SS-31 (Elamipretide)

Visão geral

De onde vem e porque foi desenvolvido

No início do século XXI, a ciência mitocondrial enfrentava um grande problema. As mitocôndrias são os centros energéticos das células, mas são ao mesmo tempo o compartimento mais difícil de alcançar para os fármacos. Membrana externa, membrana interna, matriz, cristas. Cada camada tem o seu próprio gradiente eletroquímico. As moléculas clássicas que tentavam entrar muitas vezes não chegavam ao alvo ou danificavam a função mitocondrial pelo simples facto de a atravessarem.

No laboratório de Hazel Szeto, no Weill Cornell Medical College (Cornell University), em Nova Iorque, a equipa concebeu uma solução elegante. Criou uma série de péptidos curtos que combinam aminoácidos aromáticos e básicos alternados. Esta combinação origina uma molécula que é simultaneamente carregada (atraída pelo potencial interior negativo da mitocôndria) e lipofílica (capaz de atravessar as camadas de fosfolípidos). A série recebeu o nome de péptidos SS, a partir de Szeto e Schiller, os primeiros autores.

O candidato mais promissor recebeu a designação interna SS-31. A sua sequência: D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂. A D-arginina no terminal N torna a molécula resistente às proteases (os D-aminoácidos não podem ser clivados pelas enzimas endógenas). A 2′,6′-dimetiltirosina (Dmt) acrescenta estabilização aromática e densidade eletrónica. A amidação do terminal C protege contra as carboxipeptidases. O resultado: um dos tetrapéptidos mais estáveis da literatura, com uma semivida plasmática de cerca de 2 horas.

Em 2003, Szeto e colegas publicaram um trabalho fundamental no J Biol Chem (Zhao et al., 2004), no qual mostraram que o SS-31 se concentra seletivamente na membrana mitocondrial interna, em concentrações 1000 a 5000 vezes superiores às do citoplasma. O mecanismo desta seletividade permaneceu um mistério durante quase uma década. Em 2013, o trabalho de Birk e colegas esclareceu o ponto essencial: o SS-31 liga-se à cardiolipina, um fosfolípido específico presente quase exclusivamente na IMM.

Stealth BioTherapeutics e o programa clínico

A empresa Stealth BioTherapeutics (fundada em 2007, com sede em Boston) licenciou o SS-31 à Cornell University e iniciou o desenvolvimento comercial sob o nome de código MTP-131. A molécula recebeu mais tarde a denominação genérica Elamipretide e o código clínico Bendavia (para a indicação de isquemia-reperfusão).

O programa clínico foi ambicioso e paralelo. A Stealth lançou vários ensaios de fase 2 e de fase 3 em diferentes indicações:

1. Síndrome de Barth, uma doença genética rara (mutação do gene TAZ) que causa defeitos na síntese de cardiolipina. O programa TAZPOWER de fase 2/3 e os estudos de extensão em regime aberto que se lhe seguiram.
2. Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF), a forma mais difícil de insuficiência cardíaca, sem terapêutica eficaz.
3. Miopatias mitocondriais primárias (PMM), o programa MMPOWER de fase 3.
4. Neuropatia ótica hereditária de Leber (LHON), uma atrofia hereditária do nervo ótico.
5. Complicações da diabetes, retinopatia e nefropatia.
6. Degenerescência macular seca (AMD).
7. Lesão renal aguda após isquemia-reperfusão (o programa REINFORCE).

O perfil de segurança foi favorável em todos os programas. Os efeitos adversos mais frequentes: reações ligeiras no local da injeção, cefaleia ocasional. Nenhum sinal de toxicidade sistémica.

A CRL de 2020 e a controvérsia regulamentar

Em janeiro de 2020, a Stealth BioTherapeutics submeteu um NDA (New Drug Application) para o Elamipretide na indicação de síndrome de Barth. A indicação tinha um forte fundamento: a síndrome de Barth é definida por um defeito na síntese de cardiolipina e o SS-31 é uma molécula que se liga sobretudo à cardiolipina. Mecanismo e indicação correlacionam-se na perfeição.

Ainda assim, em agosto de 2020, a FDA emitiu uma Complete Response Letter (CRL). O motivo principal: prova insuficiente de eficácia clínica no principal parâmetro de avaliação do ensaio de fase 2/3. A comunidade de doentes com síndrome de Barth (uma população extremamente rara, com menos de 250 doentes diagnosticados em todo o mundo) respondeu com protestos e iniciou petições à FDA. A Stealth apresentou uma nova submissão, que também não foi aprovada.

Em 2025, o processo regulamentar continua a decorrer. A Stealth mantém um programa de acesso alargado e outros estudos clínicos. O caminho de comercialização do Elamipretide como medicamento permanece em aberto, mas longo e problemático.

Do ponto de vista da investigação, o importante é que a molécula tem um extenso registo de segurança em doentes humanos, um mecanismo de ação claramente caracterizado e dados pré-clínicos robustos. É por isso que o SS-31 se mantém no centro da comunidade de investigação em torno da biologia mitocondrial, do antienvelhecimento e da cardioproteção.

Mecanismo de ação, cardiolipina e cristas

O SS-31 não é um antioxidante clássico. Convém sublinhar este ponto, porque a molécula é muitas vezes mal classificada em materiais de marketing como “antioxidante mitocondrial”. Na realidade, o SS-31 é um modulador da cardiolipina, o que é um mecanismo completamente diferente.

Localização seletiva na IMM

Graças à sua estrutura aromático-catiónica, o SS-31 concentra-se na membrana mitocondrial interna. As mitocôndrias têm um potencial de membrana interior fortemente negativo (cerca de −180 mV), que atrai moléculas catiónicas. A aromaticidade do resíduo Dmt permite ao péptido atravessar as camadas de fosfolípidos sem transporte ativo. Resultado: concentração 1000 a 5000 vezes superior na IMM do que no citoplasma.

Ligação à cardiolipina

A cardiolipina é um fosfolípido único. Estruturalmente é um “fosfolípido duplo”, com quatro cadeias acilo em vez de duas, presente quase exclusivamente na IMM. Representa cerca de 20 % de todos os fosfolípidos da IMM e desempenha um papel central na organização da cadeia respiratória.

O SS-31 liga-se à cardiolipina com elevada afinidade. O mecanismo de ligação foi esclarecido por Birk e colegas (2013) e mais tarde por Mitchell e colegas (2020). O resíduo aromático Dmt intercala-se entre as cadeias acilo da cardiolipina, enquanto a D-Arg e a Lys catiónicas interagem com os grupos de cabeça fosfato. A estrutura resultante:

• Estabiliza a arquitetura das cristas (as invaginações dobradas da IMM onde reside a cadeia respiratória).
• Otimiza os supercomplexos da cadeia de transporte de eletrões (os complexos I, III, IV e a ATP sintase associam-se fisicamente em supercomplexos; a sua formação depende da cardiolipina).
• Inibe a atividade peroxidásica do citocromo c quando este está ligado à cardiolipina (o complexo LL-citocromo c-cardiolipina é pró-apoptótico e gera espécies reativas de oxigénio).

Redução de ROS sem efeito antioxidante

Chegamos aqui à distinção mecanística mais importante. O SS-31 neutraliza os radicais livres de forma menos eficaz do que os antioxidantes clássicos (vitamina E, glutationa, MitoQ). Ainda assim, reduz a concentração de espécies reativas de oxigénio (ROS) nas mitocôndrias em 30 a 60 %.

Como? Impedindo a sua formação. Uma cadeia respiratória otimizada deixa escapar menos eletrões. O citocromo c estabilizado não peroxida lípidos. Os supercomplexos funcionais minimizam as “fugas de eletrões” nos complexos I e III, que são as principais fontes de ROS mitocondriais.

Imagine a diferença entre um bombeiro e um engenheiro. O antioxidante apaga o incêndio depois de este começar. O SS-31 refez a instalação elétrica para que o incêndio não chegue a começar. Ambas as abordagens reduzem os danos, mas o mecanismo é completamente diferente.

Restauro da produção de ATP

Na disfunção mitocondrial (isquemia, envelhecimento, defeitos genéticos da cardiolipina), a produção de ATP desce. Em modelos pré-clínicos, o SS-31 restaura a produção de ATP para 70 a 90 % do controlo saudável. Mecanismo: estabilização dos supercomplexos + redução de ROS + preservação da morfologia das cristas.

Em mitocôndrias saudáveis (sem disfunção), o SS-31 tem um efeito mínimo. Isto é importante: a molécula atua como um “agente de resgate”, não como um estimulante. Em sistemas otimizados, não tem nada a acrescentar.

Aplicações investigadas

A literatura pré-clínica e clínica publicada documenta efeitos do SS-31 nas seguintes áreas:

• Síndrome de Barth, programa de fase 2/3, CRL da FDA em 2020, desenvolvimento clínico ainda em curso
• Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF), dados de fase 2
• Lesão de isquemia-reperfusão (enfarte do miocárdio), REINFORCE/MITOCARE fase 2
• Miopatias mitocondriais primárias (PMM), o programa MMPOWER de fase 3
• Neuropatia ótica hereditária de Leber (LHON), fase 2
• Retinopatia e nefropatia diabéticas, dados pré-clínicos e de fase 2
• Degenerescência macular seca (AMD), fase 2 ReCLAIM
• Sarcopenia e disfunção muscular associada à idade, dados pré-clínicos
• Lesão renal aguda, fase 2 na indicação de estenose da artéria renal (Saad 2017)

Comprar SS-31: a que deve estar atento

Ao comprar SS-31, o critério decisivo não é o preço, mas a verificabilidade da qualidade. Um péptido de investigação nunca vale mais do que o seu certificado de análise. O mercado vai desde fornecedores sérios, com análises laboratoriais, até vendedores do mercado paralelo sem qualquer documentação — o pó liofilizado tem exatamente o mesmo aspeto. Estes cinco critérios separam-nos.

1. Pureza HPLC ≥ 99 %, documentada e não apenas afirmada

A pureza HPLC indica que proporção do pó é realmente SS-31. Os fornecedores sérios documentam ≥ 99 % com um cromatograma. “99 % de pureza” sem cromatograma anexo é uma afirmação, não uma prova.

2. Certificado de análise (CoA) por lote

O documento mais importante. Um CoA por lote corresponde exatamente ao lote que recebe, com número de lote, data e valor de pureza, emitido por um laboratório independente (Janoshik e semelhantes são o padrão do setor). Se um fornecedor só mostra o CoA “mediante pedido” ou uma amostra genérica, não compre aí.

3. Confirmação de identidade por LC-MS

A pureza diz-lhe quanta substância existe; o LC-MS diz-lhe qual é a substância. Através da massa molecular (639,8 Da) confirma que se trata da identidade correta do SS-31 e não de um péptido mais barato com a etiqueta trocada.

4. Origem e envio a partir da UE com rastreabilidade

Um fornecedor com armazém na UE e rastreabilidade completa do lote leva vantagem sobre as importações paralelas da Ásia: transporte mais curto e refrigerado, sem risco aduaneiro. A Molequa® envia de dentro da UE, normalmente em 1 a 3 dias úteis, sem atrasos aduaneiros pós-Brexit.

5. Forma de entrega correta: liofilizado

Um SS-31 de qualidade é entregue como liofilizado (pó branco), não como solução pré-misturada. Liofilizado, mantém-se estável muito mais tempo e só é reconstituído mesmo antes da utilização com água bacteriostática.

Verifique a qualidade em 30 segundos

• ✅ CoA por lote disponível publicamente (não apenas “mediante pedido”)?
• ✅ Pureza HPLC ≥ 99 % demonstrada com cromatograma?
• ✅ Identidade confirmada por LC-MS (massa 639,8 Da)?
• ✅ Armazém na UE e rastreabilidade do lote?
• ✅ Entregue como liofilizado com instruções de conservação claras?

Se os cinco pontos estiverem cumpridos, está a comprar material verificado. Cada lote da Molequa® é enviado com um certificado de análise por lote, pureza HPLC ≥ 99 % e confirmação por LC-MS; encontra o CoA atual na secção Resultados das análises do lote, mais abaixo.

Aviso legal: o SS-31 é um péptido de investigação e não é um medicamento aprovado. É vendido exclusivamente para investigação científica de laboratório e não se destina ao consumo humano nem animal.

Ciência e estudos

Publicações-chave

Zhao K., Zhao G.M., Wu D., et al. (2004). Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury. J Biol Chem. 279(33):34682-34690. Trabalho fundador, primeira caracterização do SS-31.

Szeto H.H. (2008). Development of mitochondria-targeted aromatic-cationic peptides for neurodegenerative diseases. Ann N Y Acad Sci. 1147:112-121. Revisão da série de péptidos SS.

Birk A.V., et al. (2013). The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. J Am Soc Nephrol. 24(8):1250-1261. Esclarecimento do mecanismo de ligação à cardiolipina.

Saad A., et al. (2017). Phase 2a Clinical Trial of Mitochondrial Protection (Elamipretide) During Stent Revascularization in Patients With Atherosclerotic Renal Artery Stenosis. Circ Cardiovasc Interv. 10(9):e005487. Dados clínicos na indicação de isquemia renal.

Karaa A., et al. (2018). Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 90(14):e1212-e1221. Dados MMPOWER de fase 2.

Mitchell W., et al. (2020). The mitochondria-targeted peptide SS-31 binds lipid bilayers and modulates surface electrostatics as a key component of its mechanism of action. J Biol Chem. 295(21):7452-7469. Análise biofísica do mecanismo.

Reid Thompson W., et al. (2021). A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome. Genet Med. 23(3):471-478. Ensaio TAZPOWER para a síndrome de Barth.

Análises detalhadas dos estudos

▸ Estudo 1: Zhao 2004, trabalho fundador

Citação: Zhao K., Zhao G.M., Wu D., et al. Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury. J Biol Chem. 2004;279(33):34682-34690.

O que fizeram: Caracterização do SS-31 e dos péptidos SS relacionados em mitocôndrias isoladas (cardiomiócitos de rato, células neuronais) e em modelos in vivo de isquemia-reperfusão. Três experiências paralelas:

1. Localização do SS-31 (marcação fluorescente) em vários compartimentos celulares.
2. Efeito sobre o inchaço mitocondrial em situação de sobrecarga de Ca²⁺.
3. Modelo in vivo em rato de isquemia-reperfusão do miocárdio.

O que encontraram:

• O SS-31 concentra-se na membrana mitocondrial interna, em concentrações 1000 a 5000 vezes superiores às do citoplasma.
• Inibe o inchaço mitocondrial em sobrecarga de Ca²⁺ (marcador da abertura do poro de transição de permeabilidade).
• Reduz o dano celular oxidativo em 60 a 80 %.
• In vivo, o SS-31 administrado antes da reperfusão reduziu a área de enfarte em cerca de 55 % face ao controlo.

Porque interessa: Foi a primeira publicação a definir o SS-31 como molécula funcional. Demonstrou que um péptido dirigido às mitocôndrias, com estrutura aromático-catiónica, podia ser terapeuticamente eficaz. Deste trabalho nasceu todo o programa de desenvolvimento da Stealth BioTherapeutics e centenas de outras publicações sobre o SS-31.

▸ Estudo 2: Birk 2013, mecanismo de ligação à cardiolipina

Citação: Birk A.V., Liu S., Soong Y., et al. The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. J Am Soc Nephrol. 2013;24(8):1250-1261.

O que fizeram: Análise biofísica da interação do SS-31 com vários fosfolípidos (cardiolipina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina). Métodos utilizados: espetroscopia de RMN, espetroscopia de fluorescência, calorimetria isotérmica (ITC), simulações moleculares. Em paralelo, avaliação do efeito do SS-31 sobre a produção de ATP em mitocôndrias isquémicas.

O que encontraram:

• O SS-31 liga-se preferencialmente à cardiolipina, com afinidade na ordem dos µM.
• A ligação é específica; o SS-31 tem afinidade mínima por outros fosfolípidos.
• O resíduo aromático Dmt intercala-se entre as cadeias acilo da cardiolipina (analogia com a intercalação).
• A ligação estabiliza a conformação da cardiolipina e protege-a da peroxidação.
• Em mitocôndrias isquémicas, o SS-31 restaura a produção de ATP para 80 a 90 % do controlo saudável em 30 minutos.

Porque interessa: Foi uma publicação marcante, que explicou porque é que o SS-31 funciona. Antes de 2013, a molécula era descrita como “antioxidante mitocondrial” e o seu mecanismo permanecia pouco claro. Birk et al. mostraram que o SS-31 não é um antioxidante no sentido clássico, mas um modulador da cardiolipina que reprograma a organização da membrana mitocondrial interna. Este conceito mudou a compreensão de toda a classe de moléculas dirigidas às mitocôndrias.

▸ Estudo 3: Saad 2017, aplicação clínica na isquemia renal

Citação: Saad A., Herrmann S.M.S., Eirin A., et al. Phase 2a Clinical Trial of Mitochondrial Protection (Elamipretide) During Stent Revascularization in Patients With Atherosclerotic Renal Artery Stenosis. Circ Cardiovasc Interv. 2017;10(9):e005487.

O que fizeram: Estudo de fase 2a, aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, em doentes com estenose aterosclerótica da artéria renal submetidos a revascularização percutânea (colocação de stent). n = 14, dose de Elamipretide de 0,05 mg/kg/h IV durante 4 horas antes e durante o procedimento. Parâmetros de avaliação primários: oxigenação renal (RM BOLD), função renal (TFGe) e função mitocondrial em biópsias pós-procedimento.

O que encontraram:

• O grupo do Elamipretide teve oxigenação renal pós-procedimento significativamente melhor do que o placebo.
• Melhoria da TFGe de cerca de 10 %, face a um agravamento de cerca de 3 % no grupo do placebo (seguimento a 3 meses).
• A função mitocondrial nas biópsias (atividade dos complexos I e IV) ficou significativamente preservada.
• Nenhum acontecimento adverso provocado pelo Elamipretide.

Porque interessa: Prova de conceito clínica de proteção mitocondrial aguda. O estudo mostrou que o SS-31 administrado antes de um stress de isquemia-reperfusão preserva efetivamente a função mitocondrial em seres humanos. É a ponte entre os modelos pré-clínicos e a realidade clínica.

▸ Estudo 4: Karaa 2018, MMPOWER para miopatias mitocondriais primárias

Citação: Karaa A., Haas R., Goldstein A., et al. Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 2018;90(14):e1212-e1221.

O que fizeram: Ensaio MMPOWER de fase 2. n = 36 doentes adultos com miopatia mitocondrial primária confirmada geneticamente. Desenho de escalada de dose: 4 níveis de dose de Elamipretide IV (0,01 a 0,25 mg/kg/h) ao longo de 2 horas, em cruzamento com placebo. Parâmetros de avaliação primários: teste de marcha de 6 minutos (6MWT), fadiga e força de preensão da mão.

O que encontraram:

• Melhoria dependente da dose do 6MWT com a dose mais elevada (melhoria média de cerca de 64 metros face ao valor inicial).
• Nenhum acontecimento adverso grave.
• Reação ligeira no local da injeção em cerca de 15 % dos doentes.
• Perfil de segurança favorável em todos os grupos de dose.

Porque interessa: O primeiro sinal clínico de eficácia na disfunção mitocondrial sistémica. Demonstrou que o SS-31 pode melhorar a capacidade funcional de doentes com defeitos mitocondriais congénitos. Infelizmente, o ensaio posterior MMPOWER-3, de fase 3, não demonstrou benefício estatisticamente significativo no parâmetro de avaliação primário, o que travou o programa de registo nesta indicação.

▸ Estudo 5: Mitchell 2020, mecanismo biofísico

Citação: Mitchell W., Ng E.A., Tamucci J.D., et al. The mitochondria-targeted peptide SS-31 binds lipid bilayers and modulates surface electrostatics as a key component of its mechanism of action. J Biol Chem. 2020;295(21):7452-7469.

O que fizeram: Análise biofísica detalhada da interação do SS-31 com bicamadas lipídicas modelo contendo diferentes concentrações de cardiolipina. Métodos: RMN de estado sólido, dispersão de neutrões, simulações de dinâmica molecular e ressonância de plasmões de superfície. Em paralelo, avaliação do efeito sobre o potencial eletrostático de superfície da membrana.

O que encontraram:

• O SS-31 não se limita a ligar-se à cardiolipina, altera também o potencial eletrostático de superfície da membrana.
• Graças aos resíduos catiónicos D-Arg e Lys, neutraliza parte da carga negativa da cardiolipina.
• Esta alteração eletrostática modula a agregação dos complexos respiratórios em supercomplexos.
• Os supercomplexos I + III₂ + IV (o chamado respirassoma) são estabilizados na presença de SS-31.

Porque interessa: Alargou a compreensão mecanística do SS-31. Antes deste estudo, pensava-se que a ligação à cardiolipina era o único mecanismo. Mitchell et al. mostraram que a alteração da eletrostática de superfície e a estabilização do respirassoma são igualmente importantes. Esta constatação explica porque é que o SS-31 melhora a produção de ATP mesmo em sistemas com cardiolipina intacta.

▸ Estudo 6: Reid Thompson 2021, TAZPOWER para a síndrome de Barth

Citação: Reid Thompson W., Hornby B., Manuel R., et al. A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome. Genet Med. 2021;23(3):471-478.

O que fizeram: Ensaio TAZPOWER. n = 12 adolescentes e adultos com síndrome de Barth (mutação do gene TAZ, defeito na síntese de cardiolipina). Desenho cruzado de 12 semanas (Elamipretide vs. placebo), seguido de uma extensão em regime aberto de 36 semanas. Parâmetros de avaliação primários: teste de marcha de 6 minutos (6MWT) e Patient Global Impression of Symptoms (PGIS).

O que encontraram:

• O parâmetro de avaliação primário (cruzamento de 12 semanas) não atingiu significado estatístico nem no 6MWT nem no PGIS.
• Na extensão em regime aberto ocorreu uma melhoria progressiva do 6MWT (cerca de 90 metros acima do valor inicial ao fim de 36 semanas).
• Melhoria da função cardíaca (parâmetros ecocardiográficos) na fase de regime aberto.
• Perfil de segurança favorável.

Porque interessa: O estudo que levou à submissão à FDA e à subsequente CRL em 2020. O programa clínico para a síndrome de Barth continua a ser a indicação mais lógica para o SS-31 (mecanismo e fisiopatologia correlacionam-se na perfeição), mas não se alcançou eficácia estatística no parâmetro primário. A comunidade de doentes argumenta que as amostras pequenas (a síndrome de Barth tem menos de 250 doentes diagnosticados em todo o mundo) são estatisticamente subótimas. O debate regulamentar continua.

▸ Estudo 7: Szeto 2008, revisão da série de péptidos SS

Citação: Szeto H.H. Development of mitochondria-targeted aromatic-cationic peptides for neurodegenerative diseases. Ann N Y Acad Sci. 2008;1147:112-121.

O que fizeram: Uma revisão abrangente da série de péptidos SS (do SS-01 ao SS-31), com análise das relações estrutura-atividade. Comparação do SS-31 com alternativas: MitoQ (um derivado da CoQ10 com catião TPP+), Mito-Vit-E e análogos da lipoamida. Avaliação da aplicabilidade na doença de Alzheimer, na doença de Parkinson e na ELA.

O que encontraram:

• O SS-31 tinha o índice terapêutico mais pronunciado de toda a série de péptidos SS.
• A D-arginina no terminal N é crítica para a resistência às proteases.
• O resíduo Dmt confere estabilização aromática; as alternativas (Phe, Tyr) são menos eficazes.
• Em modelos de neurodegenerescência (doença de Parkinson induzida por MPTP em ratinhos), o SS-31 protege os neurónios dopaminérgicos.
• Em comparação com o MitoQ, o SS-31 tem melhor perfil de segurança e menos efeitos fora do alvo.

Porque interessa: O estudo forneceu o fundamento estrutura-atividade do SS-31. Explicou porque é que foi precisamente esta sequência (D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂), e não outras combinações, que se tornou o candidato a desenvolvimento. Abriu também a possibilidade de aplicações em doenças neurodegenerativas, que é hoje uma direção ativa de investigação.

CoA, certificado de análise

🧪 Análise HPLC do lote 2026-04-S

• Pureza: ≥ 99,2 % (HPLC-UV a 220 nm)
• Identidade: confirmada por espetrometria de massa (MS, ESI+, MW 639,80 Da base livre)
• Endotoxinas: < 0,5 EU/mg (teste LAL, medição da contaminação por toxinas bacterianas)
• Contaminação microbiana: cumpre a USP <61>
• Solventes residuais: cumpre a ICH Q3C
• Resíduos de TFA: < 0,5 %
• Teor de acetato: intervalo padrão para sais de acetato (5 a 12 %)
• Rotação ótica: consistente com a configuração D-Arg
• Perfil de impurezas relacionadas: formas des-amino, formas Dmt oxidadas, formas racemizadas < 0,3 % cada

[Descarregar CoA (PDF)] · [Descarregar SDS (PDF)]

Laboratório analítico independente (verificação por terceiros). CoA original de fabrico disponível mediante pedido para parceiros B2B.

Nota sobre a estabilidade. Graças à combinação de D-arginina, 2′,6′-dimetiltirosina e amidação do terminal C, o SS-31 é um tetrapéptido extremamente estável. Uma semivida plasmática de cerca de 2 horas é excecional numa molécula deste tamanho. Com conservação adequada, o liofilizado mantém a pureza sem degradação significativa durante mais de 2 anos. A solução em água BAC tem também uma estabilidade acima da média. A MOLEQUA verifica em cada lote a rotação ótica e a quiralidade da D-arginina (um parâmetro crítico; a racemização levaria à degradação proteolítica).

Conservação

Liofilizado (pó seco antes da reconstituição)

• 2 anos a −20 °C (congelador), com manutenção da pureza total
• 24 meses a 2 a 8 °C (frigorífico), a temperatura padrão de conservação a longo prazo
• Até 30 dias à temperatura ambiente (até 25 °C), protegido da luz e da humidade

Após a reconstituição (péptido em solução com água bacteriostática)

• Até 30 dias a 2 a 8 °C, protegido da luz (recomendação padrão)
• O SS-31 em solução é excecionalmente estável graças ao D-aminoácido e à amidação. Mantendo a esterilidade e a refrigeração, pode ser estável ainda mais tempo, mas a recomendação padrão são 30 dias, para uma utilização previsível.

Regras práticas de conservação

• Deixe o frasco atingir a temperatura ambiente (15 a 20 min) antes de o abrir. Frasco frio + ar quente = condensação de humidade no interior.
• Evite congelar a solução reconstituída. Embora o D-aminoácido proteja contra a proteólise, os ciclos repetidos de congelação e descongelação podem perturbar a conformação do péptido.
• A escuridão é sua aliada. A luz UV pode reagir com os aminoácidos aromáticos (Dmt, Phe). Guarde os frascos na caixa original ou numa gaveta.
• Não oxidar. Evite oxidantes fortes (H₂O₂, hipoclorito). O resíduo Dmt é aromaticamente enriquecido e sensível à oxidação.
• A solução deve manter-se límpida. O SS-31 dissolve-se muito bem; qualquer turvação indica degradação ou contaminação.

Reconstituição

Esquema em 3 passos

1. 🧪 Reconstitua adicionando a água bacteriostática pela parede do frasco
2. 💉 Meça o volume necessário com a calculadora (secção 8)
3. ❄️ Conserve no frigorífico a 2 a 8 °C, protegido da luz

Protocolo detalhado

Do que vai precisar:

• Um frasco de SS-31 (10 mg de liofilizado)
• 2 ml de água bacteriostática (contém 0,9 % de álcool benzílico, um conservante que impede o crescimento bacteriano)
• Seringa de insulina de 1 ml / 29G
• Toalhete com álcool

Procedimento:

1. Deixe o frasco de SS-31 atingir a temperatura ambiente (15 a 20 min). Frasco frio + água quente = condensação, que perturba a estabilidade do péptido.
2. Desinfete as rolhas de borracha de ambos os frascos (péptido + água BAC) com um toalhete com álcool. Deixe o álcool evaporar.
3. Aspire o volume necessário de água BAC para a seringa de insulina. O padrão para um frasco de 10 mg são 2 ml → concentração final 5 mg/ml = 5000 µg/ml.
4. Injete a água devagar pela parede do frasco. Nunca diretamente sobre o liofilizado, um jato forte pode criar espuma.
5. Deixe o frasco repousar 1 a 2 minutos. O SS-31 é um tetrapéptido curto e dissolve-se muito depressa, muitas vezes quase de imediato.
6. Rode o frasco suavemente com movimentos circulares (NUNCA o agite!) durante 30 a 60 segundos, até todo o pó estar dissolvido. A solução deve ficar completamente límpida, sem turvação e sem partículas em suspensão.
7. Conserve no frigorífico a 2 a 8 °C, protegido da luz.

Volumes alternativos para diferentes concentrações finais

Regra: Para o SS-31 recomendamos 2 ml de volume como compromisso ideal. As doses clínicas nos ensaios de fase 2 foram tipicamente de 0,05 a 0,25 mg/kg, o que num adulto de 70 kg corresponde a 3,5 a 17,5 mg por administração. À concentração de 5 mg/ml, isso significa 0,7 a 3,5 ml por injeção. Para aplicações de investigação mais pequenas (1 a 5 mg), 5 mg/ml é a concentração ideal para uma medição rigorosa na seringa de insulina.

Calculadora de péptidos (widget interativo)

Entradas:

• Massa de péptido no frasco: 10 mg (pré-preenchido)
• Volume de água de reconstituição: cursor de 1 a 5 ml
• “Dose” alvo no protocolo do estudo (mg), tipicamente 1, 3, 5 ou 10 mg consoante o protocolo de investigação

Saídas:

• Concentração: __ mg/ml
• Volume por dose: __ ml
• Visualização na seringa de insulina: __ UI (numa escala de 100 UI)

Exemplo (configuração padrão para uma dose de 5 mg): 10 mg + 2 ml de água BAC = 5 mg/ml = 5000 µg/ml. Uma dose de 5 mg = 1,0 ml = 100 UI na seringa de insulina.

Exemplo para uma dose de 3 mg: 10 mg + 2 ml de água BAC = 5 mg/ml. Uma dose de 3 mg = 0,6 ml = 60 UI.

Exemplo para maior precisão numa dose de 1 mg: 10 mg + 5 ml de água BAC = 2 mg/ml. Uma dose de 1 mg = 0,5 ml = 50 UI.

Aviso. A calculadora destina-se exclusivamente a cálculos de investigação na replicação de protocolos clínicos publicados. Não é orientação médica nem uma recomendação de dosagem para seres humanos. As doses clínicas de Elamipretide nos ensaios de fase 2 foram tipicamente administradas por perfusão intravenosa, e não por injeção subcutânea.

Combinações com péptidos, moléculas frequentemente combinadas

O SS-31 é sobretudo um péptido dirigido às mitocôndrias e, na maioria dos protocolos de investigação, é combinado com outras moléculas metabólicas, mitocondriais ou antienvelhecimento.

MOTS-c, sinergia mitocondrial

A combinação mais importante para o SS-31. O MOTS-c é um péptido codificado pelas mitocôndrias (16 aminoácidos) que regula a homeostase metabólica através da sinalização da AMPK. Enquanto o SS-31 estabiliza a arquitetura das cristas e otimiza a cadeia de transporte de eletrões, o MOTS-c estimula a biogénese mitocondrial e a utilização da glicose. Nos protocolos de investigação, esta combinação é descrita como um “mitochondrial double-hit”: estabilização estrutural + estimulação biogenética.

Precursores de NAD+, combinação bioenergética

O SS-31 restaura a produção de ATP a partir das mitocôndrias existentes. O NAD+ (ou os precursores NMN, NR) fornece substrato para as reações redox e para as sirtuínas. Em conjunto podem formar uma combinação bioenergética completa: otimização estrutural (SS-31) + cofator suficiente (NAD+). Em modelos pré-clínicos de envelhecimento, a combinação mostrou um efeito aditivo sobre os marcadores de função mitocondrial.

Epithalon, combinação antienvelhecimento

O Epithalon é um tetrapéptido com efeitos documentados sobre a atividade dos telómeros e a regulação circadiana. O SS-31 protege as mitocôndrias do dano oxidativo que acelera o envelhecimento celular. A combinação aborda dois mecanismos de envelhecimento em simultâneo: a erosão dos telómeros e a disfunção mitocondrial. Na literatura de investigação observacional, é uma combinação antienvelhecimento clássica.

5-Amino-1MQ (brevemente)

O 5-Amino-1MQ é um inibidor da NNMT (nicotinamida N-metiltransferase), a enzima que degrada o NAD+ e o pool de metilos. Somado ao SS-31, poderia aumentar indiretamente a disponibilidade de NAD+ para as reações mitocondriais. A molécula está a ser preparada para o catálogo MOLEQUA; acompanhe a newsletter.

Urolitina A, complemento de mitofagia

A urolitina A (um metabolito dos ácidos elágicos, presente por exemplo na romã) estimula a mitofagia, a degradação seletiva das mitocôndrias danificadas. A combinação com o SS-31 pode ser sinérgica: a mitofagia remove as mitocôndrias não funcionais + o SS-31 otimiza as saudáveis que restam. A urolitina A não é um péptido, mas é muitas vezes mencionada nos protocolos de investigação mitocondrial como suplemento oral às combinações de péptidos.

Envio e embalagem

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Produtos relacionados

Da categoria Função mitocondrial e antienvelhecimento:

• MOTS-c, péptido codificado pelas mitocôndrias, parceiro de combinação principal do SS-31
• Epithalon, tetrapéptido, complemento da combinação antienvelhecimento
• NAD+ / NMN, cofator bioenergético para a função mitocondrial
• 5-Amino-1MQ, inibidor da NNMT, brevemente

Da categoria Investigação e regeneração (para protocolos combinados):

• BPC-157, péptido regenerativo com efeito mitocondrial
• Thymosin Alpha-1, imunomodulador para protocolos complexos

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Aviso legal. O SS-31 (Elamipretide, MTP-131) e todos os produtos MOLEQUA Peptides destinam-se exclusivamente a fins de investigação e científicos (Research Use Only, RUO). Não são um medicamento, um suplemento alimentar, um produto cosmético nem um alimento. Não se destinam ao consumo humano nem animal. A venda está limitada a investigadores qualificados, instituições académicas e laboratórios. Antes de qualquer manipulação, consulte a literatura científica pertinente e cumpra a legislação aplicável na sua jurisdição. O SS-31 / Elamipretide não tem aprovação da FDA nem da EMA como medicamento. A Stealth BioTherapeutics recebeu uma Complete Response Letter (CRL) da FDA em agosto de 2020 para a indicação de síndrome de Barth, e o caminho regulamentar mantém-se em aberto e problemático. O programa clínico continua em várias indicações (síndrome de Barth, HFpEF, miopatias mitocondriais primárias, LHON), mas o registo como medicamento não foi alcançado. O estatuto RUO não representa uma defesa automática perante as autoridades regulamentares; as diferentes jurisdições (em especial SK, CZ, AT, PL e a UE no seu conjunto) podem ter requisitos distintos para o manuseamento de produtos químicos de investigação. A MOLEQUA Peptides não assume qualquer responsabilidade pela utilização indevida do produto fora da finalidade declarada.

Fim do produto SS-31 (Elamipretide / MTP-131).

Números científicos-chave e citações

“Elamipretide (SS-31, MTP-131) is a mitochondria-targeted tetrapeptide that selectively binds to cardiolipin on the inner mitochondrial membrane, thereby protecting cristae architecture, optimizing electron transport chain function, and reducing pathological reactive oxygen species production.”
Szeto HH. (2014), Br J Pharmacol 171(8), PubMed 24116691

Estatísticas da literatura pré-clínica

• SS-31 / Elamipretide / MTP-131 (Bendavia), um tetrapéptido sintético de estrutura aromático-catiónica, sequência D-Arg-2’,6’-dimethylTyr-Lys-Phe-NH2, peso molecular 639,80 Da
• Desenvolvido no grupo de Hazel H. Szeto e Peter W. Schiller (Cornell University / IRCM Montreal) em 2004–2008
• Levado à clínica pela Stealth BioTherapeutics para doenças mitocondriais primárias (síndrome de Barth) e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF)
• Alvo: ligação seletiva à cardiolipina na membrana mitocondrial interna (não a um recetor específico), estabilizando o sistema de cristas
• Dose experimental padrão em modelos animais: 1–3 mg/kg/dia por via subcutânea; nos ensaios clínicos, 40 mg/dia por via subcutânea (TAZPOWER)
• Mecanismo: redução da produção mitocondrial de ROS, otimização dos complexos I+IV da ETC, preservação da arquitetura das cristas, prevenção da abertura do mPTP
• TAZPOWER fase 3 (2019, síndrome de Barth): parâmetro de avaliação primário não atingido; parâmetros secundários (força muscular) estatisticamente significativos
• ReCLAIM-2 fase 3 (2024, atrofia geográfica): parâmetro de avaliação primário não atingido
• Aproximadamente 200+ publicações na PubMed (2004–2024)

Fontes de referência (PubMed)

1. Szeto HH. (2014). “First-in-class cardiolipin-protective compound as a therapeutic agent to restore mitochondrial bioenergetics.” Br J Pharmacol 171(8):2029–2050. PubMed 24116691
2. Zhao K. et al. (2004). “Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury.” J Biol Chem 279(33):34682–34690. PubMed 15178689
3. Reid Thompson W. et al. (2021). “A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome.” Genet Med 23(3):471–478. PubMed 33077888

Estatuto regulamentar: o SS-31 / Elamipretide não é um medicamento de uso humano aprovado em nenhuma zona regulamentar (FDA, EMA, ŠÚKL). A Stealth BioTherapeutics submeteu repetidamente pedidos à FDA (TAZPOWER, ReCLAIM-2); em 2024 recebeu uma Complete Response Letter para a síndrome de Barth. Os dados existentes provêm de ensaios clínicos de fase 2/3. O produto é vendido estritamente para investigação científica de laboratório (RUO).

Perguntas frequentes sobre SS-31

Estas perguntas respondem às pesquisas mais frequentes sobre o SS-31 em contexto de investigação. Para a documentação técnica completa, consulte as secções acima.

O que é o SS-31 e para que é utilizado em investigação?

O SS-31 (Elamipretide, MTP-131, sequência D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂, 640 Da) é um tetrapéptido de Szeto-Schiller desenvolvido pela Prof.ª Hazel Szeto. Em investigação, liga-se seletivamente à cardiolipina na membrana mitocondrial interna e estabiliza as cristas mitocondriais. É estudado em ensaios clínicos para miocardiopatia, doenças mitocondriais (síndrome de Barth) e degenerescência macular associada à idade.

Que dose de SS-31 usam os cientistas em modelos animais?

Os ensaios clínicos de fase 3 (Stealth BioTherapeutics) testam 40 mg por via subcutânea, diariamente, em adultos com síndrome de Barth e miopatia mitocondrial primária. A fase 2 em forma oftálmica testa formulações tópicas. Doses experimentais pré-clínicas: 1 a 5 mg/kg por via intraperitoneal.

Qual é a diferença entre o SS-31 e o MOTS-c?

O SS-31 é um estabilizador da membrana mitocondrial que se liga à cardiolipina, ao passo que o MOTS-c é um péptido codificado pelas mitocôndrias que ativa a AMPK. O SS-31 protege a estrutura mitocondrial (preservação das cristas, produção de ATP), o MOTS-c modula a sinalização metabólica. Mecanismos complementares.

O SS-31 é um medicamento aprovado ou uma substância de investigação?

O SS-31 (Elamipretide) ainda não está aprovado pela FDA nem pela EMA; a FDA recusou a aprovação para a síndrome de Barth em 2023 devido a dados de fase 3 insuficientes. A Stealth BioTherapeutics prossegue outros ensaios. O produto é vendido estritamente para investigação científica de laboratório (RUO).

Como se conserva e se reconstitui o SS-31?

O SS-31 liofilizado deve ser conservado a −20 °C protegido da luz, com estabilidade de 2 a 3 anos; a 2 a 8 °C, 12 meses. Reconstitua com água bacteriostática, devagar e pela parede do frasco; a solução é estável durante 28 dias a 2 a 8 °C. Concentração padrão: 10 mg/ml.

Qual é a semivida do SS-31 e com que frequência é administrado nos estudos?

O SS-31 tem uma semivida plasmática de cerca de 2 horas por via subcutânea, mas acumula-se na membrana mitocondrial, com uma concentração tecidular mil vezes superior à plasmática. Nos ensaios de fase 3 é administrado uma vez por dia, por via subcutânea, numa dose de 40 mg no adulto.

Onde comprar SS-31 na UE para investigação científica?

O SS-31 para investigação científica na UE é disponibilizado pela Molequa®, com entrega FedEx em 1 a 3 dias úteis na Eslováquia, na Chéquia e na UE. O produto é enviado liofilizado, com certificado de análise (COA) e pureza HPLC ≥ 99 %. O produto destina-se estritamente a investigação científica de laboratório (RUO).