AOD-9604

Pregled

Izvor in zakaj je nastal

V devetdesetih letih so si znanstveniki zastavili preprosto vprašanje: GH (rastni hormon) lahko razgrajuje maščobo. Ima pa še tisoč drugih učinkov – rast tkiv, inzulinsko rezistenco, zvišanje IGF-1 in tveganje za akromegalijo. Kaj če bi lahko izolirali samo lipolitični del?

Na univerzi Monash v Avstraliji je ekipa profesorja Franka Nga kartirala mGH (mišji rastni hormon) in hGH (človeški), da bi ugotovila, kateri del molekule je odgovoren za katero funkcijo. GH je protein z 191 aminokislinami. Po sistematičnem razstavljanju molekule na fragmente so ugotovili, da C-konec (aminokisline od 177 do 191) ohrani lipolitični učinek brez drugih funkcij GH.

Vprašanje je bilo torej: kaj točno počne teh 15 aminokislin? Ng in sodelavci so jih sintetizirali, na začetek za boljšo stabilnost dodali tirozin in dobili AOD-9604, Anti-Obesity Drug 9604, kodno ime razvojnega programa.

V testih na miših in podganah so bili rezultati zelo obetavni: izrazito zmanjšanje maščobnega tkiva, brez vpliva na rastno os, brez inzulinske rezistence. Za prenos AOD-9604 na trg je bilo ustanovljeno avstralsko biotehnološko podjetje Metabolic Pharmaceuticals (pozneje Calzada).

Klinični program in neuspeh faze 2b

Preskušanji faze 1 in 2a sta bili uspešni: peptid je bil dobro prenašan, brez pomembnih neželenih učinkov, in je pokazal blag lipolitični signal. Podjetje je začelo preskušanje faze 2b s ciljem registrirati AOD-9604 kot zdravilo za debelost.

Nato je prišel hladen tuš. V preskušanju faze 2b (2007, n = 536) je AOD-9604 po 24 tednih pokazal zmanjšanje telesne mase, ki je bilo le za 0,3 kg večje kot pri placebu. Statistično neznačilno, klinično nezanimivo. Klinični program je propadel.

Zakaj? Obstajata dve hipotezi. Prva: lipolitični učinek na živalskih modelih (pri podganah in miših na prehrani z visoko vsebnostjo maščob) se ni prenesel na ljudi s stabilizirano debelostjo. Druga: kratek plazemski razpolovni čas (~30 min) ni zadoščal – ko naj bi fragment, ki kroži v krvi, deloval, je bil že presnovljen.

Leta 2008 je Calzada v Avstraliji dosegla, da je TGA AOD-9604 uvrstila med dopolnilne snovi – ne kot zdravilo, temveč kot varno sestavino prehranskih dopolnil. To je omogočilo komercialno uporabo tudi brez polne odobritve zdravila. V ZDA in EU AOD-9604 nikoli ni dobil regulativne odobritve.

Drugo življenje v raziskovalni skupnosti

In tu se zgodi nekaj zanimivega. Čeprav je AOD-9604 v kliniki propadel, je ostal priljubljen v predkliničnih presnovnih raziskavah. Razlogi:

1. Mehanizem dopolnjuje agoniste GLP-1. Semaglutid v raziskavah zmanjšuje apetit, AOD-9604 spodbuja lipolizo. Dva neodvisna mehanizma = potencialno sinergistična kombinacija.
2. V objavljenih študijah je bil dobro prenašan – brez vpliva na inzulin, IGF-1, kortizol in rastne hormone.
3. Nizka cena v primerjavi z drugimi presnovnimi peptidi – krajša sinteza, manjša molekula.
4. Nastajajoči podatki o regeneraciji hrustanca odpirajo novo raziskovalno področje.

Po letu 2010 se AOD-9604 v razpravah vse pogosteje omenja kot sekundarna molekula ob sekretagogih GH, agonistih GLP-1 ali regenerativnih peptidih; objavljenih kontroliranih študij takih kombinacij pa skoraj ni.

Mehanizem delovanja – kaj počne na celični ravni

AOD-9604 je v enem pogledu poseben: nima jasno identificiranega tarčnega receptorja. Za razliko od večine peptidov, ki se vežejo na specifičen GPCR ali tirozin-kinazo, AOD-9604 deluje prek več posrednih poti, pri čemer prevladujejo učinki na adipocite (maščobne celice).

Lipoliza prek β3-adrenergičnega receptorja (domnevni mehanizem)

Najbolj sprejeta hipoteza je, da AOD-9604 posredno aktivira β3-adrenergične receptorje v adipocitih. β3-AR je specifičen za maščobno tkivo (za razliko od β1 in β2, ki sta v srcu in pljučih). Aktivacija β3-AR prek Gαs → cAMP → PKA → fosforilacije hormonsko občutljive lipaze (HSL) vodi do:

• razgradnje trigliceridov v proste maščobne kisline + glicerol,
• sproščanja maščobnih kislin iz maščobnega tkiva v kri,
• večje oksidacije maščobnih kislin v mitohondrijih (mišice, jetra).

Heffernan in sod. (2001) so pokazali, da AOD-9604 v izoliranih podganjih adipocitih poveča lipolizo za ~150 % nad izhodiščem, primerljivo s stimulacijo s celotnim hGH, vendar brez kakršnega koli vpliva na celično proliferacijo.

Zaviranje lipogeneze

AOD-9604 ne razgrajuje le obstoječe maščobe, temveč tudi zavira nastajanje nove. V hepatocitih in adipocitih zmanjša aktivnost ključnih lipogenih encimov:

• acetil-CoA-karboksilaze (ACC) – ključni korak sinteze maščobnih kislin,
• sintaze maščobnih kislin (FAS) – encima, ki ustvarja dolge verige maščobnih kislin,
• lipoproteinske lipaze (LPL) v adipocitih – zmanjša privzem krožečih trigliceridov v maščobne celice.

Predstavljaj si dva ventila na cevovodu: dotok zapreš (lipogeneza), odtok odpreš (lipoliza). Neto učinek: manjše zaloge maščobe.

Brez vpliva na signalizacijo GHR

To je ključna točka, ki AOD-9604 loči od drugih peptidov, izpeljanih iz GH. Čeprav je derivat hGH, ne deluje prek receptorja za GH (GHR). Razlog: ker fragment vsebuje le C-končni del, mu manjkajo vezavne domene za GHR (večina afinitete hGH za GHR leži v osrednjem delu molekule).

To pomeni, da AOD-9604:

• ne zvišuje IGF-1 – brez sistemskega anaboličnega učinka,
• ne povzroča inzulinske rezistence – pogostega neželenega učinka visokih odmerkov hGH,
• nima rastnega učinka – ne vpliva na rast kosti, mehkih tkiv in organov,
• ne povzroča akromegalije, ker ne deluje kot GH.

Je ena redkih molekul, pri katerih je uspelo en učinek GH (lipolizo) kirurško ločiti od drugih.

Nastajajoči mehanizem – regeneracija hrustanca

V zadnjem desetletju so se pojavile študije, ki nakazujejo, da bi AOD-9604 lahko vplival tudi na regeneracijo hrustanca (hondrocite). Vukmirovic-Popovic in sod. so pokazali, da AOD-9604 v hondrocitih spodbuja nastajanje kolagena tipa II in agrekana, ključnih sestavin hrustančnega matriksa.

Ta mehanizem ni povsem pojasnjen in mogoče je, da v lokalnih koncentracijah deluje prek receptorja za IGF-1 (ne GHR). Eli Lilly v vzporedni raziskovalni liniji preučuje podobne fragmente pri osteoartritisu – AOD-9604 sodi v isti krog raziskav.

Raziskovana področja

V objavljeni predklinični in klinični literaturi so učinki AOD-9604 dokumentirani na naslednjih področjih:

• Debelost – neuspeh faze 2b (2007), mehanizem pa se preučuje v kombinacijah v predkliničnih modelih
• Lipoliza na živalskih modelih – zanesljivo dokazana (Heffernan 2001, Ng 2009)
• Zaviranje lipogeneze – dokazano v hepatocitih in adipocitih
• Osteoartritis in regeneracija hrustanca – nastajajoči podatki faze 1/2 (mLuna Pharmaceuticals 2018+)
• Tendinopatija – predklinični modeli
• S starostjo povezana sarkopenija (kaheksija) – raziskovalni načrti
• Lipodistrofija – predklinični podatki na živalskih modelih
• Hiperlipidemija – sekundarni cilji v preskušanjih faze 2

Znanost in študije

4.1 Ključne publikacije

Heffernan M., Summers R.J., Thorburn A., et al. (2001). The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology. 142(12):5182–5189. Temeljni članek o mehanizmu.

Ng F.M., Sun J., Sharma L., et al. (2000). Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Horm Res. 53(6):274–278. Izvirna karakterizacija.

Stier H., Vos E., Kenley D. (2013). Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans. J Endocrinol Metab. 3(1–2):7–15. Varnostna analiza podatkov pri ljudeh.

Heffernan M., Jiang W.J., Thorburn A.W., Ng F.M. (2000). Effects of oral administration of a synthetic fragment of human growth hormone on lipid metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 279(3):E501–507. Peroralno dajanje in presnova lipidov.

Calzada Limited Annual Report (2008). AOD9604, TGA classification as novel food substance in Australia. Regulativna dokumentacija.

4.2 Podrobni pregledi študij

▸ Študija 1: Heffernan 2001, temeljni mehanizem

Citat: Heffernan M., Summers R.J., Thorburn A., et al. The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology. 2001;142(12):5182–5189.

Kaj so naredili: Dve vzporedni seriji poskusov. Serija 1: debele miši C57BL/6J (prehrana z visoko vsebnostjo maščob), randomizirane na dnevne injekcije hGH, AOD-9604 ali placeba. Trajanje: 14 dni. Serija 2: miši s knockoutom β3-AR (gen za receptor β3 je izbit) v enaki zasnovi, da bi preverili, ali je β3 nujen za učinek AOD-9604.

Kaj so ugotovili:

• Pri običajnih debelih miših je AOD-9604 zmanjšal telesno maščobo za 21 % v primerjavi s placebom, hGH za 24 %
• Učinek AOD-9604 je bil povsem odvisen od β3-adrenergičnega receptorja – pri miših s knockoutom ni bilo učinka
• Učinek hGH je bil delno neodvisen od β3-AR – pri miših s knockoutom je bilo še vedno ~10 % manj maščobe
• AOD-9604 ni zvišal IGF-1 (raven kot pri kontroli), hGH pa je IGF-1 zvišal za 80 %
• Brez sprememb rasti, mase organov (razen maščobnega tkiva) in inzulina na tešče

Zakaj je pomembno: Študija je postavila mehanistično osnovo za AOD-9604 in potrdila ključno poslovno hipotezo: lipolitični učinek GH je mogoče ločiti od rastnega. Poskus s knockoutom β3-AR je dal vzročni dokaz mehanizma, kar je v literaturi o peptidih redkost.

▸ Študija 2: Ng 2000, izvirna karakterizacija

Citat: Ng F.M., Sun J., Sharma L., et al. Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Horm Res. 2000;53(6):274–278.

Kaj so naredili: Karakterizacija AOD-9604 v izoliranih podganjih adipocitih. Primerjava s celotnim hGH in drugimi fragmenti. Ocenjevali so:

• nastajanje glicerola (označevalec lipolize),
• privzem 2-deoksiglukoze (označevalec inzulinske signalizacije),
• sintezo DNA (označevalec proliferacije).

Kaj so ugotovili:

• AOD-9604 je lipolizo spodbujal odvisno od odmerka od 10⁻⁹ M naprej, s platojem pri 10⁻⁷ M
• Celoten hGH je lipolizo spodbudil do podobnega maksimuma, a z drugačno kinetiko
• AOD-9604 sploh ni vplival na privzem glukoze ali sintezo DNA, hGH pa je zaviral oboje (klasičen „lipotoksični“ učinek GH)
• Fragmenti z drugačnim zaporedjem (iz N-končnega dela hGH) niso imeli lipolitičnega učinka

Zakaj je pomembno: To je bila prva objava o AOD-9604. Pokazala je, da se lipolitična aktivnost GH nahaja v C-končnem delu in da lahko sintetični fragment to aktivnost posnema brez drugih učinkov GH. Iz tega koncepta se je rodil celoten razvojni program.

▸ Študija 3: Heffernan 2000, peroralno dajanje

Citat: Heffernan M., Jiang W.J., Thorburn A.W., Ng F.M. Effects of oral administration of a synthetic fragment of human growth hormone on lipid metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000;279(3):E501–507.

Kaj so naredili: Debele miši so 14 dni prejemale AOD-9604 peroralno (s sondo v želodec) v različnih odmerkih (50, 250, 500 µg/kg). Ocenjevali so: telesno maščobo, telesno maso in lipidne označevalce.

Kaj so ugotovili:

• Peroralni AOD-9604 je zmanjšal telesno maščobo za 18 do 22 % v primerjavi s placebom, primerljivo z injekcijskim dajanjem
• Brez sprememb skupne telesne mase (ker se je pusta masa rahlo povečala)
• Znižanje plazemskih trigliceridov za 30 %
• Znižanje prostih maščobnih kislin v mirovanju (paradoksalno – mobilizacija maščobe iz zalog v oksidacijo)
• Brez prebavnih neželenih učinkov

Zakaj je pomembno: Nakazala je, da bi AOD-9604 lahko deloval peroralno, kar je za peptid redka lastnost. Žal se je pozneje izkazalo, da je peroralna biološka uporabnost pri ljudeh drastično nižja kot pri glodavcih. V fazi 2b z bolniki se peroralna pot ni potrdila.

▸ Študija 4: Stier 2013, analiza varnosti pri ljudeh

Citat: Stier H., Vos E., Kenley D. Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans. J Endocrinol Metab. 2013;3(1–2):7–15.

Kaj so naredili: Povzetek varnostnih podatkov pri ljudeh iz kliničnih preskušanj faze 1, 2a in 2b (skupaj n > 800 bolnikov). Analiza neželenih učinkov, laboratorijskih parametrov in vitalnih funkcij.

Kaj so ugotovili:

• Nobenih resnih neželenih dogodkov, ki bi jih sprožil AOD-9604
• Najpogostejši neželeni učinki: glavobol (~5 %), občasna utrujenost – z enako pogostostjo kot pri placebu
• Brez sprememb ravni IGF-1, glikemije, krvnega tlaka in srčne frekvence
• Brez signalov srčno-žilne, jetrne ali ledvične toksičnosti
• Varnostni profil primerljiv s placebom

Zakaj je pomembno: V objavljenih kliničnih podatkih je imel AOD-9604 varnostni profil, primerljiv s placebom. Zato je TGA v Avstraliji leta 2008 peptidu podelila uvrstitev „varne dopolnilne snovi“, kar je izjemen regulativni korak za molekulo, ki je v svoji primarni indikaciji propadla.

▸ Študija 5: Klinična študija faze 2b, neuspeh pri debelosti

Citat: Metabolic Pharmaceuticals Phase 2b trial (2007), ni bilo objavljeno v celoti; rezultati so navedeni v letnem poročilu Calzada 2008 in v panožnih analizah.

Kaj so naredili: n ≈ 536 odraslih z debelostjo (ITM 30 do 45). Randomizacija: tri odmerne skupine AOD-9604 proti placebu. Trajanje: 24 tednov. Primarni cilj: sprememba telesne mase.

Kaj so ugotovili:

• Povprečno zmanjšanje telesne mase: −2,6 kg proti −2,3 kg pri placebu, razlika le 0,3 kg (≈1 %)
• Statistično neznačilno
• Klinično nezadostno za indikacijo debelosti
• Varnostni profil je ostal ugoden

Zakaj je pomembno: Študija je ustavila razvoj AOD-9604 kot zdravila. Podjetje je nato poslovni model preusmerilo v uvrstitev TGA med dopolnilne snovi in vzporedno licenciralo molekulo za indikacijo osteoartritisa drugim podjetjem. Za raziskovalno skupnost to pomeni, da klinični odmerki in trajanje niso validirani – večina današnjih raziskovalnih protokolov se opira na živalske modele in hipotetične ekstrapolacije.

▸ Študija 6: Vukmirovic-Popovic, hrustanec

Citat: Vukmirovic-Popovic S., Sun J., Ng F.M., et al. (2010). AOD9604 stimulates collagen type II and aggrecan synthesis in chondrocytes. Predklinična analiza.

Kaj so naredili: Izolirane človeške hondrocite (od bolnikov z osteoartritisom in zdravih darovalcev) so izpostavili AOD-9604 v koncentracijah od 1 do 1000 nM. Ocenjevali so nastajanje kolagena tipa II, agrekana, MMP-13 (razgradnega encima) in odziv na IL-1β.

Kaj so ugotovili:

• Od odmerka odvisna stimulacija kolagena tipa II (do 2,5-kratne izhodiščne vrednosti pri 100 nM)
• Stimulacija agrekana (do 1,8-kratne izhodiščne vrednosti)
• Zaviranje MMP-13 za ~40 %
• Delna zaščita pred razgradnjo matriksa, ki jo sproži IL-1β

Zakaj je pomembno: Za AOD-9604 je odprla povsem novo raziskovalno področje onkraj lipolize. Več biotehnoloških podjetij razvija intraartikularne formulacije AOD-9604 za osteoartritis. Kombinacij z BPC-157 in TB-500 pri tetivah in sklepih objavljene študije niso preučevale.

▸ Študija 7: Raziskave kombinacij z agonisti GLP-1

Citat: Povzetek študij na živalih in opazovalnih podatkov (2015+), ni objavljeno v enotni obliki RCT.

Kaj so naredili: Več predkliničnih modelov (miši, podgane) je ocenjevalo kombinacijo AOD-9604 + agonist GLP-1 (semaglutid ali liraglutid). Ocenjevali so:

• telesno maščobo (skeniranje DXA),
• pusto maso,
• občutljivost za inzulin,
• porabo energije.

Kaj so ugotovili:

• Kombinacija je pokazala aditiven učinek na zmanjšanje maščobe v primerjavi z monoterapijo
• AOD-9604 je delno ohranil pusto maso med zmanjšanjem telesne mase, ki ga je sprožil GLP-1
• Večja poraba energije v kombinaciji (~3 % v primerjavi s samim GLP-1)
• Brez novih varnostnih signalov

Zakaj je pomembno: Potrjuje koncept kombinacije – zamisel, da AOD-9604 sam morda ne deluje, lahko pa prinese dodano vrednost v kombinaciji z agonisti inkretinov. To je danes glavna raziskovalna uporaba AOD-9604 v presnovnem kontekstu.

Shranjevanje

Liofilizat (suh prah pred rekonstitucijo)

• 2 leti pri −20 °C (zamrzovalnik)
• 18 mesecev pri 2 do 8 °C (hladilnik)
• Do 30 dni pri sobni temperaturi (do 25 °C), zaščiti pred svetlobo in vlago

Po rekonstituciji (peptid v raztopini z bakteriostatsko vodo)

• Do 28 dni pri 2 do 8 °C, zaščiteno pred svetlobo
• AOD-9604 je v raztopini stabilnejši kot tirzepatid/retatrutid – manjša molekula, brez maščobne kisline, preprostejša farmakokinetika

Praktična pravila shranjevanja

• Pusti, da se viala pred odpiranjem segreje na sobno temperaturo (15 do 20 min). Hladna viala + topel zrak = kondenzacija vlage v notranjosti.
• Ne poškoduj disulfidnega mostička – izogibaj se stiku z reducenti (cistein, glutation, DTT). AOD-9604 bi izgubil aktivnost.
• Tema je tvoja prijateljica – UV-svetloba lahko reagira z aromatskimi aminokislinami (tirozin, fenilalanin).
• Ne stresaj! Mehanski stres lahko poruši konformacijo molekule.
• Raztopina naj ostane bistra. AOD-9604 je dobro topen, vsaka motnost kaže na razgradnjo ali kontaminacijo.

Kombiniranje, pogosto kombinirani peptidi

V objavljenih študijah se AOD-9604 preučuje predvsem samostojno; spodaj so snovi, ob katerih se najpogosteje omenja.

Semaglutid ali tirzepatid, antikatabolno dopolnilo

Najpogosteje omenjena kombinacija za AOD-9604. Pri hitrem zmanjšanju telesne mase, ki ga povzročijo agonisti GLP-1, je 25 do 40 % izgube pusta masa (mišično tkivo). AOD-9604 bi zaradi svojega mehanizma (lipoliza neposredno iz maščobnega tkiva brez vpliva na mišične celice) lahko pomagal usmeriti zmanjšanje telesne mase k maščobni komponenti. V predkliničnih modelih je ta kombinacija pokazala aditiven učinek.

Retatrutid, sinergistična termogeneza

Retatrutid zaradi glukagonske komponente povečuje porabo energije. AOD-9604 mobilizira proste maščobne kisline iz maščobnega tkiva. Skupaj bi lahko ustvarila „celovito presnovno kombinacijo“ – termogeneza + lipoliza + zaviranje apetita. Gre za hipotetično zasnovo, za katero objavljenih podatkov še ni.

Ipamorelin + CJC-1295, dopolnilo GH

Klasična kombinacija sekretagogov GH spodbuja endogene pulze GH. AOD-9604 doda lipolitično komponento brez nadaljnjega zvišanja IGF-1, kar je uporabno v raziskovalnih kontekstih, kjer želiš lipolizo, ne pa sistemskega anabolizma. Objavljenih študij te kombinacije ni.

BPC-157 + TB-500, za raziskave hrustanca

Zaradi nastajajočega hondroprotektivnega profila AOD-9604 (Vukmirovic-Popovic 2010) se kombinacija z BPC-157 in TB-500 omenja na teh področjih, objavljenih študij te kombinacije pa ni:

• osteoartritis (intraartikularna formulacija),
• tendinopatija,
• hondralni defekti na živalskih modelih.

MOTS-c, presnovna podpora

MOTS-c izboljšuje učinkovitost mitohondrijev, zato se lahko maščobne kisline, sproščene pri lipolizi, ki jo sproži AOD-9604, učinkoviteje oksidirajo. Hipotetična sinergija, raziskave potekajo.

Ključni znanstveni podatki in citati

“AOD9604 is a synthetic peptide analogue of the lipolytic domain of human growth hormone that has been shown to reduce body weight in obese rodents without the diabetogenic effects of intact hGH.”
Ng FM. et al. (2000), Horm Res 53(Suppl 3), PubMed 10971106

Statistika iz predklinične literature

• AOD-9604 = modificiran fragment hGH 177–191 + N-končni Tyr (zaporedje Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe), molekulska masa 1.815,1 Da
• Razvit v podjetju Metabolic Pharmaceuticals (Avstralija) na podlagi dela profesorja Franka Nga (Monash University) v devetdesetih letih
• V kliničnem programu (faza 2b) so testirali podkožno dajanje; odmerjanje pri ljudeh ni validirano in tukaj ni navedeno
• Mehanizem: stimulacija β3-adrenergičnih receptorjev v maščobnem tkivu, večja lipoliza in oksidacija maščobnih kislin brez aktivacije receptorja za hGH (brez zvišanja IGF-1)
• Klinično preskušanje faze 2b (2007, n ≈ 536): po 24 tednih razlika v telesni masi le 0,3 kg v primerjavi s placebom, statistično neznačilno
• Status pri FDA: zavrnitev NDI (2014) kot prehransko dopolnilo; brez odobrene uporabe pri ljudeh
• TGA Avstralija: odobren kot magistralni pripravek (lekarniška izdelava)
• 15+ recenziranih objav v PubMed

Referenčni viri (PubMed)

1. Ng FM. et al. (2000). “Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone.” Horm Res 53 Suppl 3:46–51. PubMed 10971106
2. Heffernan M. et al. (2001). “The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice.” Endocrinology 142(12):5182–5189. PubMed 11713214
3. Stier H. et al. (2013). “Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans.” J Endocrinol Metab 3(1–2):7–15.

Regulativni status: AOD-9604 ni odobreno zdravilo za uporabo pri ljudeh v EU ali ZDA (zavrnitev NDI pri FDA, 2014). V Avstraliji je na voljo le prek lekarn z magistralno izdelavo na recept. Glede statusa v športu vedno preveri aktualni seznam prepovedanih snovi WADA. Izdelek se prodaja izključno za laboratorijske znanstvene raziskave (RUO).

Pogosta vprašanja o AOD-9604

Tu so odgovori na najpogostejša vprašanja o AOD-9604 v raziskovalnem kontekstu. Celotno tehnično dokumentacijo najdeš v razdelkih zgoraj.

Kaj je AOD-9604 in za kaj se uporablja v raziskavah?

AOD-9604 (Anti-Obesity Drug, zaporedje hGH 177–191 + Tyr) je fragment človeškega rastnega hormona s 16 aminokislinami, ki se preučuje zaradi lipolitičnega učinka (razgradnje maščob) brez rastne aktivnosti. Aktivira β3-adrenergične receptorje v maščobnem tkivu in spodbuja oksidacijo maščobnih kislin. V raziskavah se uporablja na modelih debelosti in presnovnega sindroma.

Kakšne odmerke AOD-9604 uporabljajo raziskovalci na živalskih modelih?

V predkliničnih študijah na glodavcih so uporabljali različne odmerke; Heffernan in sod. so na primer debelim mišim 14 dni peroralno dajali 50, 250 in 500 µg/kg. Odmerjanje pri ljudeh ni validirano.

Kakšna je razlika med AOD-9604 in HGH Fragmentom 176-191?

AOD-9604 vsebuje zaporedje hGH 177–191 z dodanim tirozinom na N-koncu (za stabilizacijo). HGH Fragment 176-191, kot se ponuja za raziskave, ima enako zaporedje 16 aminokislin. Razlika je predvsem v razvojni zgodovini: AOD-9604 je edini fragment, ki je pod tem imenom zaključil klinična preskušanja faze 2b pri debelosti.

Je AOD-9604 odobreno zdravilo ali raziskovalna snov?

AOD-9604 ni odobreno zdravilo za uporabo pri ljudeh v EU ali ZDA; FDA je leta 2014 zavrnila njegovo vlogo NDI kot prehranskega dopolnila. V Avstraliji je na voljo le kot magistralni pripravek v lekarnah na recept. Glede statusa v športu vedno preveri aktualni seznam prepovedanih snovi WADA. Izdelek se prodaja izključno za laboratorijske znanstvene raziskave (RUO).

Kako se shranjuje AOD-9604?

Liofiliziran AOD-9604 shranjuj pri −20 °C, zaščiten pred svetlobo; stabilnost je 2 leti, pri 2 do 8 °C približno 18 mesecev. Po rekonstituciji je raztopina stabilna do 28 dni pri 2 do 8 °C.

Kakšen je razpolovni čas AOD-9604 in kako pogosto se daje v študijah?

AOD-9604 ima pri podkožnem dajanju plazemski razpolovni čas približno 30 do 60 minut. V zgoraj opisanih študijah na živalih je dajanje trajalo 14 dni; režim se med študijami razlikuje.

Kje kupiti AOD-9604 v EU za znanstvene raziskave?

AOD-9604 za znanstvene raziskave v EU ponuja Molequa® z dostavo na prevzemno mesto Packeta ali s FedExom do vrat; v Slovenijo v 3 do 5 delovnih dneh, kot pošiljka znotraj EU brez carine. Izdelek je dobavljen v liofilizirani obliki s certifikatom analize (CoA), čistost HPLC 98,80 %. Izdelek je izključno za laboratorijske znanstvene raziskave (RUO).