PT-141

Общ преглед

Откъде произхожда и защо е създаден

Историята на PT-141 всъщност е продължение на историята на Melanotan 2. През 90-те години Hadley и Hruby в University of Arizona разработват Melanotan 2 като пептид за потъмняване на кожата (алтернатива на UV тена). Проучванията фаза 1 обаче показват, че молекулата има силен неочакван страничен ефект, предизвиквайки сексуална възбуда и спонтанни ерекции при мъжете участници.

Изследователите си задават въпроса: какво ще стане, ако изолираме този „страничен ефект” като основно показание? Сексуалната дисфункция е огромен терапевтичен пазар, милиони хора, особено жени, страдат от разстройство на хипоактивното сексуално желание (HSDD), за което на практика не съществува ефективна фармакотерапия. Виаграта и PDE5 инхибиторите действат периферно (вазодилататорен ефект), което работи при мъжете за еректилна дисфункция, но не работи при жените, защото женската сексуална функция се регулира по-скоро централно (в мозъка).

Palatin Technologies (основана през 90-те години специално за разработване на меланокортинови агонисти) взема Melanotan 2 и започва да го оптимизира химически за селективност към MC4R, рецепторът, който медиира централните сексуални ефекти. След стотици молекули кандидати те идентифицират PT-141, по-късно наречен Bremelanotide.

Разклонение от Melanotan 2, ключови подобрения

PT-141 и Melanotan 2 са химически сродни (и двата са циклични хептапептиди, и двата с лактамен мост), но с важни разлики:

Практическо следствие: PT-141 запазва централните сексуални ефекти на Melanotan 2 (чрез MC4R), но свежда до минимум страничните кожни и метаболитни ефекти (чрез по-слаба активност към MC1R и MC5R).

Одобрение от FDA като Vyleesi (2019)

След две десетилетия разработка и няколко проучвания фаза 3 Palatin Technologies получава одобрение от FDA за Bremelanotide през юни 2019 г. под търговското наименование Vyleesi. Показание: разстройство на хипоактивното сексуално желание (HSDD) при жени преди менопауза.

Vyleesi е значим регулаторен етап:

1. Първият одобрен от FDA пептиден сексуален стимулант за жени
2. Второто лекарство за женско HSDD (след Addyi/флибансерин, 2015), но с напълно различен механизъм
3. Демонстрация, че меланокортиновата система е легитимна терапевтична мишена при сексуална дисфункция

Vyleesi се доставя в автоинжектор за еднократна употреба с доза 1,75 mg подкожно. Прилага се 45 минути преди планирана сексуална активност. Максимум 1× на 24 часа, 8× месечно.

В ЕС PT-141 не е одобрен, но някои центрове го използват off-label чрез програми за специален достъп. Molequa® доставя PT-141 за изследователски цели, за лабораторни изследвания и за възпроизвеждане на клинични експерименти.

Употреба при мъже, off-label

Въпреки че Vyleesi е одобрен само за жени, PT-141 се изучава в изследователски контекст и при мъже, особено за показанията:

• Еректилна дисфункция (при която PDE5 инхибиторите не действат добре, особено неврогенните форми)
• PSSD (Post-SSRI Sexual Dysfunction), персистираща сексуална дисфункция след спиране на антидепресанти
• Аноргазмия
• Ниско либидо при мъже с нормален тестостерон

Тези употреби не са формално одобрени, но няколко клинични проучвания са в ход.

Механизъм на действие, централен, а не периферен

Това е най-важният аспект на PT-141, който го отличава от другите сексуални стимуланти.

Активиране на MC4R в хипоталамуса

PT-141 преминава кръвно-мозъчната бариера и активира MC4R в хипоталамуса, особено в две области:

1. Медиална преоптична област (MPA), основният център за интеграция на сексуалното поведение
2. Паравентрикуларно ядро (PVN), координаторът на невроендокринните и вегетативните отговори

Активирането на MC4R в тези области чрез Gαs → cAMP → PKA води до:

• Повишена допаминергична сигнализация в допаминергичните пътища (особено мезолимбичния път със системата за възнаграждение)
• Активиране на окситоцинергичните неврони
• Потискане на пролактина (който е потискащ либидото фактор)
• Модулация на серотонина в пътищата, повлияващи отрицателно сексуалната функция

Клинична изява

Резултатът от тези централни промени:

• Повишено сексуално желание
• По-добра субективна възбуда
• При мъжете: ерекции чрез централно активирани парасимпатикови пътища
• При жените: вагинална лубрикация и клиторна възбуда чрез вегетативни пътища

Разлика от PDE5 инхибиторите (Виагра)

Това е ключовата механистична разлика:

PT-141 така действа на нивото на желанието и възбудата в мозъка, докато Виаграта действа на нивото на съдовия отговор в гениталиите. Това са два напълно различни механизма и в клиничната практика те могат да се допълват.

Изследвани приложения

В публикуваната предклинична и клинична литература ефектите на PT-141 са документирани в следните области:

• Разстройство на хипоактивното сексуално желание (HSDD) при жени, одобреното показание (Vyleesi, 2019)
• Еректилна дисфункция при мъже, проучвания фаза 2 (не достигат до одобрение във фаза 3)
• PSSD (Post-SSRI Sexual Dysfunction), развиващи се изследвания при показанието персистираща сексуална дисфункция след антидепресанти
• Сексуална дисфункция при диабет, предклинични данни и данни от фаза 2
• Сексуална дисфункция при множествена склероза, предклинично
• Аноргазмия, проучвателен клиничен опит
• Хеморагичен шок, предклинични модели (чрез медииран от MC4R сърдечно-съдов ефект)
• Реактивна хиперемия, предклинично

Купуване на PT-141: на какво да обърнете внимание

При купуване на PT-141 решаващият критерий не е цената, а проверимостта на качеството. Един изследователски пептид струва точно толкова, колкото струва сертификатът му за анализ. Пазарът се простира от сериозни доставчици с лабораторни изпитвания до продавачи от сивия пазар без никаква документация, а лиофилизираният прах изглежда еднакво. Тези пет критерия ги разделят.

1. Сертификатът за анализ ще бъде предоставен със следващата партида

HPLC чистотата показва каква част от праха наистина е PT-141. Сериозните доставчици документират ≥ 99 % с хроматограма. „99 % чистота” без приложена хроматограма е твърдение, а не доказателство.

2. Партиден сертификат за анализ (CoA)

Най-важният документ. Партидният CoA принадлежи точно на партидата, която получавате, с номер на партида, дата и стойност на чистотата, издаден от независима лаборатория (Janoshik и подобни са индустриалният стандарт). Ако доставчик показва CoA само „при поискване” или общ образец, не купувайте оттам.

3. Потвърждаване на идентичността чрез LC-MS

Чистотата ви казва колко от дадено вещество има; LC-MS ви казва кое е веществото. Чрез молекулната маса (1025,2 Da) той потвърждава, че става дума за правилната идентичност на PT-141, а не за по-евтин, погрешно етикетиран пептид.

4. Произход и доставка от ЕС с проследимост

Доставчик със склад в ЕС и пълна проследимост на партидата има предимство пред сивия внос от Азия: по-кратък и охлаждан транспорт, без митнически риск. Molequa® изпраща от територията на ЕС, обикновено в рамките на 1 до 3 работни дни, без митнически забавяния след Brexit.

5. Правилна форма на доставка: лиофилизат

Качественият PT-141 се доставя като лиофилизат (бял прах), а не като предварително смесен разтвор. В лиофилизирано състояние той остава стабилен много по-дълго и се разтваря едва непосредствено преди употреба с бактериостатична вода.

Проверка на качеството за 30 секунди

• ✅ Публично достъпен ли е партидният CoA (а не само „при поискване”)?
• ✅ Доказана ли е чистотата с хроматограма?
• ✅ Потвърдена ли е идентичността чрез LC-MS (маса 1025,2 Da)?
• ✅ Има ли склад в ЕС и проследимост на партидата?
• ✅ Доставя ли се като лиофилизат с ясни указания за съхранение?

Ако и петте точки са изпълнени, купувате проверен материал. Всяка партида на Molequa® се изпраща с партиден сертификат за анализ и потвърждение чрез LC-MS, актуалния CoA ще намерите в раздела Резултати от изпитването на партидата по-долу.

Правна забележка: PT-141 е изследователски пептид и не е одобрено лекарство. Продава се изключително за научни лабораторни изследвания и не е предназначен за консумация от хора или животни.

Наука и проучвания

4.1 Ключови публикации

Kingsberg S.A., Clayton A.H., Portman D., et al. (2019). Bremelanotide for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder: Two Randomized Phase 3 Trials. Obstet Gynecol. 134(5):899 до 908., Регистрационно проучване за FDA.

Clayton A.H., Althof S.E., Kingsberg S., et al. (2016). Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women: a randomized, placebo-controlled dose-finding trial. Womens Health (Lond). 12(3):325 до 337., Търсене на доза, фаза 2b.

Diamond L.E., Earle D.C., Heiman J.R., et al. (2006). An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141). J Sex Med. 3(4):628 до 638., Ранни данни от фаза 2.

Wessells H., Fuciarelli K., Hansen J., et al. (1998). Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction. J Urol. 160(2):389 до 393., Основополагаща статия за еректогенния механизъм.

Pfaus J.G., Shadiack A., Van Soest T., et al. (2007). Selective facilitation of sexual solicitation in the female rat by a melanocortin receptor agonist. Proc Natl Acad Sci USA. 101(27):10201 до 10204., Механизъм при животни.

Simon J.A., Kingsberg S.A., Goldstein I., et al. (2018). Long-term safety and efficacy of bremelanotide for hypoactive sexual desire disorder. Obstet Gynecol. 134(5):909 до 917., Дългосрочна безопасност.

4.2 Подробни разгъващи се проучвания

▸ Проучване 1: Kingsberg 2019, регистрационно проучване за FDA

Цитат: Kingsberg S.A., Clayton A.H., Portman D., et al. Bremelanotide for HSDD: Two Randomized Phase 3 Trials (RECONNECT). Obstet Gynecol. 2019;134(5):899 до 908.

Какво са направили: Две паралелни проучвания фаза 3 (RECONNECT 301 и RECONNECT 302). n = 1247 жени преди менопауза с HSDD. Рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано. Bremelanotide 1,75 mg подкожно, самостоятелно приложен при нужда (преди планирана сексуална активност), срещу плацебо. Продължителност: 24 седмици. Първични крайни точки: Female Sexual Function Index (FSFI), Female Sexual Distress Scale (FSDS-DAO).

Какво са открили:

• Значимо подобрение на скора за желание по FSFI спрямо плацебо и в двете проучвания
• Значимо намаление на FSDS-DAO (сексуален дистрес и смущение)
• 24,6 % отговорили в групата с Bremelanotide срещу 17,1 % при плацебо (статистическа значимост)
• Нежелани ефекти: гадене (40 %), зачервяване (20 %), главоболие (11 %), реакция на мястото на инжектиране (12 %)
• 8,8 % са прекратили заради гадене

Защо това има значение: Това беше регистрационното проучване за FDA за Vyleesi. След 20 години разработка то най-накрая демонстрира клинично релевантна ефикасност при трудно показание (HSDD е прословуто трудно за клинични проучвания заради високия плацебо отговор и субективните крайни точки). Одобрението през юни 2019 г. беше исторически момент за меланокортиновата терапевтика.

▸ Проучване 2: Clayton 2016, търсене на доза във фаза 2b

Цитат: Clayton A.H., Althof S.E., Kingsberg S., et al. Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women. Womens Health (Lond). 2016;12(3):325 до 337.

Какво са направили: n = 397 жени преди менопауза с HSDD и/или женско разстройство на сексуалната възбуда (FSAD). Рандомизация: Bremelanotide 0,75, 1,25 или 1,75 mg подкожно срещу плацебо. Продължителност: 12 седмици. Оценка: Sexual Encounter Profile (SEP), FSFI, FSDS-R.

Какво са открили:

• Дозозависимо подобрение на сексуалните крайни точки
• Дозата 1,75 mg е имала най-доброто съотношение между ефикасност и нежелани ефекти, тази доза е избрана за фаза 3
• 0,75 mg е била субтерапевтична
• Нежелани ефекти: предимно леки до умерени, дозозависими

Защо това има значение: Проучването дефинира оптималната доза за клиничната програма. Идентифицирането на 1,75 mg като златна среда между ефикасност и поносимост беше критично за успеха във фаза 3. От изследователска гледна точка това е референция за дозовите протоколи.

▸ Проучване 3: Diamond 2006, ранна фаза 2

Цитат: Diamond L.E., Earle D.C., Heiman J.R., et al. An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141). J Sex Med. 2006;3(4):628 до 638.

Какво са направили: n = 18 жени преди менопауза с разстройство на сексуалната възбуда. Двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване. PT-141 20 mg интраназално (изпитваният по онова време начин на приложение) срещу плацебо. Оценка: субективни сексуални отговори, физиологични маркери (вагинален фотоплетизмограф), безопасност.

Какво са открили:

• Значимо подобрение на сексуалното желание спрямо плацебо
• Подобрение на субективната възбуда и гениталното кръвонапълване
• Без сериозни нежелани ефекти
• Леко гадене при част от участничките
• Леко повишаване на кръвното налягане в часовете след приложението

Защо това има значение: Това беше едно от първите клинични проучвания на PT-141 при жени. То валидира концепцията, че един MC4R агонист може да бъде ефективен при жени (за разлика от Виаграта). Начинът на приложение по-късно е променен от интраназален на подкожен (по съображения за безопасност, интраназалният PT-141 е предизвиквал по-високи стойности на кръвното налягане).

▸ Проучване 4: Wessells 1998, основополагащо еректогенно проучване

Цитат: Wessells H., Fuciarelli K., Hansen J., et al. Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: double-blind, placebo controlled crossover study. J Urol. 1998;160(2):389 до 393.

Какво са направили: n = 10 мъже с психогенна еректилна дисфункция. Двойно-сляпо плацебо-контролирано кръстосано проучване с Melanotan 2 (по-точно предшественика на PT-141) 0,025 mg/kg подкожно срещу плацебо. Оценка: тумесценция по RigiScan, продължителност на ерекцията, нежелани ефекти.

Какво са открили:

• Еректилен отговор при 80 % от участниците в активната група срещу 20 % при плацебо
• Средно време до ерекция: 45 минути
• Средна продължителност на ерекцията: 90 минути
• Субективно задоволителна способност за пенетрация при 70 %
• Гадене при 50 %, зачервяване при 30 %

Защо това има значение: Това беше основополагащата статия за цялата област на меланокортиновата еректогенеза и сексуална стимулация. Wessells и колегите му показват, че меланокортиновият механизъм действа чрез централни пътища и работи дори когато периферният, медииран от PDE5 път (Виагра) се проваля. Това беше искрата, довела до разработването на PT-141 като по-селективно производно.

▸ Проучване 5: Pfaus 2007, механизъм при животни

Цитат: Pfaus J.G., Shadiack A., Van Soest T., et al. Selective facilitation of sexual solicitation in the female rat by a melanocortin receptor agonist. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;101(27):10201 до 10204.

Какво са направили: Женски плъхове в различни ендокринни състояния (проеструс, диеструс, овариектомирани) са получавали PT-141 или плацебо. Оценка: процептивно сексуално поведение (заявяване, подскоци, резки движения, това са специфични движения, с които женската сигнализира интерес към мъжкия), рецептивно поведение (лордоза), двигателна активност.

Какво са открили:

• PT-141 селективно е увеличил процептивното поведение (заявяването), тоест инициативата на женската за сексуален контакт
• Рецептивното поведение (лордоза, пасивна рецептивност) не се е променило
• Активиране на c-fos в медиалната преоптична област (MPA) на хипоталамуса, ключов център на сексуалното поведение
• Ефектът не е зависел от ендокринния статус и е работил и при овариектомирани женски (без естроген)

Защо това има значение: Това е механистично проучване, което обяснява защо PT-141 действа при жени. „Процептивното поведение” е преводът на понятието сексуално желание и инициатива от животински модел, точно това, което PT-141 стимулира при хората. Централното действие в MPA на хипоталамуса дава анатомичната основа на клиничния ефект.

▸ Проучване 6: Simon 2018, дългосрочна безопасност

Цитат: Simon J.A., Kingsberg S.A., Goldstein I., et al. Long-term safety and efficacy of bremelanotide. Obstet Gynecol. 2018;134(5):909 до 917.

Какво са направили: n = 684 жени, завършили проучванията фаза 3 (RECONNECT) и продължили в открито продължение. PT-141 1,75 mg подкожно, самостоятелно приложен, в продължение на 52 седмици. Оценка: устойчива ефикасност, кумулативна безопасност, кръвно налягане, сърдечна честота, кожни промени.

Какво са открили:

• Ефикасността се е запазила през 52-те седмици проследяване
• Без нови сигнали за безопасност спрямо данните от фаза 3
• Гаденето е намалявало при повторна употреба (начална десенситизация)
• Леко повишаване на кръвното налягане след всяка доза, но без кумулативен ефект
• Без пигментни промени или нови невуси, ключова разлика спрямо Melanotan 2
• Нито един случай на сърдечен исхемичен инцидент (сърдечно-съдовата тревога беше основната за регулаторите)

Защо това има значение: Проучването беше критично за одобрението от FDA, тъй като демонстрира, че дългосрочната употреба е безопасна и клинично ефективна. Липсата на кожни промени (за разлика от Melanotan 2) потвърди предимствата на селективността към MC4R. След публикуването FDA одобри Vyleesi през юни 2019 г.

▸ Проучване 7: King 2016, обзорна статия за безопасността

Цитат: King S.H., Mayorov A.V., Balse-Srinivasan P., et al. Melanocortin receptor agonists, structure-activity relationships, and applications in the treatment of obesity. Curr Top Med Chem. 2016;7(11):1098 до 1106.

Какво са направили: Обзорна статия, обхващаща фармакологията и безопасността на меланокортиновите агонисти, PT-141, Melanotan 2, Setmelanotide и други кандидати. Дискусия: рецепторна селективност, клинични данни, профили на безопасност, регулаторни перспективи.

Какво са открили (обобщено):

• MC4R-селективните агонисти (PT-141, Setmelanotide) имат по-добър профил на безопасност от неселективните (Melanotan 2)
• Основни нежелани ефекти на всички меланокортинови агонисти: гадене, зачервяване, леко повишаване на кръвното налягане
• Пигментните промени са свързани с активността към MC1R; селективните MC4R агонисти нямат такива
• Setmelanotide (Imcivree) по-късно е одобрен от FDA за редки генетични форми на затлъстяване (2020)

Защо това има значение: Обзорният контекст позволява да се разбере защо PT-141 беше клинично по-успешен от Melanotan 2. Селективността е ключова за клиничната поносимост в меланокортиновата фармакология. Този принцип доведе до разработването на още по-селективни молекули (Setmelanotide за затлъстяване, следващи поколения в пайплайна на Palatin).

Съхранение

Лиофилизат (сух прах преди разтваряне)

• 2 години при −20 °C (фризер)
• 18 месеца при 2 до 8 °C (хладилник)
• До 30 дни при стайна температура (до 25 °C), пазете от светлина и влага

След разтваряне (пептид в разтвор с бактериостатична вода)

• До 30 дни при 2 до 8 °C, защитен от светлина
• Цикличната структура прави PT-141 относително стабилен в разтвор, по-стабилен от повечето линейни пептиди

Практични правила за съхранение

• Оставете флакона да се стопли до стайна температура (15 до 20 мин) преди отваряне.
• Избягвайте светлината напълно, PT-141 съдържа триптофан и хистидин, които са чувствителни към разграждане от UV лъчи. Използвайте тъмна кутия в хладилника.
• Избягвайте контакт със силни окислители.
• Не разклащайте! Макар цикличната форма да е по-устойчива, механичният стрес може да наруши конформацията.
• Разтворът трябва да остане бистър до съвсем леко жълтеникав. По-тъмното оцветяване показва окисление, не го използвайте.

Разтваряне (реконституция)

Визуално в 3 стъпки

1. Разтворете: добавете бактериостатична вода по стената на флакона
2. Измерете: използвайте калкулатора (раздел 8), за да изчислите нужния обем
3. Съхранявайте: хладилник 2 до 8 °C, пазете от светлина

Подробен протокол

Какво ще ви трябва:

• Флакон PT-141 (5 mg лиофилизат)
• 2 до 2,5 ml бактериостатична вода (съдържа 0,9 % бензилов алкохол, консервант, който предотвратява бактериалния растеж)
• Инсулинова спринцовка 1 ml / 29G

Процедура:

1. Оставете флакона с PT-141 да достигне стайна температура (15 до 20 мин). Студен флакон + топла вода = кондензация, която нарушава стабилността на пептида.
2. Дезинфекцирайте гумените запушалки на двата флакона (пептид + BAC вода) с дезинфекцираща кърпичка (70 % изопропилов алкохол). Оставете алкохола да се изпари.
3. Изтеглете нужния обем BAC вода с инсулиновата спринцовка. Стандартът за флакон от 5 mg е 2,5 ml → получена концентрация 2 mg/ml = 2000 µg/ml. Това осигурява доза от 1,75 mg в обем 0,875 ml, паралелно на Vyleesi.
4. Впръсквайте водата бавно по стената на флакона. Никога директно върху лиофилизата.
5. Оставете флакона да престои 1 до 2 минути. PT-141 се разтваря сравнително бързо благодарение на компактната си циклична структура.
6. Завъртайте флакона леко с кръгови движения (НИКОГА не го разклащайте!) в продължение на 30 до 60 секунди, докато целият прах се разтвори. Разтворът трябва да бъде напълно бистър или съвсем леко жълтеникав (заради триптофана).
7. Съхранявайте в хладилник при 2 до 8 °C, в тъмна кутия.

Алтернативни обеми за различни крайни концентрации

Правило: За PT-141 препоръчваме обем 2,5 ml, за да се получи паралел с клиничната доза Vyleesi. При концентрация 2 mg/ml доза от 1,75 mg = 87,5 IU на инсулинова спринцовка (закръглете до 88 IU).

Съвети за комбиниране: често комбинирани пептиди и молекули

В изследователската литература PT-141 се използва предимно самостоятелно (за сексуалното показание), но някои комбинации са описани в проучвателни протоколи.

Melanotan 2, алтернатива, а не комбинация

Това е алтернатива, а не комбинация. Melanotan 2 е неселективен MC агонист (по-силен ефект върху пигментацията, повече нежелани ефекти), PT-141 е селективен към MC4R (по-слаб ефект върху пигментацията, по-чист сексуален ефект). За изследвания, насочени само към сексуалния път, PT-141 е по-чистата молекула.

Melanotan I (Afamelanotide), за паралелно кожно показание

Ако изследването иска да комбинира контролирано потъмняване на кожата (чрез Afamelanotide, MC1R агонист) с независим сексуален ефект (чрез PT-141, MC4R агонист), това е механистично валидна комбинация. Селективността на всяка молекула свежда до минимум взаимното припокриване на ефектите.

Окситоцин, допълваща сексуална ос

Окситоцинът е пептид, действащ в парасимпатиковите и централните социални пътища. По време на сексуална активност окситоцинът медиира свързването и оргазмения отговор. PT-141 медиира началното желание и възбуда. Заедно те биха могли да покрият по-широк спектър от сексуалната функция. Хипотетична изследователска комбинация, клинични данни липсват.

PDE5 инхибитори (Виагра, Сиалис), за мъже

При еректилна дисфункция, при която самите PDE5 инхибитори не са достатъчни (например при психогенна или неврогенна етиология), комбинирането с PT-141 може да покрие както централния, така и периферния компонент. Внимание: комбинацията може да усили вазоактивните ефекти (повишаване на кръвното налягане от PT-141, вазодилатация от PDE5), изисква предпазливост при сърдечно-съдови пациенти.

Кисспептин, хормонална ос

Кисспептинът регулира GnRH и оттам тестостерона/естрогена. PT-141 действа независимо от половите хормони. За изследвания при пациенти с ниско либидо поради хормонален дисбаланс комбинацията може да адресира и двете нива.

Без комбинации с антидепресанти (SSRI/SNRI)

При индуцирана от SSRI/SNRI сексуална дисфункция (тип PSSD) PT-141 се изучава като монотерапия. Комбинирането с активни антидепресанти може да бъде сложно, SSRI повишават серотонина, което може да отслаби ефекта върху MC4R. Това е активна изследователска област.

Ключови научни данни и цитати

“Bremelanotide is a synthetic cyclic heptapeptide melanocortin receptor agonist that acts on the central nervous system to increase sexual desire and was approved by the U.S. FDA in June 2019 for the treatment of acquired, generalized hypoactive sexual desire disorder in premenopausal women.”
Kingsberg SA. et al. (2019), Obstet Gynecol 134(5), PubMed 31599831

Статистика от предклиничната литература

• PT-141 / Bremelanotide (търговско наименование Vyleesi®), цикличен хептапептид, производен на Melanotan 2, последователност Ac-Nle-cyclo(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH, молекулна маса 1025,18 Da
• Разработен в Palatin Technologies (САЩ) като производно на MT-II със селективност към MC4R (вторично MC1R)
• Механизъм: централен MC4R агонист в паравентрикуларното ядро на хипоталамуса, модулиращ допаминергичните пътища (сексуална възбуда, независима от съдовия компонент)
• Стандартна доза в клиничните проучвания RECONNECT: 1,75 mg подкожно чрез автоинжектор при нужда, макс. 1× на 24 ч, макс. 8× месечно
• Фаза 3 RECONNECT (Kingsberg 2019, n=1247 жени с HSDD): ~25 % подобрение на скора FSFI-Desire срещу ~17 % при плацебо (статистически значима разлика p<0,001)
• Одобрение от FDA: 21 юни 2019 г. като Vyleesi за HSDD при жени преди менопауза
• EMA: оттеглено заявление през 2020 г. (Amag Pharmaceuticals); Vyleesi не е регистриран в ЕС
• Приблизително 100+ рецензирани публикации в PubMed (2003–2024)

Референтни източници (PubMed)

1. Kingsberg SA. et al. (2019). “Bremelanotide for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder: Two Randomized Phase 3 Trials.” Obstet Gynecol 134(5):899–908. PubMed 31599831
2. Clayton AH. et al. (2016). “Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women: a randomized, placebo-controlled dose-finding trial.” Womens Health (Lond) 12(3):325–337. PubMed 27181790
3. Diamond LE. et al. (2004). “An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141), a melanocortin receptor agonist.” J Sex Med 1(1):82–90. PubMed 16422988

Регулаторен статус: Bremelanotide (PT-141) е одобрен от FDA от 21 юни 2019 г. като Vyleesi® за лечение на HSDD при жени преди менопауза (Palatin/Amag/Cosette Pharmaceuticals). В ЕС не е одобрен (заявлението до EMA е оттеглено през 2020 г.). В SK/CZ/AT/PL не е регистриран и не е достъпен през аптеките. Продуктът се продава строго за лабораторни научни изследвания (RUO).

Често задавани въпроси за PT-141

Тези въпроси отговарят на най-честите търсения за PT-141 в изследователски контекст. За пълната техническа документация вижте разделите по-горе.

Какво представлява PT-141 и за какво се използва в изследванията?

PT-141 (Bremelanotide, 1025 Da) е синтетичен цикличен аналог на α-MSH от 7 аминокиселини, селективен към меланокортиновите рецептори MC3R и MC4R. В изследванията той активира централни невронни пътища в хипоталамуса, поддържащи сексуалната мотивация независимо от съдовия механизъм (за разлика от PDE5 инхибиторите). Одобрен е от FDA като Vyleesi (2019) за HSDD при жени преди менопауза.

Каква доза PT-141 използват учените в животински модели?

Одобрена клинична доза на Vyleesi: 1,75 mg подкожно 45 минути преди сексуална активност, макс. веднъж дневно, 8 пъти месечно. В предклинични проучвания върху животни са изпитвани дози 0,1 до 1 mg/kg подкожно. За изследователски цели стандартната концентрация е 10 mg/ml.

Каква е разликата между PT-141 и Melanotan 2?

PT-141 е селективен MC3R/MC4R агонист без изразен ефект върху MC1R (не предизвиква пигментация), докато Melanotan 2 е неселективен пан-меланокортинов агонист (силна пигментация + либидо + намаляване на апетита). PT-141 е одобрен от FDA (Vyleesi 2019), Melanotan 2 не е. PT-141 има по-кратко действие (часове срещу дни).

PT-141 одобрено лекарство ли е, или изследователско вещество?

PT-141 (Bremelanotide) е одобрен от FDA като Vyleesi (2019) за HSDD при жени преди менопауза, предлаган от AMAG Pharmaceuticals/Palatin Technologies. Не е одобрен от EMA в ЕС. Суровият пептид извън формулировката Vyleesi се продава строго за лабораторни научни изследвания (RUO).

Как се съхранява и разтваря PT-141?

Лиофилизираният PT-141 трябва да се съхранява при −20 °C, защитен от светлина, стабилност 2 до 3 години; при 2 до 8 °C 12 месеца. Разтваряйте с бактериостатична вода бавно по стената на флакона, разтворът е стабилен 28 дни при 2 до 8 °C. Стандартно разтваряне: 1 ml BAC вода на флакон от 10 mg (10 mg/ml).

Какъв е полуживотът на PT-141 и колко често се прилага в проучванията?

PT-141 има плазмен полуживот от около 2,7 часа при подкожно приложение, а биологичният ефект се задържа 8 до 12 часа. В клиничния протокол на Vyleesi се прилага 45 минути преди сексуална активност, макс. веднъж на 24 часа и макс. 8 пъти месечно.

Къде да купите PT-141 в ЕС за научни изследвания?

PT-141 за научни изследвания в ЕС се предлага от Molequa® с доставка чрез FedEx за 1 до 3 работни дни в Словакия, Чехия и ЕС. Продуктът се изпраща лиофилизиран със сертификат за анализ (COA). Продуктът е строго за лабораторни научни изследвания (RUO).