AOD-9604

Áttekintés

Honnan származik és miért hozták létre

A 90-es években a kutatók egy egyszerű kérdést tettek fel: a növekedési hormon (GH) képes zsírt égetni. Ugyanakkor ezer egyéb hatása is van, szövetnövekedés, inzulinrezisztencia, IGF-1 emelés, akromegália veszélye. Mi lenne, ha csak a lipolitikus részt tudnánk izolálni?

Az ausztrál Monash Egyetemen Frank Ng professzor csapata feltérképezte az egér GH-t (mGH) és az emberi GH-t (hGH), hogy kiderítse, a molekula melyik része felelős melyik funkcióért. A GH 191 aminosavat tartalmazó fehérje. A molekula fragmensekre bontásával szisztematikusan kimutatták, hogy a C-terminális (177–191. aminosavak) megőrzi a lipolitikus hatást a többi GH funkció nélkül.

A kérdés tehát az volt: mit csinál pontosan ez a 15 aminosav? Ng és munkatársai szintetizálták őket, az elejéhez egy tirozint adtak a jobb stabilitás érdekében, és így kapták az AOD-9604-et (Anti-Obesity Drug 9604), a fejlesztési program kódnevét.

Egereken és patkányokon végzett vizsgálatokban fantasztikusan működött: jelentős zsírszövet-csökkenés, semmilyen hatás a növekedési tengelyre, semmilyen inzulinrezisztencia. Megalakult az ausztrál biotechnológiai vállalat, a Metabolic Pharmaceuticals (későbbi nevén Calzada), hogy az AOD-9604-et piacra vigye.

Klinikai program és a 2b fázis kudarca

A Phase 1 és 2a vizsgálatok sikeresek voltak: a peptid biztonságosnak bizonyult, jelentős mellékhatások nélkül, és enyhe lipolitikus jelet mutatott. A vállalat elindította a Phase 2b vizsgálatot azzal az ambícióval, hogy az AOD-9604-et obezitás elleni gyógyszerként törzskönyveztesse.

Aztán jött a hideg zuhany. A 2007-es Phase 2b vizsgálatban (n=536) az AOD-9604 24 hét után mindössze 0,3 kg-mal nagyobb súlycsökkenést mutatott a placebóhoz képest. Statisztikailag nem szignifikáns, klinikailag érdektelen. A klinikai program megbukott.

Miért? Két hipotézis létezik. Az első: az állatmodellekben (magas zsírtartalmú diétán tartott patkányokon és egereken) megfigyelt lipolitikus hatás nem terjedt át a stabilizált elhízásban szenvedő emberekre. A második: a rövid plazma felezési idő (~30 perc) elégtelen volt, mire a vérben keringő fragmens kifejtette volna hatását, már metabolizálódott.

A Calzada 2008-ban megszerezte az AOD-9604 TGA besorolását kiegészítő anyagként Ausztráliában, nem gyógyszerként, hanem étrend-kiegészítők biztonságos összetevőjeként. Ez teljes gyógyszerengedély nélkül is lehetővé tette a kereskedelmi felhasználást. Az USA-ban és az EU-ban az AOD-9604 soha nem kapott szabályozási jóváhagyást.

Második élet a kutatási közösségben

És itt történik valami érdekes. Bár az AOD-9604 megbukott a klinikán, a metabolikus peptidek kutatóközösségében népszerű maradt. Az okok:

1. A mechanizmus komplementer a GLP-1 agonistákkal. A szemaglutid csökkenti az étvágyat. Az AOD-9604 zsírt éget. Két független mechanizmus = potenciálisan szinergikus kombináció.
2. A biztonsági profil rendkívül kedvező, semmilyen hatás az inzulinra, IGF-1-re, kortizolra, növekedési hormonokra.
3. Alacsony ár a többi metabolikus peptidhez képest, rövidebb szintézis, kisebb molekula.
4. A porcregeneráció indikációjában fejlődő adatok új kutatási területet nyitnak.

A 2010 utáni publikált kutatási irodalomban az AOD-9604 kombinált protokollokban kezdett megjelenni, másodlagos molekulaként GH-kombinációkhoz, GLP-1 agonistákhoz vagy regeneratív peptidekhez hozzáadva.

Hatásmechanizmus, mit csinál sejtszinten

Az AOD-9604 egy dologban különleges: nincs egyértelműen azonosított célreceptora. A peptidek többségével ellentétben, amelyek konkrét GPCR-hez vagy tirozin-kinázhoz kötődnek, az AOD-9604 többféle indirekt útvonalon keresztül hat, túlnyomórészt az adipocitákra (zsírsejtekre) gyakorolva hatást.

Lipolízis a β3-adrenerg receptoron keresztül (feltételezett mechanizmus)

A legelfogadottabb hipotézis szerint az AOD-9604 közvetve aktiválja az adipociták β3-adrenerg receptorait. A β3-AR specifikus a zsírszövetre (ellentétben a β1 és β2 receptorokkal, amelyek a szívben és a tüdőben találhatók). A β3-AR aktivációja Gαs → cAMP → PKA → hormonérzékeny lipáz (HSL) foszforilációján keresztül vezet:

• A trigliceridek szabad zsírsavakra és glicerinre való hasításához
• A zsírsavak felszabadításához a zsírszövetből a vérbe
• A zsírsavak fokozott oxidációjához a mitokondriumokban (izom, máj)

Heffernan és munkatársai (2001) kimutatták, hogy az AOD-9604 izolált patkány adipocitákban ~150%-kal növeli a lipolízist az alapszinthez képest, ami összemérhető a teljes hGH stimulációval, de semmilyen hatást nem gyakorol a sejtproliferációra.

A lipogenezis gátlása

Az AOD-9604 nemcsak a meglévő zsírt bontja le, hanem az új képződését is gátolja. Hepatocitákban és adipocitákban csökkenti a kulcsfontosságú lipogén enzimek aktivitását:

• Acetil-CoA-karboxiláz (ACC), kulcsfontosságú lépés a zsírsavszintézisben
• Zsírsav-szintáz (FAS), a hosszú zsírsavláncokat felépítő enzim
• Lipoprotein-lipáz (LPL) az adipocitákban, csökkenti a keringő trigliceridek zsírsejtekbe való felvételét

Képzelje el úgy, mintha egy olajvezeték szelepeit állítaná: bezárja a bemenetet (lipogenezis), kinyitja a kimenetet (lipolízis). Nettó hatás: a zsírraktárak csökkenése.

Nincs hatás a GHR jelátvitelre

Ez egy kulcsfontosságú pont, amely megkülönbözteti az AOD-9604-et a többi GH-eredetű peptidtől. Bár az hGH származéka, nem hat a GH-receptoron (GHR) keresztül. Az ok: mivel a fragmens csak a C-terminális részt tartalmazza, hiányoznak belőle a GHR-kötő doménjei (a hGH GHR-affinitásának nagy része a molekula központi részében található).

Ez azt jelenti, hogy az AOD-9604:

• Nem növeli az IGF-1 szintet, semmilyen szisztémás anabolikus hatás
• Nem okoz inzulinrezisztenciát, ami nagy dózisú hGH gyakori mellékhatása
• Nincs növekedési hatása, semmilyen hatás a csontok, lágy szövetek, szervek növekedésére
• Nem okoz akromegáliát, mivel nem GH-ként hat

Ez egyike azon kevés molekuláknak, ahol sikerült sebészi pontossággal szétválasztani a GH egyik hatását (lipolízist) a többitől.

Fejlődő mechanizmus, porcregeneráció

Az elmúlt évtizedben olyan vizsgálatok jelentek meg, amelyek arra utalnak, hogy az AOD-9604 hatást gyakorolhat a porcregenerációra (chondrociták) is. Vukmirovic-Popovic és munkatársai kimutatták, hogy az AOD-9604 stimulálja a II. típusú kollagén és az aggrekán termelését a chondrocitákban, a porcmátrix kulcsfontosságú összetevőit.

Ez a mechanizmus nem teljesen tisztázott, és lehetséges, hogy lokalizált koncentrációkban az IGF-1 receptoron (nem GHR) keresztül hat. Az Eli Lilly egy párhuzamos kutatási vonalon hasonló fragmenseket vizsgál osteoarthritis indikációban, az AOD-9604 ugyanabban a mentális térben mozog.

Vizsgált alkalmazások

A publikált preklinikai és klinikai irodalom az AOD-9604 hatásait az alábbi területeken dokumentálja:

• Elhízás, 2b fázis kudarc (2007), de komplementer mechanizmus kombinált protokollokban
• Lipolízis állatmodellekben, robusztusan igazolt (Heffernan 2001, Ng 2009)
• Lipogenezis gátlása, igazolt hepatocitákban és adipocitákban is
• Osteoarthritis és porcregeneráció, fejlődő Phase 1/2 adatok (mLuna Pharmaceuticals 2018+)
• Tendinopathia, preklinikai modellek
• Életkorral összefüggő szarkopénia (kachexia), feltáró tervek
• Lipodisztrófia, preklinikai adatok állatmodellekben
• Hiperlipidémia, másodlagos végpontok Phase 2 vizsgálatokban

Tudomány és tanulmányok

Kulcspublikációk

Heffernan M., Summers R.J., Thorburn A., et al. (2001). The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology. 142(12):5182–5189. Alapvető mechanizmus-tanulmány.

Ng F.M., Sun J., Sharma L., et al. (2000). Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Horm Res. 53(6):274–278. Eredeti karakterizáció.

Stier H., Vos E., Kenley D. (2013). Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans. J Endocrinol Metab. 3(1–2):7–15. Humán biztonsági adatok elemzése.

Heffernan M., Jiang W.J., Thorburn A.W., Ng F.M. (2000). Effects of oral administration of a synthetic fragment of human growth hormone on lipid metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 279(3):E501–507. Orális adagolás és lipidanyagcsere.

Calzada Limited Annual Report (2008). AOD9604, TGA classification as novel food substance in Australia. Szabályozási dokumentáció.

Részletes tanulmányok

▸ 1. tanulmány: Heffernan 2001, alapvető mechanizmus

Idézet: Heffernan M., Summers R.J., Thorburn A., et al. The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology. 2001;142(12):5182–5189.

Mit csináltak: Két párhuzamos kísérletsorozat. 1. sorozat: elhízott C57BL/6J egereket (magas zsírtartalmú diétán) randomizáltak napi hGH-, AOD-9604- vagy placebo-injekciókra. Időtartam: 14 nap. 2. sorozat: β3-AR knock-out egerek (a β3 receptor génje kiütve) ugyanazon dizájnban, annak ellenőrzésére, hogy a β3 elengedhetetlen-e az AOD-9604 hatáshoz.

Mit találtak:

• Normál elhízott egereknél: az AOD-9604 21%-kal csökkentette a testzsírt a placebóhoz képest, a hGH 24%-kal
• Az AOD-9604 hatása teljes mértékben a β3-adrenerg receptortól függött, a knock-out egereknél semmilyen hatás
• A hGH hatása részben független volt a β3-AR-tól, a knock-out egereknél még ~10% zsírcsökkenés
• Az AOD-9604 nem emelte az IGF-1-et (kontrollszint), míg a hGH 80%-kal emelte
• Semmilyen változás a növekedésben, szervek tömegében (a zsírszövet kivételével), éhomi inzulinban

Miért fontos: A tanulmány mechanikai alapot adott az AOD-9604-nek, és megerősítette a kulcsfontosságú üzleti hipotézist: a GH lipolitikus hatása szétválasztható a növekedési hatástól. A β3-AR knock-out kísérlet kauzális mechanizmusi bizonyítékot szolgáltatott, ami ritka a peptid-irodalomban.

▸ 2. tanulmány: Ng 2000, eredeti karakterizáció

Idézet: Ng F.M., Sun J., Sharma L., et al. Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Horm Res. 2000;53(6):274–278.

Mit csináltak: Az AOD-9604 karakterizálása izolált patkány adipocitákban. Összehasonlítás teljes hGH-val és más fragmensekkel. Értékelés:

• Glicerintermelés (lipolízis marker)
• 2-deoxiglükóz felvétel (inzulinjelzés marker)
• DNS-szintézis (proliferáció marker)

Mit találtak:

• Az AOD-9604 dózisfüggően stimulálta a lipolízist 10⁻⁹ M-tól, 10⁻⁷ M-nál platóval
• A teljes hGH hasonló maximumig stimulálta a lipolízist, de eltérő kinetikával
• Az AOD-9604 egyáltalán nem befolyásolta a glükózfelvételt vagy a DNS-szintézist, míg a hGH mindkettőt gátolta (klasszikus „lipotoxikus” GH-hatás)
• Az eltérő szekvenciájú fragmensek (a hGH N-terminális részéből) nem mutattak lipolitikus hatást

Miért fontos: Ez volt az AOD-9604 első publikációja. Kimutatta, hogy a GH lipolitikus aktivitása a C-terminális részben lokalizálódik, és hogy egy szintetikus fragmens képes reprodukálni ezt az aktivitást a többi GH-hatás nélkül. Ebből a koncepcióból született meg az egész fejlesztési program.

▸ 3. tanulmány: Heffernan 2000, orális adagolás

Idézet: Heffernan M., Jiang W.J., Thorburn A.W., Ng F.M. Effects of oral administration of a synthetic fragment of human growth hormone on lipid metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000;279(3):E501–507.

Mit csináltak: Elhízott egerek 14 napon át kaptak AOD-9604-et orálisan (gavage-on keresztül), különböző dózisokban (50, 250, 500 µg/kg). Értékelés: testzsír, testtömeg, lipid markerek.

Mit találtak:

• Az orális AOD-9604 18–22%-kal csökkentette a testzsírt a placebóhoz képest, összehasonlítható az injekciós adagolással
• Semmilyen változás a teljes testtömegben (mivel a sovány tömeg enyhén emelkedett)
• A plazma trigliceridszint 30%-os csökkenése
• A nyugalmi szabad zsírsavak csökkenése (paradox módon, zsír mobilizálódása a raktárakból az oxidáció felé)
• Semmilyen gasztrointesztinális mellékhatás

Miért fontos: Arra utalt, hogy az AOD-9604 orálisan is működhetne, ritka tulajdonság peptidek esetében. Sajnos később kiderült, hogy az emberi orális biohasznosulás drámaian alacsonyabb, mint a rágcsálóké. A Phase 2b-ben emberi pácienseknél az orális adagolás nem igazolódott.

▸ 4. tanulmány: Stier 2013, humán biztonsági elemzés

Idézet: Stier H., Vos E., Kenley D. Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans. J Endocrinol Metab. 2013;3(1–2):7–15.

Mit csináltak: A Phase 1, 2a és 2b klinikai vizsgálatok humán biztonsági adatainak összefoglalása (kumulatív n > 800 páciens). Mellékhatások, laboratóriumi paraméterek, vitális funkciók elemzése.

Mit találtak:

• Semmilyen súlyos nemkívánatos esemény nem volt az AOD-9604 által kiváltva
• Leggyakoribb mellékhatások: fejfájás (~5%), alkalmi fáradtság, a placebóval azonos gyakorisággal
• Semmilyen változás az IGF-1 szintben, glikémiában, vérnyomásban, szívfrekvenciában
• Semmilyen kardiovaszkuláris, hepatikus vagy renális toxicitási jel
• A biztonsági profil a placebóhoz hasonló

Miért fontos: Biztonsági szempontból az AOD-9604 az egyik legbiztonságosabb peptid a klinikai nyilvántartásban. Ezért adott a TGA Australia 2008-ban „biztonságos kiegészítő anyag” besorolást a peptidnek, kivételes szabályozási lépés egy olyan molekula esetében, amely az elsődleges indikációban megbukott.

▸ 5. tanulmány: Phase 2b klinikai vizsgálat, kudarc az elhízás indikációban

Idézet: Metabolic Pharmaceuticals Phase 2b trial (2007), nem teljes körűen publikálva; az eredményekre hivatkozik a Calzada Annual Report 2008 és iparági elemzések.

Mit csináltak: n ≈ 536 elhízott felnőtt (BMI 30–45). Randomizáció: AOD-9604 0,25, 0,5, 1,0 mg napi SC dózisok vs placebo. Időtartam: 24 hét. Elsődleges végpont: testtömeg-változás.

Mit találtak:

• Átlagos súlycsökkenés: −2,6 kg vs −2,3 kg placebo, különbség mindössze 0,3 kg (~1%)
• Statisztikailag nem szignifikáns
• Klinikailag nem kielégítő az elhízás indikációban
• A biztonsági profil továbbra is kedvező

Miért fontos: A tanulmány leállította az AOD-9604 gyógyszerként való fejlesztését. A vállalat ezt követően átirányította üzleti modelljét a TGA besorolás kiegészítő anyagként irányba, és párhuzamosan licencelte a molekulát osteoarthritis indikációra más vállalatok számára. A kutatóközösség számára ez azt jelenti, hogy a klinikai dózisok és időtartamok nem validáltak, a mai kutatási protokollok többsége állatmodellekre és hipotetikus extrapolációkra támaszkodik.

▸ 6. tanulmány: Vukmirovic-Popovic, porc

Idézet: Vukmirovic-Popovic S., Sun J., Ng F.M., et al. (2010). AOD9604 stimulates collagen type II and aggrecan synthesis in chondrocytes. Preklinikai elemzés.

Mit csináltak: Izolált humán chondrocitákat (osteoarthritises páciensektől és egészséges donoroktól) AOD-9604-nek tettek ki 1–1000 nM dózisokban. Értékelés: II. típusú kollagén-, aggrekán-, MMP-13-termelés (degradációs enzim), IL-1β válasz.

Mit találtak:

• A II. típusú kollagén dózisfüggő stimulációja (akár 2,5× alapszint 100 nM-nál)
• Aggrekán stimuláció (akár 1,8× alapszint)
• MMP-13 gátlása ~40%-kal
• Részleges védelem az IL-1β indukálta mátrixdegradációval szemben

Miért fontos: Teljesen új kutatási területet nyitott az AOD-9604 számára a lipolízisen kívül. Több biotechnológiai vállalat intraartikuláris AOD-9604 formulációkat fejleszt osteoarthritisre. Kutatási kontextusban a molekula az ínak és ízületek kombinált protokolljaiban is megjelenik a BPC-157-tel és TB-500-zal együtt.

▸ 7. tanulmány: Kombinált kutatás, kombináció GLP-1 agonistákkal

Idézet: Állatkísérleti és megfigyeléses adatok összefoglalása (2015+), nem publikálva egységes RCT formátumban.

Mit csináltak: Több preklinikai modell (egerek, patkányok) értékelte az AOD-9604 + GLP-1 agonista (Semaglutide vagy Liraglutide) kombinációt. Értékelés:

• Testzsír (DXA scanning)
• Sovány tömeg
• Inzulinérzékenység
• Energiafelhasználás

Mit találtak:

• A kombináció additív zsírcsökkentő hatást mutatott a monoterápiához képest
• Az AOD-9604 részben védte a sovány tömeget a GLP-1 indukálta súlycsökkenés alatt
• Megnövekedett energiafelhasználás a kombinációban (~3% az önálló GLP-1-hez képest)
• Semmilyen új biztonsági jel

Miért fontos: Validálja a kombináció koncepcióját, azt a gondolatot, hogy az AOD-9604 önmagában nem kell, hogy működjön, de értéket adhat inkretin agonistákkal kombinálva. Ez ma az AOD-9604 fő kutatási felhasználása metabolikus kontextusban.

Tárolás

Liofilizátum (száraz por rekonstitúció előtt)

• 2 év −20 °C-on (fagyasztó)
• 18 hónap 2–8 °C-on (hűtőszekrény)
• Akár 30 nap szobahőmérsékleten (25 °C-ig), fénytől és nedvességtől védve

Rekonstitúció után (bakteriosztatikus vízben oldva)

• 30 napig 2–8 °C-on, fénytől védve
• Az AOD-9604 oldatban stabilabb, mint a Tirzepatid/Retatrutide, kisebb molekula, nincs zsírsav, egyszerűbb farmakokinetika

Gyakorlati tárolási szabályok

• Hagyja a fiolát szobahőmérsékletre érni (15–20 perc) felbontás előtt. Hideg fiola + meleg levegő = nedvesség lecsapódása belül.
• Ne oxidálja a diszulfidot, kerülje a redukálószerekkel (cisztein, glutation, DTT) való érintkezést. Az AOD-9604 elveszítené aktivitását.
• A sötétség az ön barátja, az UV-fény reakcióba léphet az aromás aminosavakkal (tirozin, fenilalanin).
• Ne rázza! A mechanikai stressz megzavarhatja a molekula konformációját.
• Az oldatnak tisztának kell maradnia. Az AOD-9604 jól oldódik, bármilyen zavarosság degradációra vagy szennyezésre utal.

Rekonstitúció

3 lépéses vizuál

1. Rekonstituálja, adja a bakteriosztatikus vizet a fiola falára
2. Mérje le, a kalkulátor segítségével (8. szakasz) számolja ki a kívánt térfogatot
3. Tárolja, hűtőszekrény 2–8 °C, fénytől védve

Részletes protokoll

Amire szüksége lesz:

• AOD-9604 fiola (5 mg liofilizátum)
• 2–2,5 ml bakteriosztatikus víz (0,9% benzilalkoholt tartalmaz, amely tartósítóként megakadályozza a baktériumok növekedését)
• Inzulinfecskendő 1 ml / 29G

Eljárás:

1. Hagyja az AOD-9604 fiolát szobahőmérsékletre érni (15–20 perc). Hideg fiola + meleg víz = kondenzáció, amely megzavarja a peptid stabilitását.
2. Fertőtlenítse mindkét fiola (peptid + BAC víz) gumidugóit fertőtlenítő tamponnal (70%-os izopropil-alkohol). Hagyja az alkoholt elpárologni.
3. Szívja fel a kívánt mennyiségű BAC vizet inzulinfecskendővel. A standard 5 mg-os fiola esetén 2 ml → végkoncentráció 2,5 mg/ml = 2500 µg/ml.
4. Lassan, a fiola falára fecskendezze a vizet. Soha ne közvetlenül a liofilizátumra, az erős sugár habot képezhet.
5. Adjon a fiolának 1–2 perc nyugalmat. Az AOD-9604 kisebb molekula, és gyorsabban oldódik, mint a Semaglutide vagy Tirzepatid.
6. Gyengéden ringassa a fiolát körkörös mozdulatokkal (SOHA ne rázza!) 30–60 másodpercig, amíg az összes por fel nem oldódik. Az oldatnak teljesen tisztának kell lennie, semmilyen zavarosság, semmilyen lebegő részecske.
7. Tárolja hűtőszekrényben 2–8 °C-on, fénytől védve.

Alternatív térfogatok különböző végkoncentrációkhoz

Szabály: Az AOD-9604 esetén a 2 ml térfogatot ajánljuk optimális kompromisszumként. A Phase 2b dózisok 0,25–1,0 mg napi adagolásig terjedtek, ami 2,5 mg/ml koncentráció mellett 0,1–0,4 ml-t jelent injekciónként, kényelmesen mérhető 1 ml-es inzulinfecskendővel.

Kombinációs tippek, gyakran kombinált peptidek

Az AOD-9604 elsősorban komplementer peptid, a kutatási protokollok többségében más metabolikus vagy regeneratív molekulákkal kombinálják.

Semaglutide vagy Tirzepatid, antikatabolikus komplementer

A legjelentősebb kombináció az AOD-9604 számára. A GLP-1 agonisták által okozott gyors testtömeg-csökkenés során a súlycsökkenés 25–40%-a sovány tömegből (izomszövetből) származik. Az AOD-9604 mechanizmusa révén (lipolízis közvetlenül a zsírszövetből, az izomsejtek befolyásolása nélkül) segíthet a súlycsökkenést a zsírkomponens felé irányítani. Preklinikai modellekben ez a kombináció additív hatást mutatott.

Retatrutide, szinergikus termogenezis

A Retatrutide glukagonkomponensének köszönhetően növeli az energiafelhasználást. Az AOD-9604 szabad zsírsavakat mobilizál a zsírszövetből. Együtt „komplett metabolikus kombinációt” alkothatnak, termogenezis + lipolízis + étvágycsökkentés. Ez hipotetikus konfiguráció a publikálás előtti kutatási irodalomban.

Ipamorelin + CJC-1295, GH komplementer

A klasszikus GH kombináció endogén GH-pulzusokat stimulál. Az AOD-9604 lipolitikus komponenst ad hozzá további IGF-1 emelkedés nélkül, ez hasznos kutatási kontextusban, ahol lipolízist akar elérni, de nem szisztémás anabolizmust. Néhány kutatási protokoll ezt a kombinációt „tiszta zsírégető kombinációként” írja le.

BPC-157 + TB-500, porc indikációhoz

Az AOD-9604 fejlődő chondroprotektív profilja miatt (Vukmirovic-Popovic 2010) a kutatási irodalomban megjelenik a BPC-157 és TB-500 kombinációja is az alábbi indikációkban:

• Osteoarthritis (intraartikuláris formuláció)
• Tendinopathia
• Chondrális defektusok állatmodellekben

MOTS-c, metabolikus támogatás

A MOTS-c javítja a mitokondriális hatékonyságot, az AOD-9604 indukálta lipolízisből felszabaduló zsírsavak így hatékonyabban oxidálhatók. Hipotetikus szinergia, a kutatás folyamatban van.

Kulcsfontosságú tudományos adatok és idézetek

“AOD9604 is a synthetic peptide analogue of the lipolytic domain of human growth hormone that has been shown to reduce body weight in obese rodents without the diabetogenic effects of intact hGH.”
Ng FM. et al. (2000), Horm Res 53(Suppl 3), PubMed 10971106

Statisztikák a preklinikai irodalomból

• AOD-9604 = a hGH 177–191 módosított fragmense + Tyr az N-terminálison (szekvencia Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe), molekulatömeg 1815,1 Da
• A Metabolic Pharmaceuticals (Ausztrália) vállalatnál fejlesztették ki Frank Ng professzor (Monash University) 90-es évekbeli munkája alapján
• Standard kísérleti dózis elhízás klinikai vizsgálataiban: 1 mg/nap szubkután (Phase 2b, Heffernan et al.)
• Mechanizmus: a β3-adrenerg receptorok stimulálása a zsírszövetben, a lipolízis és a zsírsavoxidáció fokozása a hGH receptor aktiválása nélkül (nincs IGF-1 emelkedés)
• Phase 2b klinikai vizsgálat (2007, 300 beteg): ~2,8 kg testtömeg-csökkenés a placebóhoz képest 12 hét alatt
• FDA státusz: NDI rejection (2014) étrend-kiegészítőként, nincs engedélyezett humán felhasználás
• TGA Ausztrália: engedélyezett mint compounded preparation (gyógyszertári készítmény)
• Kb. 15+ peer-reviewed publikáció a PubMed-en

Referenciaforrások (PubMed)

1. Ng FM. et al. (2000). “Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone.” Horm Res 53 Suppl 3:46–51. PubMed 10971106
2. Heffernan M. et al. (2001). “The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice.” Endocrinology 142(12):5182–5189. PubMed 11713214
3. Stier H. et al. (2013). “Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans.” J Endocrinol Metab 3(1–2):7–15.

Szabályozási státusz: Az AOD-9604 nem engedélyezett humán gyógyszer sem az EU-ban, sem az USA-ban (FDA NDI rejection 2014). Ausztráliában csak compounding patikákon keresztül érhető el orvosi receptre. A WADA nem szerepelteti az AOD-9604-et kifejezetten a tiltott szerek listáján, de hGH analógként az S2 kategóriába tartozik. A termék kizárólag laboratóriumi tudományos kutatás céljára kerül értékesítésre (RUO).

Gyakori kérdések az AOD-9604 peptidről

Ezek a kérdések az AOD-9604-gyel kapcsolatos leggyakoribb keresésekre adnak választ kutatási kontextusban. A teljes műszaki dokumentációért tekintse meg a fenti szakaszokat.

Mi az AOD-9604 és mire használják a kutatásban?

Az AOD-9604 (Advanced Obesity Drug, szekvencia hGH 177–191 + Tyr) az emberi növekedési hormon 16 aminosavas fragmense, amelyet lipolitikus (zsírbontó) hatása miatt vizsgálnak, anélkül hogy befolyásolná a növekedést. Aktiválja a β3-adrenerg receptorokat a zsírszövetben, és serkenti a zsírsavak oxidációját. Állatkísérletes elhízási és metabolikus szindróma modellekben alkalmazzák.

Milyen dózisban használják az AOD-9604-et a tudósok állatkísérletekben?

A 2b fázisú klinikai vizsgálat (Heffernan 2007, 300 elhízott beteg) 1 mg/nap szubkután dózist tesztelt 12 héten át, körülbelül 2,8 kg-os testsúlycsökkenés eredménnyel a placebóhoz képest. Kísérleti preklinikai dózisok rágcsálóknál 100-500 µg/kg/nap tartományban mozognak.

Mi a különbség az AOD-9604 és a HGH Fragment 176-191 között?

Az AOD-9604 az hGH 177–191 szekvenciát tartalmazza, N-terminális tirozinnal kiegészítve (stabilizálás), míg a HGH Fragment 176-191 egy aminosavval rövidebb és stabilizálatlan. Az AOD-9604 jobb plazmastabilitással rendelkezik (hosszabb felezési idő), és az egyetlen fragmens, amely átesett a 2b fázisú klinikai vizsgálatokon elhízásban.

Az AOD-9604 jóváhagyott gyógyszer vagy kutatási anyag?

Az AOD-9604 nem engedélyezett humán gyógyszer sem az EU-ban, sem az USA-ban; az FDA 2014-ben elutasította étrend-kiegészítőként történő NDI petícióját. Ausztráliában csak gyógyszertári vénykötelesen készített készítményként érhető el. A WADA kifejezetten nem említi, de az S2 kategóriába tartozik (hGH analógok). A termék kizárólag laboratóriumi tudományos kutatás céljára (RUO) szolgál.

Hogyan tárolják és oldják fel az AOD-9604-et?

A liofilizált AOD-9604-et −20 °C-on, fénytől védve tárolják, stabilitás 2-3 év; 2-8 °C-on kb. 12 hónap. Bakteriosztatikus vízzel lassan, a fiola falán végigfolyatva oldják fel; az oldat 28 napig stabil 2-8 °C-on. Standard feloldás: 2 ml BAC víz 5 mg-os fiolához (2,5 mg/ml).

Mi az AOD-9604 felezési ideje és milyen gyakran adagolják a vizsgálatokban?

Az AOD-9604 plazma felezési ideje embereknél körülbelül 30-60 perc (szubkután). A vizsgálatok általában napi egyszeri adagolást alkalmaznak, gyakran reggel éhgyomorra aktivitás előtt a lipolitikus ablak maximalizálása érdekében. A 2b fázisú protokoll napi egyszeri dózist alkalmazott 12 héten át.

Hol vásárolható az AOD-9604 az EU-ban tudományos kutatásra?

Az AOD-9604-et tudományos kutatás céljára az EU-ban a Molequa® kínálja FedEx szállítással 1-3 munkanapon belül Szlovákiában, Csehországban és az EU-n belül. A termék liofilizált formában érkezik analízis bizonyítvánnyal (COA), HPLC tisztaság ≥ 99 %. A termék kizárólag laboratóriumi tudományos kutatás céljára (RUO) szolgál.