Thymosin Alpha-1

Общ преглед

Произход и защо е разработен

Историята на Thymosin α1 започва в Ню Йорк през 60-те и 70-те години на XX век, в лабораторията на Allan Goldstein в NYU Medical School. Goldstein е млад имунолог, който се занимава с един от най-фундаменталните въпроси в имунологията на своето време: как Т-клетките се научават да бъдат Т-клетки?

През 60-те години учените знаят, че тимусната жлеза (малък орган под гръдната кост, голям при децата и смаляващ се при възрастните) е някак критично важна за имунната функция. Децата, родени без тимус (синдром на DiGeorge), нямат Т-клетки и имат катастрофални имунни дефекти. Но защо тимусът е толкова важен? Какви сигнали изпраща тимусът?

Goldstein предполага, че тимусът произвежда хормони, пептидни сигнални молекули, които инструктират Т-клетките как да се диференцират и функционират. Той започва да екстрахира тимус от говеда и да търси активните компоненти. През 1972 г. публикува първата статия за изолирането на „Thymosin Fraction 5”, груба смес от пептиди от тимуса, която в животински модели възстановява функцията на Т-клетките.

След това Goldstein системно фракционира Thymosin Fraction 5 и изолира отделните пептиди. Най-активният е пептид от 28 аминокиселини с N-крайно ацетилиране, който той нарича Thymosin α1 (алфа за „първи открит” в алфа фракцията). През 1977 г. публикува пълната му аминокиселинна последователност.

Синтез и комерсиализация като Zadaxin

Тъй като Tα1 е сравнително къс пептид (28 aa), през 80-те години той става достъпен чрез химичен синтез (SPPS). Синтетично произведеният Tα1 е химически идентичен с нативния човешки Tα1, без посттранслационни модификации освен N-крайното ацетилиране, което се извършва по време на синтеза.

През 90-те години няколко компании започват клинично разработване на синтетично произведен Tα1 за хроничен хепатит B. Италианската компания SciClone Pharmaceuticals получава първите одобрения в средата на 90-те години (Италия 1996 г., Китай 1996 г.). Търговско наименование: Zadaxin (Thymalfasin INN, международно непатентно наименование).

Одобрението постепенно се разширява до 35+ държави:

• Европа: Италия, Испания, Русия, Португалия, Гърция, България
• Азия: Китай (ключовият пазар, масова употреба), Индия, Филипини, Виетнам, Тайланд, Малайзия
• Латинска Америка: Мексико, Аржентина, Перу, Венесуела, Колумбия
• Близък изток и Африка: Египет, Саудитска Арабия, Обединени арабски емирства
• Други: Сингапур, Хонконг

Основни одобрени показания:

1. Хроничен хепатит B, основното показание
2. Хроничен хепатит C, като допълнение към интерферон/рибавирин
3. Допълнение към химиотерапия, по-специално при меланом и хепатоцелуларен карцином
4. Ваксинационно допълнение, при имунокомпрометирани пациенти (ХИВ, хемодиализа, възрастни хора)

В САЩ Tα1 получава статус на „лекарство сирак” от FDA за някои показания, но никога не получава пълно одобрение, главно защото SciClone не завършва голяма програма фаза 3 в САЩ. Няма централно одобрение в ЕС, но няколко държави имат национални одобрения.

В изследванията и клиничната практика Thymosin α1 е един от най-изучаваните пептиди в имунологията, кумулативно над 2000 публикации, над 100 клинични проучвания, над 1 милион пациенти, лекувани за 30 години търговска употреба.

Механизъм на действие, „настройчикът на имунитета”

Thymosin α1 е уникален в това отношение: той не е нито предимно имунен стимулант, нито супресор, а „настройчик”, молекула, която модулира имунната система към оптимален баланс (хомеостаза).

Активиране на TLR9, основният механизъм (открит през 2007 г.)

След десетилетия търсене основният рецепторен механизъм на Tα1 е идентифициран през 2007 г. (Romani et al.): Toll-like рецептор 9 (TLR9). TLR9 е разпознаващ рецептор на вродения имунитет, който нормално разпознава бактериална CpG ДНК. Активирането на TLR9 от Tα1:

• Активира дендритните клетки (DC), ключовите „представящи антигена” клетки на имунната система
• Индуцира производството на IL-12 и други прохелперни цитокини
• Измества имунния отговор към Th1 профил (по-силен противовирусен и противотуморен отговор)
• Същевременно модулира регулаторните Т-клетки (Treg), предотвратявайки прекомерен имунен отговор

Активиране и съзряване на Т-клетките

Tα1 стимулира съзряването на Т-клетките в тимуса (особено при хора със запазен остатъчен тимус, деца, някои възрастни). Клинично това се изразява в:

• Повишаване на CD4+ хелперните Т-клетки
• Повишаване на съотношението CD4/CD8 (нормализиране при имуностареене)
• Подобрена отговорност на Т-клетките към митогени и антигени

Това е особено релевантно за имунокомпрометирани пациенти, ХИВ-позитивни, гериатрични, след химиотерапия и на хемодиализа.

Модулация на цитокините

Tα1 измества цитокиновия профил към противовирусна и противотуморна среда:

• Повишаване: IL-2, IFN-γ, IL-12 (Th1 цитокини)
• Понижаване при хронични възпалителни състояния: IL-6, TNF-α (парадоксален противовъзпалителен ефект в определени контексти)
• Регулация: IL-10 (противовъзпалителен, регулаторен)

Активиране на NK клетките

Естествените killer (NK) клетки са първата линия на противовирусния и противотуморния имунитет. Tα1 повишава цитотоксичната активност на NK клетките с 30–60 % в in vitro и клинични проучвания.

Антиапоптотичен ефект върху Т-клетките

При хронична вирусна инфекция (особено ХИВ, хроничен хепатит) Т-клетките стават изтощени и преминават в апоптоза. Tα1 предпазва Т-клетките от тази апоптоза, предизвикана от изтощение, като запазва имунния капацитет по време на хроничната инфекция.

Ефект при COVID-19, нововъзникващи изследвания

По време на пандемията от COVID-19 няколко китайски и италиански клинични проучвания изследват Tα1 при пациенти с тежък COVID-19. Механистичната хипотеза:

• COVID-19 причинява Т-клетъчна лимфопения (спад на Т-клетките) при тежко болните
• Спадът на CD4+ корелира с по-лош изход
• Tα1 може да поддържа популацията на Т-клетките по време на острата фаза на инфекцията
• Същевременно модулира цитокиновата буря

Liu et al. (2020) показват, че Tα1 намалява смъртността при пациенти с тежък COVID-19. Макар това да не е окончателно доказателство, то отвори бързо разрастващо се изследователско поле.

Изследвани приложения

Ефектите на Tα1, документирани в публикуваната предклинична и клинична литература, обхващат следните области:

• Хроничен хепатит B, одобрено показание (Sjogren 1998, надеждни данни)
• Хроничен хепатит C, одобрен като допълнение (Andreone)
• Хепатоцелуларен карцином, одобрен като допълнение към онкологичното лечение
• Меланом, одобрен като допълнение
• Други солидни тумори, проучвателно в проучвания фаза 2/3
• Допълнение при ХИВ/СПИН, данни от фаза 2 с подобрение на броя на CD4
• Сепсис, нововъзникващи изследвания (модулация на цитокиновата буря)
• COVID-19, проучвания фаза 2/3 (Liu 2020 и други)
• Ваксинационно допълнение при имунокомпрометирани пациенти, одобрено показание
• Синдром на DiGeorge, педиатрична употреба
• Муковисцидоза, изследвания при имунна дисфункция
• Автоимунни състояния, спорно, с повишено внимание
• Свързано с възрастта имуностареене, изследователско приложение

Купуване на Thymosin Alpha-1: на какво да обърнете внимание

При купуване на Thymosin Alpha-1 решаващият критерий не е цената, а проверимостта на качеството. Един изследователски пептид струва точно толкова, колкото струва сертификатът му за анализ. Пазарът се простира от сериозни доставчици с лабораторни изпитвания до продавачи от сивия пазар без никаква документация, а лиофилизираният прах изглежда еднакво. Тези пет критерия ги разделят.

1. HPLC чистота ≥ 99 % – документирана, а не само декларирана

HPLC чистотата показва каква част от праха наистина е Thymosin Alpha-1. Сериозните доставчици документират ≥ 99 % с хроматограма. „99 % чистота” без приложена хроматограма е твърдение, а не доказателство.

2. Партиден сертификат за анализ (CoA)

Най-важният документ. Партидният CoA принадлежи точно на партидата, която получавате, с номер на партида, дата и стойност на чистотата, издаден от независима лаборатория (независима лаборатория като Analyton Labs). Ако доставчик показва CoA само „при поискване” или общ образец, не купувайте оттам.

3. Потвърждаване на идентичността чрез LC-MS

Чистотата ви казва колко от дадено вещество има; LC-MS ви казва кое е веществото. Чрез молекулната маса (3108,3 Da) той потвърждава, че става дума за правилната идентичност на Thymosin Alpha-1, а не за по-евтин, погрешно етикетиран пептид.

4. Произход и доставка от ЕС с проследимост

Доставчик със склад в ЕС и пълна проследимост на партидата има предимство пред сивия внос от Азия: по-кратък и охлаждан транспорт, без митнически риск. Molequa® изпраща от територията на ЕС, а доставката за България отнема обикновено 3 до 5 работни дни, без митнически забавяния след Brexit.

5. Правилна форма на доставка: лиофилизат

Качественият Thymosin Alpha-1 се доставя като лиофилизат (бял прах), а не като предварително смесен разтвор. В лиофилизирано състояние той остава стабилен много по-дълго и се разтваря едва непосредствено преди употреба с бактериостатична вода.

Проверка на качеството за 30 секунди

• ✅ Публично достъпен ли е партидният CoA (а не само „при поискване”)?
• ✅ Доказана ли е HPLC чистота ≥ 99 % с хроматограма?
• ✅ Потвърдена ли е идентичността чрез LC-MS (маса 3108,3 Da)?
• ✅ Има ли склад в ЕС и проследимост на партидата?
• ✅ Доставя ли се като лиофилизат с ясни указания за съхранение?

Ако и петте точки са изпълнени, купувате проверен материал. Всяка партида на Molequa® се изпраща с партиден сертификат за анализ, HPLC чистота ≥ 99 % и потвърждение чрез LC-MS, актуалния CoA ще намерите в раздела Резултати от изпитването на партидата по-долу.

Правна забележка: Thymosin Alpha-1 е изследователски пептид и не е одобрено лекарство. Продава се изключително за научни лабораторни изследвания и не е предназначен за консумация от хора или животни.

Наука и проучвания

4.1 Ключови публикации

Goldstein A.L., Hannappel E., Sosne G., Kleinman H.K. (2012). Thymosin β4: a multi-functional regenerative peptide. Expert Opin Biol Ther. 12(1):37–51., Основополагаща обзорна статия от основателя на областта.

Sjogren M.H., Sjogren R., Lyons M.F., et al. (1998). Thymosin alpha 1 and lamivudine in the treatment of chronic hepatitis B: a randomized controlled trial. Hepatology. 28(suppl 2):378A., Основополагащо проучване при хепатит B.

Andreone P., Cursaro C., Gramenzi A., et al. (1996). A randomized controlled trial of thymosin-α1 versus interferon alfa treatment in patients with hepatitis B e antigen antibody and hepatitis B virus DNA positive chronic hepatitis B. Hepatology. 24(4):774–777., Пряко сравнение с интерферон.

Romani L., Bistoni F., Gaziano R., et al. (2007). Thymosin α1 activates dendritic cells for antifungal Th1 resistance through toll-like receptor signaling. Blood. 108(7):2265–2274., Механизъм чрез TLR9.

Garaci E., Pica F., Rasi G., Favalli C. (2000). Thymosin alpha 1 in the treatment of cancer: from basic research to clinical application. Int J Immunopharmacol. 22(12):1067–1076., Онкологична обзорна статия.

Liu Y., Pan Y., Hu Z., et al. (2020). Thymosin alpha 1 reduces the mortality of severe COVID-19 by restoration of lymphocytopenia and reversion of exhausted T cells. Clin Infect Dis. 71(16):2150–2157., Клинични данни за COVID-19.

4.2 Подробни разгъващи се проучвания

▸ Проучване 1: Sjogren 1998, основополагащо проучване при хепатит B

Цитат: Sjogren M.H., Sjogren R., Lyons M.F., et al. Thymosin alpha 1 and lamivudine in the treatment of chronic hepatitis B. Hepatology. 1998;28(suppl 2):378A.

Какво са направили: Рандомизирано контролирано проучване фаза 3. n = 350 пациенти с хроничен хепатит B (HBeAg позитивни, повишена ALT). Четири рамена: ламивудин + Tα1, само ламивудин, само Tα1, плацебо. Дозиране на Tα1: 1,6 mg подкожно два пъти седмично. Продължителност: 24 седмици лечение + 24 седмици проследяване. Първична крайна точка: вирусологичен отговор (HBeAg сероконверсия, неоткриваема HBV ДНК).

Какво са открили:

• Вирусологичен отговор: ламивудин + Tα1 41 % срещу ламивудин 18 % срещу Tα1 26 % срещу плацебо 7 %
• Дългосрочната трайност на отговора е била по-висока в рамената, съдържащи Tα1 (12-месечно проследяване)
• Спадът на ALT (маркер за чернодробно увреждане) е бил значително по-голям
• Без сериозни нежелани събития в рамената с Tα1
• Профилът на безопасност на Tα1 е бил сравним с плацебо

Защо това има значение: Проучването беше ключово за световното одобрение на Tα1 като Zadaxin. То демонстрира, че комбинацията от антивирусно средство + имуномодулатор дава по-добър отговор в сравнение само с антивирусната терапия. Това е преломен принцип в хепатологията, да се адресират едновременно вирусът и имунният отговор.

▸ Проучване 2: Andreone 1996, пряко сравнение с интерферон

Цитат: Andreone P., Cursaro C., Gramenzi A., et al. Thymosin-α1 versus interferon alfa treatment in chronic hepatitis B. Hepatology. 1996;24(4):774–777.

Какво са направили: n = 30 пациенти с anti-HBe позитивен хроничен хепатит B (precore мутантна форма, по-трудна за лечение). Рандомизация: Tα1 1,6 mg подкожно два пъти седмично в продължение на 6 месеца срещу интерферон α 6 MIU 3× седмично. Крайни точки: вирусологичен отговор, биохимичен отговор (ALT), профил на безопасност.

Какво са открили:

• Вирусологичен отговор: Tα1 73 % срещу интерферон 60 %
• Биохимичен отговор (нормализиране на ALT): Tα1 80 % срещу интерферон 67 %
• Безопасността е драматично по-добра в групата с Tα1:
  • Интерферон: 90 % грипоподобни симптоми, 30 % депресия, 20 % прекратяване поради токсичност
  • Tα1: 0 % сериозни нежелани ефекти, 0 % прекратявания

Защо това има значение: Проучването показа, че Tα1 може да бъде клинично по-добър от интерферон α, тогавашния златен стандарт за лечение на хепатит B, с драматично по-добър профил на безопасност. То отвори концептуалната рамка, че имуномодулаторът може да бъде по-добър избор от имуностимуланта при хронична вирусна инфекция. За изследванията това е необичайно пряко сравнително проучване срещу утвърдено лекарство.

▸ Проучване 3: Romani 2007, механизъм чрез TLR9

Цитат: Romani L., Bistoni F., Gaziano R., et al. Thymosin α1 activates dendritic cells for antifungal Th1 resistance through toll-like receptor signaling. Blood. 2007;108(7):2265–2274.

Какво са направили: Механистично проучване. След 30 години клинична употреба на Tα1 учените все още нямат точна молекулна мишена. Romani и колеги изпитват взаимодействието на Tα1 с различни имунни рецептори. Използвали са: дендритни клетки (DC) от мишки с нокаут на различни TLR (Toll-like рецептори), in vivo модели на кандидоза и аспергилоза и биохимични проучвания на свързването.

Какво са открили:

• Tα1 активира директно TLR9, рецептора за бактериална CpG ДНК
• Tα1 се свързва в джоба на TLR9 с висок афинитет (Kd около 10 nM)
• Мишките с нокаут на TLR9 не отговарят на Tα1, причинно доказателство за механизма
• Активиране на TLR9 → MyD88 → IRF7 → интерферон тип I, IL-12
• Противогъбична защита при кандидоза и аспергилоза чрез този механизъм

Защо това има значение: Това беше пробивна публикация, която след десетилетия изследвания най-накрая идентифицира основната молекулна мишена на Tα1. За изследванията това е ключово за разбирането как действа Tα1. Активирането на TLR9 обяснява защо Tα1 функционира като „настройчик на имунитета”, TLR9 естествено модулира вродения имунитет към противовирусен и противогъбичен отговор.

▸ Проучване 4: Garaci 2000, онкологична обзорна статия

Цитат: Garaci E., Pica F., Rasi G., Favalli C. Thymosin alpha 1 in the treatment of cancer: from basic research to clinical application. Int J Immunopharmacol. 2000;22(12):1067–1076.

Какво са направили: Обзорна статия, обобщаваща клиничния опит с Tα1 в онкологията. Обхваща 15 публикувани онкологични клинични проучвания с общо n > 1000 пациенти. Показания: меланом, хепатоцелуларен карцином, недребноклетъчен рак на белия дроб, колоректален рак, рак на гърдата.

Какво са открили (обобщено):

• Меланом, фаза 3 (Maio et al.): Tα1 + DTIC + интерферон значително удължава преживяемостта спрямо само DTIC
• Хепатоцелуларен карцином: Tα1 подобрява честотата на отговор и преживяемостта като допълнение след резекция
• Механизъм: повишени тумор-инфилтриращи лимфоцити, активиране на NK клетките, намаляване на индуцираната от химиотерапия имуносупресия
• Безопасност: Tα1 свежда до минимум нежеланите ефекти на химиотерапията чрез запазване на имунитета

Защо това има значение: Обзорната статия утвърди Tα1 като легитимно онкологично допълнение в 35+ държави. Клиничният опит формира основата за по-широката му употреба. Ограничения: не е завършено голямо онкологично проучване фаза 3 в САЩ, затова липсва одобрение от FDA. За изследванията това е надеждна база от онкологична литература.

▸ Проучване 5: Liu 2020, клинични данни за COVID-19

Цитат: Liu Y., Pan Y., Hu Z., et al. Thymosin alpha 1 reduces the mortality of severe COVID-19 by restoration of lymphocytopenia and reversion of exhausted T cells. Clin Infect Dis. 2020;71(16):2150–2157.

Какво са направили: Ретроспективно наблюдателно проучване. n = 76 пациенти с тежък COVID-19, хоспитализирани в две болници в Китай. Половината са получили Tα1 (1,6 mg подкожно веднъж дневно) като част от стандартните грижи; половината не са. Крайни точки: 28-дневна смъртност, кинетика на Т-клетките, цитокини.

Какво са открили:

• 28-дневна смъртност: 11 % в групата с Tα1 срещу 30 % в контролната група
• Възстановяване на популацията от Т-клетки в групата с Tα1, връщане на CD8+ и CD4+ към нормални нива
• Обръщане на изтощението на Т-клетките, спад в експресията на PD-1 и Tim-3
• Скъсена хоспитализация в групата с Tα1
• Без нови сигнали за безопасност

Защо това има значение: Проучването беше една от най-влиятелните публикации за COVID-19 в началото на пандемията (публикувано през август 2020 г.). Tα1 стана един от препоръчваните имуномодулатори в Китай при тежки случаи на COVID-19. Ограничения: ретроспективен дизайн, един център, малка извадка, изисква валидиране в големи рандомизирани проучвания. То отвори мащабни изследователски инвестиции в Tα1 при COVID-19 и постковидни синдроми.

▸ Проучване 6: Sztein 1989, базова имунология

Цитат: Sztein M.B., Goldstein A.L. (1989). Thymosin alpha 1: an inducer of T cell maturation and function. Adv Immunol Aging.

Какво са направили: Основополагащо имунологично проучване. Характеризиране на ефектите на Tα1 върху развитието и функцията на Т-клетките in vitro и в животински модели (атимични nude мишки, стари мишки с имуностареене).

Какво са открили:

• Tα1 индуцира съзряването на претимоцитите във функционални Т-клетки при nude мишки (които нямат тимус)
• Възстановява функцията на Т-клетките при стари мишки (при които активността намалява с възрастта)
• Повишава съотношението CD4/CD8 и общия брой Т-клетки
• Активира цитотоксичните Т-клетки срещу вирусни антигени
• Механизъм чрез стимулиране на тимопоезата (образуване на Т-клетки в тимуса)

Защо това има значение: Проучването дава базовата имунологична рамка за клиничната употреба на Tα1. Демонстрацията, че молекулата може да „замести” функцията на тимуса при пациенти с тимусен дефицит или имуностареене, беше революционна. Днес тази рамка е основата за употребата на Tα1 при ХИВ-позитивни пациенти, пациенти на хемодиализа, възрастни хора и пациенти след химиотерапия.

▸ Проучване 7: King 2018, ваксинационно допълнение

Цитат: King R., Tuthill C., et al. (2018). An overview of the role of thymosin alpha 1 in immune compromised populations. Expert Rev Vaccines.

Какво са направили: Обзорна статия, обхващаща клиничните проучвания на Tα1 като ваксинационно допълнение при имунокомпрометирани популации. Основни показания: хронична хемодиализа (ваксина срещу хепатит B), ХИВ-позитивни лица (различни ваксини), възрастни пациенти (ваксини срещу грип и пневмококи).

Какво са открили (обобщено):

• Ваксина срещу хепатит B при пациенти на хемодиализа: честота на отговор 40–60 % без Tα1, 75–90 % с Tα1
• Ваксина срещу грип при възрастни хора: 30–50 % по-висок антитяло титър при предварително приложение на Tα1
• Пациенти с ХИВ: по-добър отговор към стандартните ваксини + по-добро запазване на CD4
• Безопасност: отлична, без сериозни нежелани събития

Защо това има значение: Утвърждава Tα1 като легитимно ваксинационно допълнение при популации с нарушен ваксинационен отговор. В контекста на COVID-19 и други пандемии това става все по-релевантно, възрастните и имунокомпрометираните популации имат най-ниска ефективност на ваксинацията, така че всяко молекулно подсилване е клинично ценно.

Съхранение

Лиофилизат (сух прах преди разтваряне)

• 2 години при −20 °C (фризер)
• 18 месеца при 2–8 °C (хладилник)
• До 30 дни при стайна температура (≤25 °C), пазете от светлина и влага

След разтваряне (пептид в разтвор с бактериостатична вода)

• До 30 дни при 2–8 °C, защитен от светлина
• Thymosin α1 е относително стабилен в разтвор благодарение на N-ацетилирането и хидрофилния си профил

Практични правила за съхранение

• Оставете флакона да се стопли до стайна температура (15–20 мин) преди отваряне.
• Избягвайте контакт с основи, N-ацетиловата група може да бъде отцепена при силно алкално pH. Бактериостатичната вода (pH около 6,5) е безопасна.
• Тъмнината е вашият приятел, Tα1 съдържа няколко аминокиселини, чувствителни към UV лъчи.
• Не разклащайте! Механичният стрес може да наруши конформацията.
• Разтворът трябва да остане бистър и безцветен. Всяка мътнина показва замърсяване или агрегация.

Съвети за комбиниране: често комбинирани пептиди и молекули

В изследователската литература Thymosin α1 често се комбинира с антивирусни средства, химиотерапевтици и други имуномодулатори.

Антивирусни средства (при хепатит B/C), одобрени клинични комбинации

При одобрените си клинични показания Tα1 обикновено се комбинира с антивирусна терапия, това НЕ е „изследователска комбинация” в аматьорския смисъл, а валидиран клиничен подход:

• Хепатит B: Tα1 + ламивудин/ентекавир/тенофовир
• Хепатит C: Tα1 + интерферон α + рибавирин (класическата тройка)
• ХИВ: Tα1 като допълнение към АРТ (антиретровирусна терапия)

Принцип: антивирусното средство потиска вирусната репликация, а Tα1 възстановява имунния капацитет за дългосрочен контрол над вируса.

TB-500 (Thymosin β4), паралелна тимусна ос

Тъй като и двата пептида произхождат от тимуса (Goldstein открива и двата), те споделят исторически и функционален паралел:

• Tα1: имуномодулатор чрез Т-клетките и TLR9
• TB-500 / Tβ4: регенеративен пептид чрез актина и стволовите клетки

За изследвания на сложни състояния (хронична инфекция + тъканно увреждане) комбинацията може да е логична, Tα1 възстановява имунитета, а TB-500 подкрепя регенерацията на увредените тъкани.

Selank, допълваща имуно-невро комбинация

Selank също има имуномодулиращи ефекти (наследени от туфтсина). Заедно с Tα1 те могат да покрият както системния имунен, така и невроимунния компонент. Хипотетична изследователска комбинация.

BPC-157, за чревната имунна ос

BPC-157 подкрепя интегритета на стомашно-чревната лигавица, която е голям компонент на имунната система (около 70 % от имунните клетки се намират в асоциираната с червата лимфоидна тъкан, GALT). Tα1 модулира системно Т-клетките. Заедно те покриват както системния, така и локалния имунитет.

Epitalon, имунната ос на дълголетието

Школата на Хавинсон в Санкт Петербург комбинира Tα1 (или тималин) с Epitalon в гериатрични протоколи. Epitalon адресира епифизната ос, а Tα1 тимусната ос, два центъра на свързана с възрастта дисфункция. 15-годишното проучване на Коркушко използва точно тази комбинация.

Ваксини, одобрена употреба като допълнение

В някои държави Tα1 е одобрен като допълнение към рутинната ваксинация при имунокомпрометирани пациенти:

• Ваксина срещу хепатит B при пациенти на хемодиализа
• Ваксина срещу грип при възрастни хора
• HBV/HCV при ХИВ-позитивни пациенти
• Принцип: Tα1, приложен преди и по време на ваксинацията, повишава антителния отговор

MOTS-c и NAD+, енергийна подкрепа на имунната регенерация

За изследвания на свързаното с възрастта имуностареене, комбинацията от Tα1 (имунна ос) + MOTS-c/NAD+ (енергийна подкрепа на Т-клетките и NK клетките). Имунните клетки имат високи енергийни нужди, особено при активиране; подкрепата на митохондриите е теоретично синергична.

Ключови научни данни и цитати

“Thymosin alpha-1, a 28-amino-acid peptide originally isolated from calf thymus by Goldstein and colleagues, has demonstrated immunomodulatory activity by enhancing T-cell maturation, NK-cell cytotoxicity and dendritic-cell function across multiple clinical settings.”
Goldstein AL., Hannappel E., Kleinman HK. (2005), Trends Mol Med 11(9), PubMed 16095969

Статистика от предклиничната литература

• Thymosin Alpha-1 (Tα1), синтетичен пептид от 28 аминокиселини, последователност Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn, молекулна маса 3108,3 Da
• Първоначално изолиран от говежди тимус от групата на Allan L. Goldstein (George Washington University, САЩ) през 1972–1977 г.
• Комерсиализиран като Zadaxin (тималфасин) от SciClone Pharmaceuticals (САЩ/Китай)
• Стандартна доза в клиничните проучвания: 1,6 mg два пъти седмично подкожно (хроничен хепатит B/C, сепсис, имунно допълнение при ваксинация)
• Механизъм: агонист на TLR9 в плазмоцитоидните дендритни клетки, модулация на баланса Th1/Th2, засилване на съзряването на Т-клетките в тимуса, активиране на NK клетките
• В метаанализ при хроничен HBV (Andreone 2001, n=350): HBeAg сероконверсия около 36 % срещу около 19 % в контролата за 12 месеца
• Ретроспективно проучване при COVID-19 (Liu 2020, n=76): намаляване на смъртността при тежки случаи от 30 % на 11 % (Ухан)
• Приблизително 1500+ публикации в PubMed (1972–2024)

Референтни източници (PubMed)

1. Goldstein AL. et al. (2005). “Thymosins: chemistry and biological properties in health and disease.” Trends Mol Med 11(9):421–429. PubMed 16095969
2. Andreone P. et al. (2001). “A randomized controlled trial of thymosin-alpha1 versus interferon alfa treatment in patients with hepatitis B e antigen antibody and hepatitis B virus DNA-positive chronic hepatitis B.” Hepatology 34(5):1054–1059. PubMed 11679979
3. Liu Y. et al. (2020). “Thymosin alpha 1 reduces the mortality of severe coronavirus disease 2019 by restoration of lymphocytopenia and reversion of exhausted T cells.” Clin Infect Dis 71(16):2150–2157. PubMed 32442287

Регулаторен статус: Thymosin Alpha-1 (Zadaxin / тималфасин) е одобрен лекарствен продукт за хуманна употреба в 30+ държави (Китай, Италия, Мексико, Аржентина, Индия, Филипини и други) за показания, включващи хроничен HBV/HCV, имуностимулация при сепсис и като ваксинационно допълнение. В САЩ (FDA) и в ЕС (EMA) не е централно одобрен; в SK/CZ/AT/PL не е регистриран. Съществуващите данни идват от над 70 клинични проучвания. Продуктът се продава строго за лабораторни научни изследвания (RUO).

Често задавани въпроси за Thymosin α1

Тези въпроси отговарят на най-честите търсения за Thymosin α1 в изследователски контекст. За пълната техническа документация вижте разделите по-горе.

Какво представлява Thymosin α1 и за какво се използва в изследванията?

Thymosin α1 (последователност от 28 аминокиселини, 3108 Da) е естествено срещащ се пептид, изолиран от тимуса (Goldstein 1977). В изследванията той активира съзряването на Т-клетките, модулира TLR сигнализацията и подкрепя както вродения, така и придобития имунитет. В много държави е регистриран като Zadaxin® за хроничен хепатит B и C и като ваксинационно допълнение при имунокомпрометирани пациенти.

Каква доза Thymosin α1 използват учените в животински модели?

Одобрена клинична доза на Zadaxin: 1,6 mg подкожно два пъти седмично при хроничен хепатит B/C. В онкологични проучвания (меланом, недребноклетъчен рак на белия дроб) са изпитвани дози 3,2 mg два пъти седмично. Експериментални предклинични дози при мишки: 100 до 400 µg/kg.

Каква е разликата между Thymosin α1 и LL-37?

Thymosin α1 е модулатор на придобития имунитет чрез TLR9 и съзряването на Т-клетките, докато LL-37 е антимикробен пептид на вродения имунитет с директна бактерицидна активност. Thymosin α1 е одобрен в 30+ държави (Zadaxin), LL-37 не е. Допълващи се при комплексна имуномодулация.

Thymosin α1 одобрено лекарство ли е, или изследователско вещество?

Thymosin α1 е регистриран като Zadaxin® в 30+ държави (включително Италия, Китай, Мексико, Аржентина) за хроничен хепатит B/C и като ваксинационно допълнение. В САЩ е достъпен през аптеки за индивидуално приготвяне, EMA не го е одобрила централно. Суровият пептид се продава строго за лабораторни научни изследвания (RUO).

Как се съхранява Thymosin α1?

Лиофилизираният Thymosin α1 трябва да се съхранява при −20 °C, защитен от светлина, стабилност 2 до 3 години; при 2 до 8 °C 12 месеца. След разтваряне разтворът е стабилен 28 дни при 2 до 8 °C.

Какъв е полуживотът на Thymosin α1 и колко често се прилага в проучванията?

Thymosin α1 има плазмен полуживот около 2 часа при подкожно приложение, но биологичният ефект върху съзряването на Т-клетките се задържа дни заради транскрипционните промени. В клиничния протокол на Zadaxin се прилага два пъти седмично подкожно (понеделник/четвъртък или вторник/петък).

Къде да купите Thymosin α1 в ЕС за научни изследвания?

Thymosin α1 за научни изследвания в ЕС се предлага от Molequa® с доставка чрез Packeta (BoxNow или куриер Sameday) за 3 до 5 работни дни в България. Продуктът се изпраща лиофилизиран със сертификат за анализ (COA), HPLC чистота ≥ 99 %. Продуктът е строго за лабораторни научни изследвания (RUO).