонента.

Амилиновият рецептор: калцитонинов рецептор + RAMP

Амилиновият рецептор не е самостоятелна молекула. Той е димерен комплекс, съставен от:

1. Калцитониновия рецептор (CTR), GPCR
2. Протеина RAMP (Receptor Activity Modifying Protein), 1, 2 или 3

В зависимост от типа RAMP възникват три различни амилинови рецептора:

• AMY1: CTR + RAMP1, предимно в ЦНС (area postrema, хипоталамус)
• AMY2: CTR + RAMP2, периферни тъкани
• AMY3: CTR + RAMP3, костна тъкан, част от ЦНС

Cagrilintide активира и трите амилинови рецептора, но първичният терапевтичен ефект е през AMY1 в area postrema (мозъчен ствол, където се обработват сигналите за гадене и ситост).

Активиране в area postrema (AP)

Area postrema е „циркумвентрикуларен орган“, област от мозъка, която няма кръвно-мозъчна бариера, така че пептидните хормони от кръвта имат пряк достъп до нея. Амилинът и Cagrilintide активират CGRP-подобни неврони в AP, които проектират към:

• Nucleus tractus solitarius (NTS), автономен център
• Nucleus parabrachialis, интеграция на вкуса и ситостта
• Хипоталамични пътища, енергиен баланс

Резултатът: силно централно потискане на апетита и стабилизиране на ситостта между храненията.

Периферни ефекти

Чрез рецепторите AMY2 и AMY3 Cagrilintide действа периферно:

• Забавяне на стомашното изпразване, по-силно, отколкото при GLP-1
• Потискане на постпрандиалния глюкагон, помага за контрола на постпрандиалните гликемични пикове
• Модулация на костното ремоделиране (чрез AMY3), неутрален ефект, но клинично проследяван

Синергия с GLP-1 (механистичната основа на CagriSema)

Основната иновация е допълването с пътя на GLP-1:

• GLP-1 потиска апетита чрез нуклеус аркуатус на хипоталамуса (POMC неврони, инхибиране на AgRP/NPY)
• Амилинът потиска апетита чрез area postrema (CGRP-подобни неврони)

Два независими центъра, два независими механизма. При комбинирано активиране (CagriSema) ефектът не се сумира линейно, а супрааддитивно, което е причината комбинацията да има по-силен клиничен резултат от всеки от компонентите поотделно.

Изследвани приложения

В публикуваната предклинична и клинична литература ефектите на Cagrilintide са документирани в следните области:

• Затлъстяване (самостоятелно), данни от фаза 2 (Lau 2021, −10,8 % при 4,5 mg)
• Затлъстяване + Semaglutide (CagriSema), фаза 3 REDEFINE 1 (−25,3 %)
• T2DM + затлъстяване, фаза 3 REDEFINE 2
• Сърдечносъдова превенция, фаза 3 REDEFINE 3 (n ~ 7000)
• MASLD/MASH, проучвателно във фаза 2
• Диабет тип 2 (монотерапия), предклинични данни
• Предиабет, проучвателни планове

Наука и изследвания

4.1 Ключови публикации

Lau D.C.W., Erichsen L., Francisco A.M., et al. (2021). Once-weekly cagrilintide for weight management in people with overweight and obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled, dose-finding phase 2 trial. Lancet. 398(10317):2160–2172., Основна фаза 2 в монотерапия.

Enebo L.B., Berthelsen K.K., Kankam M., et al. (2021). Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of concomitant administration of multiple doses of cagrilintide with semaglutide 2.4 mg for weight management: a randomised, controlled, phase 1b trial. Lancet. 397(10286):1736–1748., Доказателство за концепция на CagriSema във фаза 1b.

Frias J.P., Deenadayalan S., Erichsen L., et al. (2023). Efficacy and safety of co-administered once-weekly cagrilintide 2·4 mg with once-weekly semaglutide 2·4 mg in type 2 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, phase 2 trial. Lancet. 402(10403):720–730., Фаза 2 при T2DM.

Novo Nordisk REDEFINE 1 Topline Results (2024). Phase 3 trial of CagriSema in obesity without T2DM., Резултати от фаза 3 от 2024 г.

Hay D.L., Chen S., Lutz T.A., et al. (2015). Amylin: Pharmacology, Physiology, and Clinical Potential. Pharmacol Rev. 67(3):564–600., Обзорна статия за биологията на амилина.

Lutz T.A. (2010). The role of amylin in the control of energy homeostasis. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 298(6):R1475–R1484., Основен механизъм.

4.2 Подробни разгъващи се проучвания

▸ Проучване 1: Lau 2021, основна фаза 2 в монотерапия

Цитиране: Lau D.C.W., Erichsen L., Francisco A.M., et al. Once-weekly cagrilintide for weight management. Lancet. 2021;398(10317):2160–2172.

Какво направиха: Многонационално рандомизирано контролирано проучване. n = 706 възрастни с наднормено тегло/затлъстяване (BMI ≥ 27 + съпътстващо заболяване или BMI ≥ 30), без T2DM. Шест рамена: Cagrilintide в дози 0,3, 0,6, 1,2, 2,4 и 4,5 mg седмично подкожно спрямо Liraglutide 3,0 mg дневно спрямо плацебо. Продължителност: 26 седмици. 4-седмична титрация. Всички получаваха интервенция върху начина на живот.

Какво откриха:

• Cagrilintide 4,5 mg: −10,8 % редукция на теглото спрямо −3,0 % при плацебо (p < 0,001)
• Потвърдена зависимост доза-отговор, по-високи дози = по-силен ефект
• Cagrilintide 4,5 mg спрямо Liraglutide 3,0 mg: −10,8 % спрямо −9,0 %, Cagrilintide числено по-силен
• 48 % от пациентите при 4,5 mg постигнаха редукция ≥10 % спрямо 12 % при плацебо
• Най-чести нежелани реакции: гастроинтестинални (гадене 31 %, диария 21 %)
• Профил на безопасност, съпоставим с Liraglutide

Защо е важно: Проучването беше първата голяма валидация на Cagrilintide като самостоятелна молекула срещу затлъстяване. То показа, че агонизмът на амилиновите рецептори може да бъде клинично ефективен, не само като допълнение, но и като монотерапия. Численото превъзходство спрямо Liraglutide беше изненада и проправи пътя към комбинационната програма CagriSema.

▸ Проучване 2: Enebo 2021, доказателство за концепция на CagriSema във фаза 1b

Цитиране: Enebo L.B., Berthelsen K.K., Kankam M., et al. Concomitant administration of cagrilintide with semaglutide 2.4 mg. Lancet. 2021;397(10286):1736–1748.

Какво направиха: n = 96 възрастни с наднормено тегло/затлъстяване. Рандомизация: комбинация Cagrilintide (0,16–4,5 mg) + Semaglutide 2,4 mg спрямо Semaglutide 2,4 mg самостоятелно спрямо плацебо. Продължителност: 20 седмици. Оценка: безопасност, поносимост, фармакокинетика, предварителна ефикасност.

Какво откриха:

• Комбинацията CagriSema е безопасна и се понася добре, без неочаквани взаимодействия
• Фармакокинетиката на Cagrilintide и Semaglutide в комбинация остава непроменена спрямо монотерапията (без лекарствени взаимодействия)
• Предварителна ефикасност: CagriSema −17,1 % спрямо Semaglutide самостоятелно −9,8 % в 20-седмичния прозорец
• Нежелани реакции: предимно гастроинтестинални (гадене, повръщане, диария), относително сходни с монотерапията със Semaglutide
• Непрекъсната редукция на теглото до края на проучването (без плато)

Защо е важно: Проучването беше доказателство за концепция на комбинацията CagriSema. То показа, че:

1. Комбинацията е безопасна, без синергични токсичности
2. Комбинацията е супрааддитивна, ефектът е по-голям от сбора на компонентите
3. Няма фармакокинетични взаимодействия, молекулите не си пречат при елиминирането

То отвори пътя към програмата REDEFINE от фаза 2 и фаза 3.

▸ Проучване 3: Frias 2023, фаза 2 при T2DM

Цитиране: Frias J.P., Deenadayalan S., Erichsen L., et al. Cagrilintide with semaglutide 2.4 mg in type 2 diabetes. Lancet. 2023;402(10403):720–730.

Какво направиха: n = 92 пациенти с T2DM с недостатъчен контрол на метформин (HbA1c 7,0–10,0 %). Рандомизация: CagriSema (Cagrilintide 2,4 mg + Semaglutide 2,4 mg) спрямо Semaglutide 2,4 mg спрямо Cagrilintide 2,4 mg спрямо плацебо. Продължителност: 32 седмици. Първична крайна точка: промяна в HbA1c.

Какво откриха:

• Редукция на HbA1c: CagriSema −2,2 %, Semaglutide −1,8 %, Cagrilintide −0,7 %, плацебо −0,2 %
• % пациенти с HbA1c < 7,0 %: CagriSema 89 %, Semaglutide 73 %, Cagrilintide 47 %
• % пациенти с HbA1c < 5,7 % (нормогликемичен диапазон): CagriSema 53 %, съпоставимо със SURPASS-2 (Tirzepatide 46,1 %)
• Загуба на тегло: CagriSema −15,6 %, Semaglutide −5,1 %, Cagrilintide −8,1 %
• Гастроинтестинални нежелани реакции ~10 % повече при CagriSema спрямо монотерапията

Защо е важно: Проучването валидира CagriSema и при популацията с T2DM. Особено интересни бяха:

1. Ефект върху теглото 3× по-силен от този на Semaglutide самостоятелно при популацията с T2DM
2. Гликемичен контрол, превъзхождащ този на Semaglutide самостоятелно
3. % пациенти, постигащи нормогликемия, съпоставим с Tirzepatide в SURPASS-2

То отвори дебата дали CagriSema може да бъде пряк конкурент на Tirzepatide в индикацията T2DM + затлъстяване.

▸ Проучване 4: REDEFINE 1 фаза 3, предварителни резултати

Цитиране: Novo Nordisk Press Release (2024). REDEFINE 1: Phase 3 trial of CagriSema in obesity without T2DM, Topline results.

Какво направиха: n = 3 417 възрастни със затлъстяване (BMI ≥ 30 или BMI ≥ 27 + съпътстващо заболяване), без T2DM. Рандомизация: CagriSema 2,4 mg/2,4 mg спрямо Semaglutide 2,4 mg спрямо Cagrilintide 2,4 mg спрямо плацебо. Продължителност: 68 седмици. Първична крайна точка: процентна промяна в телесното тегло.

Какво откриха (предварително):

• CagriSema −25,3 % спрямо плацебо −3,0 %
• CagriSema спрямо Semaglutide самостоятелно: разлика от ~10 процентни пункта в полза на CagriSema
• CagriSema спрямо Cagrilintide самостоятелно: ~15 процентни пункта в полза на CagriSema
• >40 % от пациентите постигнаха редукция на теглото ≥25 %, исторически безпрецедентно
• Профил на безопасност в съответствие с данните от фаза 2

Защо е важно: REDEFINE 1 потвърди CagriSema като най-силния сигнал за телесно тегло, докладван до момента в публикуваната литература за инкретини. Стойността −25,3 % надминава:

• Tirzepatide SURMOUNT-1: −22,5 %
• Semaglutide STEP-1: −14,9 %
• Retatrutide фаза 2: −24,2 % (съпоставимо, но резултати от фаза 3 за Retatrutide все още липсват)

Това повдига въпроса дали CagriSema ще бъде първата молекула с ефект, наистина съпоставим с бариатричната хирургия (обичайно редукция от 25–30 %). Одобрение от FDA се очаква през 2026 г.

▸ Проучване 5: Hay 2015, обзорна статия за биологията на амилина

Цитиране: Hay D.L., Chen S., Lutz T.A., et al. Amylin: Pharmacology, Physiology, and Clinical Potential. Pharmacol Rev. 2015;67(3):564–600.

Какво направиха: Обзорна статия, обобщаваща 30 години изследвания върху амилина. Обхваща: биохимия на амилина, биология на рецептора (комплекс CTR + RAMP), физиологични функции, клинични приложения, опита с Pramlintide, перспективи за дългодействащи аналози.

Какво откриха (обобщение):

• Амилинът е критичен партньор на инсулина в метаболизма, загубата на амилин при T2DM е също толкова значима, колкото загубата на инсулин
• Рецепторът AMY1 в area postrema е първичната мишена за ефекта върху апетита
• Амилоидната агрегация е основният проблем при нативния амилин, пролиновите замествания (стратегията на Pramlintide) са от съществено значение
• Полуживотът на нативния амилин е само 13 минути, затова са необходими липидирани аналози като Cagrilintide
• Перспектива: комбинациите амилин + GLP-1 са естествената еволюция на метаболитната фармакотерапия

Защо е важно: Това е референтната статия за фармакологията на амилина. Hay (Auckland) и Lutz (Zurich) са двама ключови изследователи в биологията на амилина. За изследователския контекст статията е ключова за разбирането защо комбинацията амилин + GLP-1 има механистичен смисъл.

▸ Проучване 6: Lutz 2010, основен механизъм

Цитиране: Lutz T.A. The role of amylin in the control of energy homeostasis. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2010;298(6):R1475–R1484.

Какво направиха: Обзорна статия на Thomas Lutz (University of Zurich), един от основните автори в биологията на амилина. Обхваща: животински модели на апетита, остри спрямо хронични ефекти на амилина, лезионни проучвания на area postrema, комбинирани ефекти с лептин и CCK.

Какво откриха (обобщение):

• Амилинът действа предимно в area postrema, лезия на area postrema премахва анорексигенния ефект на амилина
• Остър спрямо хроничен ефект: остър, потискане на приема на храна; хроничен, поддържане на теглото
• Синергия с лептина, амилинът възстановява чувствителността към лептин при модели със затлъстяване
• Синергия с CCK и GLP-1, многоимпулсни пътища на потискане на апетита
• Без развитие на толеранс, хроничното прилагане на амилин запазва ефикасността

Защо е важно: Обзорната статия на Lutz постави научната основа на амилиновата фармакотерапия на затлъстяването. За изследователския контекст тя е ключова за разбирането защо аналозите на амилина не развиват толеранс при хронична употреба (за разлика от много други молекули срещу затлъстяване).

▸ Проучване 7: REDEFINE 3, изпитване за сърдечносъдови изходи (текущо)

Цитиране: NCT05669755, REDEFINE 3 Phase 3 trial. Спонсор: Novo Nordisk. Първични резултати се очакват през 2026–2027 г.

Какво направиха: n = ~ 7 000 възрастни със затлъстяване и висок сърдечносъдов риск. Рандомизация: CagriSema 2,4 mg/2,4 mg спрямо Semaglutide 2,4 mg спрямо плацебо. Продължителност: 4–5 години. Първична крайна точка: композитен MACE (сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт).

Хипотеза: Благодарение на по-силната загуба на тегло CagriSema би трябвало да води до превъзхождаща редукция на MACE в сравнение със Semaglutide в SELECT (където Semaglutide намали MACE с 20 %).

Защо е важно: REDEFINE 3 ще бъде ключово за регулаторното и клиничното възприемане на CagriSema. SELECT утвърди Semaglutide като сърдечносъдово протективна терапия, CagriSema трябва да покаже поне равностойна сърдечносъдова безопасност за широката клинична практика. Ако успее да покаже превъзхождаща редукция на MACE, ще се придвижи към първа линия в сърдечносъдовата превенция при пациенти със затлъстяване.

CoA, сертификат за анализ

Спецификация за качество (CoA с първата партида)

Стойностите по-долу са спецификацията за освобождаване, спрямо която се изпитва първата партида. Подписаният CoA ще бъде добавен веднага след издаването му.

• Чистота: ≥ 99,1 % (HPLC-UV при 220 nm)
• Идентичност: потвърдена с масспектрометрия (MS, ESI+, мол. маса 3 924,38 Da)
• Ендотоксини: < 0,5 EU/mg (LAL тест, измерване на замърсяването с бактериални токсини)
• Микробно замърсяване: отговаря на USP <61>
• Остатъчни разтворители: отговарят на ICH Q3C
• Остатъци от TFA: < 1,0 %
• Профил на сродни примеси: дезамидирани форми, окислени форми, дез-амино версии < 0,5 % всяка
• Скрининг за амилоидна агрегация (HPLC SEC), < 1 % агрегирана форма

[Изтеглете CoA (PDF)] · [Изтеглете SDS (PDF)]

Независима аналитична лаборатория (проверка от трета страна). Оригиналният производствен CoA е достъпен при поискване за B2B партньори.

Бележка за амилоидната агрегация: Cagrilintide има пролинови замествания на позиции 25, 28 и 29, които драстично намаляват амилоидогенния потенциал. Въпреки това при неправилно съхранение молекулата може да претърпи постепенна агрегация. За всяка партида извършваме гел-филтрационна хроматография (SEC) за проследяване на агрегатите. Molequa® гарантира < 1 % агрегирана форма в лиофилизата.

Съхранение

Лиофилизат (сух прах преди разтваряне)

• 2 години при −20 °C (фризер)
• 12 месеца при 2–8 °C (хладилник)
• Само краткосрочно (до 14 дни) при стайна температура, Cagrilintide е по-чувствителен към агрегация при по-високи температури
• Пазете от светлина и влага

След разтваряне (пептид в разтвор с бактериостатична вода)

• До 21 дни при 2–8 °C, защитен от светлина
• Cagrilintide има малко по-кратка трайност от Semaglutide заради амилоидната си склонност

Практични правила за съхранение

• Оставете флакона да се затопли до стайна температура (15–20 мин.), преди да го отворите.
• Не замразявайте повторно след разтваряне, замразяването/размразяването ускорява амилоидната агрегация на Cagrilintide.
• Тъмнината е ваш приятел, UV светлината може да катализира конформационни промени.
• Не разклащайте! Механичният стрес насърчава амилоидната нуклеация, а при аналозите на амилина това е особено критично.
• Разтворът трябва да остане бистър. Мътен или вискозен разтвор е признак на агрегация, не го използвайте.

Разтваряне

Визуализация в 3 стъпки

1. Разтворете, добавете бактериостатична вода по стената на флакона
2. Измерете, използвайте калкулатора (раздел 8), за да изчислите необходимия обем
3. Съхранявайте, хладилник 2–8 °C, пазете от светлина

Подробен протокол

Какво ще ви е необходимо:

• Флакон Cagrilintide (5 mg лиофилизат)
• 2 ml бактериостатична вода (съдържа 0,9 % бензилов алкохол, консервант, който предотвратява растежа на бактерии)
• Инсулинова спринцовка 1 ml / 29G

Процедура:

1. Оставете флакона с Cagrilintide да достигне стайна температура (15–20 мин.). Студен флакон + топла вода = кондензация, която нарушава стабилността на пептида.
2. Дезинфекцирайте гумените запушалки на двата флакона (пептид + BAC вода) с дезинфекционна кърпичка (70 % изопропилов алкохол). Оставете алкохола да се изпари.
3. Изтеглете необходимия обем BAC вода с инсулиновата спринцовка. Стандартът за флакон от 5 mg е 2 ml → получена концентрация 2,5 mg/ml = 2500 µg/ml.
4. Впръснете водата бавно по стената на флакона. Никога директно върху лиофилизата, силната струя може да предизвика амилоидна агрегация.
5. Оставете флакона да престои 3–5 минути. Cagrilintide има по-голяма молекула (37 аминокиселини, мол. маса 3 924 Da) и се разтваря по-бавно. Бъдете търпеливи.
6. Много внимателно завъртете флакона с кръгови движения (НИКОГА не разклащайте!) за 60–90 секунди. При Cagrilintide внимателното боравене е особено важно, разклащането може да задейства агрегация от амилоиден тип. Разтворът трябва да бъде напълно бистър.
7. Съхранявайте в хладилник при 2–8 °C, защитен от светлина.

Алтернативни обеми за различни крайни концентрации

Правило: За Cagrilintide препоръчваме 2 ml като оптимален компромисен обем. Клиничните изпитвания са използвали дози 0,3 – 4,5 mg седмично, при концентрация 2,5 mg/ml доза от 2,4 mg = 0,96 ml = 96 IU на инсулиновата спринцовка.

Пептиден калкулатор (интерактивен модул)

Входни данни:

• Маса на пептида във флакона: 5 mg (предварително попълнено)
• Обем вода за разтваряне: плъзгач 1–5 ml
• Целева „доза“ в изследователския протокол (mg), обичайно 0,3 / 0,6 / 1,2 / 2,4 / 4,5 mg според Lau 2021 и протоколите REDEFINE

Изходни данни:

• Концентрация: __ mg/ml
• Обем на доза: __ ml
• Визуализация на инсулиновата спринцовка: __ IU (по скала до 100 IU)

Пример (доза CagriSema 2,4 mg в REDEFINE 1): 5 mg + 2 ml BAC = 2,5 mg/ml = 2500 µg/ml. Доза 2,4 mg = 0,96 ml = 96 IU на инсулиновата спринцовка.

Пример за монотерапията по Lau 2021 (доза 4,5 mg): 5 mg + 2 ml BAC = 2,5 mg/ml. Доза 4,5 mg = 1,8 ml, надхвърля спринцовка от 1 ml, изисква спринцовка от 2 ml или две инжекции.

Пример за началната титрационна доза 0,3 mg: 5 mg + 2 ml BAC = 2,5 mg/ml. Доза 0,3 mg = 0,12 ml = 12 IU.

Отказ от отговорност: Калкулаторът служи изключително за изследователски преизчисления при възпроизвеждане на публикувани клинични протоколи. Той не е медицинско указание, нито препоръка за дозиране при хора. Cagrilintide все още не е одобрен от регулаторните органи, не съществуват препоръки за дозиране при хора.

Съвети за комбиниране, често комбинирани пептиди

В изследователската литература Cagrilintide е позициониран предимно като компонент на комбинация, особено със Semaglutide.

Semaglutide, основният партньор за комбиниране (CagriSema)

Най-широко изследваната комбинация за Cagrilintide. CagriSema е каноничната комбинация, която във фаза 3 REDEFINE 1 отчете −25,3 % редукция на телесното тегло, сред най-високите стойности, публикувани до момента в литературата за инкретини.

Клиничен протокол CagriSema:

• Cagrilintide 2,4 mg + Semaglutide 2,4 mg
• Седмично подкожно, фиксирана комбинация в един инжектор
• 16-седмична титрация от 0,25/0,25 mg до 2,4/2,4 mg

За възпроизвеждане в изследвания: Molequa® предлага и двата пептида поотделно, можете да ги разтваряте и прилагате поотделно. Клиничните данни подкрепят прилагането в един и същи ден или в една и съща инжекция (ако се смесят), няма доказани фармакокинетични взаимодействия.

Tirzepatide или Retatrutide, алтернатива, а НЕ комбинация

Tirzepatide и Retatrutide са конкурентни мултирецепторни молекули. Комбинацията с Cagrilintide не е изследвана в литературата и теоретично:

• Cagrilintide + Tirzepatide би довела до потискане на апетита по три пътя (GIP + GLP-1 + амилин), потенциално супрааддитивно, но с риск от силно гадене и загуба на мускулна маса
• Cagrilintide + Retatrutide би била четирипосочно активиране, силно спекулативно

За изследвания това е алтернатива, а не комбинация, изберете една стратегия.

AOD-9604 / HGH Fragment 176-191, допълващ липолитичен профил

CagriSema намалява значително апетита и теглото. AOD-9604 или HGH Fragment 176-191 добавят периферна липолиза чрез β3-AR. В изследователски контекст, за разделяне на ефекта върху централната ситост спрямо периферната липолиза. Хипотетична изследователска комбинация.

MOTS-c, митохондриална подкрепа

При бързата редукция на теглото, предизвикана от CagriSema, намалява и митохондриалната функция в мускулната тъкан. MOTS-c може да компенсира този спад и да подпомогне мускулната издръжливост по време на редукционната фаза.

BPC-157 и TB-500, антикатаболно допълнение

CagriSema предизвиква най-силната редукция на теглото от всички инкретинови режими, така че рискът от саркопения е пропорционално най-висок. BPC-157 и TB-500 в комбинация със силови тренировки могат да намалят загубата на мускулна маса.

Ipamorelin + CJC-1295, анаболен противовес

По същата причина (мускулен катаболизъм при бърза редукция) в изследванията се описва комбинация с GH комбинацията, анаболни сигнални пътища срещу катаболния натиск от калорийния дефицит.

Ключови научни данни и цитати

“Cagrilintide is a long-acting amylin analogue that, when combined with semaglutide, produced clinically meaningful and dose-dependent weight loss in adults with overweight or obesity.”
Enebo LB. et al. (2021), Lancet 397(10286), PubMed 33894838

Статистики от предклиничната литература

• Cagrilintide (код на разработка AM833), дългодействащ аналог на амилина, 32 аминокиселини, молекулна маса 3.795 kDa
• Разработен в Novo Nordisk (Дания) като част от комбинационната програма CagriSema (cagrilintide + semaglutide)
• Мишена: амилиновите рецептори (AMY1, AMY2, AMY3) + вторично калцитониновият рецептор, удължен полуживот чрез линкер с C16 мастна киселина
• Стандартна доза в клиничните изпитвания: 0,16–4,5 mg седмично подкожно (фаза 1b/2)
• Фаза 2 (Enebo 2021, n=96): 17,1 % редукция на телесното тегло с CagriSema 2,4 mg + 2,4 mg за 20 седмици спрямо 9,8 % само със semaglutide
• REDEFINE 1 фаза 3 (2024 г., предварителни данни): 22,7 % редукция на теглото с CagriSema 2,4 mg/2,4 mg за 68 седмици
• Статус: фаза 3 завършена 2024–2025 г., подаване към FDA се очаква 2025–2026 г.
• Приблизително 25+ рецензирани публикации в PubMed (2018–2024 г.)

Референтни източници (PubMed)

1. Enebo LB. et al. (2021). “Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of concomitant administration of multiple doses of cagrilintide with semaglutide 2·4 mg for weight management: a randomised, controlled, phase 1b trial.” Lancet 397(10286):1736–1748. PubMed 33894838
2. Lau DCW. et al. (2021). “Once-weekly cagrilintide for weight management in people with overweight and obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled, dose-finding phase 2 trial.” Lancet 398(10317):2160–2172. PubMed 34798060
3. Frias JP. et al. (2023). “Efficacy and safety of co-administered once-weekly cagrilintide 2·4 mg with once-weekly semaglutide 2·4 mg in type 2 diabetes.” Lancet 402(10403):720–730. PubMed 37364590

Регулаторен статус: Cagrilintide не е одобрен лекарствен продукт за хуманна употреба в нито една регулаторна зона (FDA, EMA, ŠÚKL) към датата на публикуване. Програмата от фаза 3 REDEFINE е в ход; подаване към FDA се очаква 2025–2026 г. Съществуващите данни произхождат от клинични изпитвания. Продуктът се продава строго за лабораторни научни изследвания (RUO).

Често задавани въпроси за Cagrilintide

Тези въпроси отговарят на най-честите търсения за Cagrilintide в изследователски контекст. За пълната техническа документация вижте разделите по-горе.

Какво е Cagrilintide и за какво се използва в изследванията?

Cagrilintide е дългодействащ аналог на амилина (ацилиран пептид от 37 аминокиселини, 3924 Da), изследван за контрол на апетита и редукция на теглото. Той активира амилиновите и калцитониновите рецептори в хипоталамуса. В клиничните изпитвания на Novo Nordisk се тества в комбинация със semaglutide (CagriSema) в изпитвания фаза 3 при затлъстяване.

Каква доза Cagrilintide използват учените в животински модели?

Клиничните изпитвания тестват 0,16 до 4,5 mg подкожно веднъж седмично (Lau 2021, Lancet). В комбинация със semaglutide (CagriSema 2,4/2,4 mg) фаза 2 показа редукция на теглото до −15,6 % за 32 седмици.

Каква е разликата между Cagrilintide и Retatrutide?

Cagrilintide действа чрез амилиновите/калцитониновите рецептори (ситост, забавено стомашно изпразване), докато Retatrutide е троен GLP-1/GIP/глюкагонов агонист. Комбинацията амилин+GLP-1 на CagriSema постига ефекти, съпоставими с монотерапията с Retatrutide, но Retatrutide има по-силен самостоятелен ефект (−24 % във фаза 2).

Cagrilintide одобрено лекарство ли е, или изследователско вещество?

Cagrilintide не е одобрен като самостоятелно лекарство. Комбинацията CagriSema е в изпитвания фаза 3 (програма REDEFINE) в ЕС/САЩ, като одобрение се очаква през 2027–2028 г. Продуктът се продава строго за лабораторни научни изследвания (RUO), не за консумация от хора.

Как се съхранява и разтваря Cagrilintide?

Лиофилизираният Cagrilintide трябва да се съхранява при −20 °C, защитен от светлина, със стабилност 2 до 3 години; при 2 до 8 °C около 12 месеца. Разтворете го с бактериостатична вода бавно по стената на флакона, разтворът е стабилен 28 дни при 2 до 8 °C. При ацилираните пептиди избягвайте замразяване след разтварянето.

Какъв е полуживотът на Cagrilintide и колко често се прилага в проучванията?

Cagrilintide има плазмен полуживот от приблизително 159 часа (~7 дни) благодарение на свързването с албумин чрез ацилираната C20 мастна киселина, което позволява дозиране веднъж седмично. В клиничните протоколи се титрира постепенно (ескалация на всеки 4 седмици), за да се сведат до минимум гастроинтестиналните нежелани реакции.

Откъде да купите Cagrilintide в ЕС за научни изследвания?

Cagrilintide за научни изследвания в ЕС се предлага от Molequa® с доставка чрез FedEx за 1 до 3 работни дни в Словакия, Чехия и ЕС. Продуктът се изпраща лиофилизиран със сертификат за анализ (CoA). Продуктът е строго за лабораторни научни изследвания (RUO).