AOD-9604

Overblik

Oprindelse, og hvorfor det blev udviklet

I 1990’erne stillede forskerne et enkelt spørgsmål: GH (væksthormon) kan nedbryde fedt. Men det har også tusind andre effekter – vævsvækst, insulinresistens, stigning i IGF-1 og risiko for akromegali. Hvad nu, hvis man kunne isolere kun den lipolytiske del?

På Monash University i Australien kortlagde holdet omkring professor Frank Ng mGH (musens væksthormon) og hGH (menneskets) for at finde ud af, hvilken del af molekylet der står for hvilken funktion. GH er et protein med 191 aminosyrer. Efter systematisk at have skåret molekylet op i fragmenter fandt de ud af, at C-terminalen (aminosyre 177 til 191) bevarer den lipolytiske effekt uden GH’s øvrige funktioner.

Spørgsmålet var derfor: Hvad gør disse 15 aminosyrer præcist? Ng og kolleger syntetiserede dem, tilføjede et tyrosin i starten for bedre stabilitet og fik AOD-9604, Anti-Obesity Drug 9604, kodenavnet for udviklingsprogrammet.

I forsøg på mus og rotter var resultaterne meget lovende – markant reduktion af fedtvævet, ingen effekt på vækstaksen, ingen insulinresistens. Det australske biotekselskab Metabolic Pharmaceuticals (senere Calzada) blev grundlagt for at bringe AOD-9604 på markedet.

Det kliniske program og fiaskoen i fase 2b

Fase 1- og fase 2a-forsøgene var vellykkede – peptidet blev godt tolereret uden væsentlige bivirkninger og viste et svagt lipolytisk signal. Selskabet satte et fase 2b-forsøg i gang med ambitionen om at registrere AOD-9604 som lægemiddel mod fedme.

Og så kom den kolde afvaskning. I fase 2b-forsøget (2007, n=536) viste AOD-9604 et vægttab, der kun var 0,3 kg større end placebo efter 24 uger. Statistisk ikke-signifikant, klinisk uinteressant. Det kliniske program slog fejl.

Hvorfor? Der er to hypoteser. Den første: Den lipolytiske effekt i dyremodeller (rotter og mus på fedtrig kost) kunne ikke overføres til mennesker med stabiliseret fedme. Den anden: Den korte plasmahalveringstid (~30 min) var utilstrækkelig – før fragmentet nåede at virke i blodbanen, var det allerede metaboliseret.

I 2008 fik Calzada en TGA-klassificering af AOD-9604 som supplerende stof i Australien – ikke som lægemiddel, men som en sikker bestanddel af kosttilskud. Det muliggjorde kommerciel brug uden fuld lægemiddelgodkendelse. I USA og EU har AOD-9604 aldrig opnået regulatorisk godkendelse.

Et andet liv i forskningsmiljøet

Og her sker der noget interessant. Selvom AOD-9604 slog fejl i klinikken, forblev det populært i forskningsmiljøet omkring metaboliske peptider. Årsagerne:

1. Mekanismen supplerer GLP-1-agonisterne. Semaglutid undersøges for sin effekt på appetitten, AOD-9604 for sin effekt på lipolysen. To uafhængige mekanismer = en kombination, der er interessant at undersøge i forsøgsmodeller.
2. I de publicerede studier var sikkerhedsprofilen gunstig – ingen effekt på insulin, IGF-1, kortisol eller væksthormoner.
3. Lav pris sammenlignet med andre metaboliske peptider – kortere syntese, mindre molekyle.
4. Nye data om bruskregeneration åbner et nyt forskningsområde.

I den publicerede forskningslitteratur efter 2010 begyndte AOD-9604 at optræde i kombinationsprotokoller som sekundært molekyle sammen med GH, GLP-1-agonister eller regenerative peptider.

Virkningsmekanisme – hvad det gør på celleniveau

AOD-9604 er specielt på ét punkt: Det har ingen klart identificeret målreceptor. I modsætning til de fleste peptider, der binder til en bestemt GPCR eller tyrosinkinase, virker AOD-9604 via flere indirekte veje med overvægt af effekter på adipocytter (fedtceller).

Lipolyse via β3-adrenerg receptor (den formodede mekanisme)

Den mest accepterede hypotese er, at AOD-9604 indirekte aktiverer β3-adrenerge receptorer i adipocytterne. β3-AR er specifik for fedtvæv (i modsætning til β1 og β2, der sidder i hjerte og lunger). Aktivering af β3-AR via Gαs → cAMP → PKA → fosforylering af hormonfølsom lipase (HSL) fører til:

• Spaltning af triglycerider til frie fedtsyrer + glycerol
• Frigivelse af fedtsyrer fra fedtvævet til blodet
• Øget oxidation af fedtsyrer i mitokondrierne (muskler, lever)

Heffernan et al. (2001) viste, at AOD-9604 i isolerede adipocytter fra rotter øger lipolysen med ~150 % over basisniveauet – sammenligneligt med fuld hGH-stimulering, men uden nogen effekt på celleproliferationen.

Hæmning af lipogenese

AOD-9604 nedbryder ikke kun eksisterende fedt, men bremser også dannelsen af nyt fedt. I hepatocytter og adipocytter sænker det aktiviteten af centrale lipogene enzymer:

• Acetyl-CoA-carboxylase (ACC), et nøgletrin i fedtsyresyntesen
• Fedtsyresyntase (FAS), enzymet, der danner lange fedtsyrekæder
• Lipoproteinlipase (LPL) i adipocytterne – mindsker optagelsen af cirkulerende triglycerider i fedtcellerne

Forestil dig det som at dreje på ventilerne i et rørsystem: Du lukker for tilførslen (lipogenese) og åbner for afløbet (lipolyse). Nettoeffekten: mindre fedtdepoter.

Ingen effekt på GHR-signalering

Dette er et centralt punkt, der adskiller AOD-9604 fra andre GH-afledte peptider. Selvom det er et derivat af hGH, virker det ikke via GH-receptoren (GHR). Årsagen: Da fragmentet kun indeholder den C-terminale del, mangler det bindingsdomænerne til GHR (det meste af hGH’s affinitet for GHR ligger i den midterste del af molekylet).

Det betyder, at AOD-9604:

• Ikke hæver IGF-1 – ingen systemisk anabol effekt
• Ikke giver insulinresistens – en hyppig bivirkning ved høje doser hGH
• Ikke har nogen vækstfremmende effekt – ingen påvirkning af væksten af knogler, bløddele eller organer
• Ikke giver akromegali, fordi det ikke virker som GH

Det er et af de få molekyler, hvor det er lykkedes at adskille én effekt af GH (lipolysen) fra de øvrige med kirurgisk præcision.

En ny mekanisme – bruskregeneration

I det seneste årti er der kommet studier, der tyder på, at AOD-9604 også kan have en effekt på bruskregenerationen (kondrocytter). Vukmirovic-Popovic et al. viste, at AOD-9604 stimulerer produktionen af type II-kollagen og aggrecan i kondrocytter – centrale bestanddele af bruskmatrixen.

Mekanismen er ikke fuldt afklaret, og det er muligt, at den virker via IGF-1-receptoren (ikke GHR) i lokale koncentrationer. Lignende fragmenter undersøges også i andre forskningslinjer inden for slidgigt.

Undersøgte anvendelsesområder

I den publicerede prækliniske og kliniske litteratur er effekterne af AOD-9604 dokumenteret inden for følgende områder:

• Fedme, fiasko i fase 2b (2007), men en supplerende mekanisme i kombinationsprotokoller
• Lipolyse i dyremodeller, robust påvist (Heffernan 2001, Ng 2009)
• Hæmning af lipogenese, påvist i hepatocytter og adipocytter
• Slidgigt og bruskregeneration, nye fase 1/2-data (mLuna Pharmaceuticals 2018+)
• Tendinopati, prækliniske modeller
• Aldersbetinget sarkopeni (kakeksi), eksplorative planer
• Lipodystrofi, prækliniske data i dyremodeller
• Hyperlipidæmi, sekundære endepunkter i fase 2-forsøg

Videnskab og studier

4.1 Centrale publikationer

Heffernan M., Summers R.J., Thorburn A., et al. (2001). The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology. 142(12):5182–5189. Grundlæggende artikel om mekanismen.

Ng F.M., Sun J., Sharma L., et al. (2000). Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Horm Res. 53(6):274–278. Den oprindelige karakterisering.

Stier H., Vos E., Kenley D. (2013). Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans. J Endocrinol Metab. 3(1–2):7–15. Sikkerhedsanalyse af humane data.

Heffernan M., Jiang W.J., Thorburn A.W., Ng F.M. (2000). Effects of oral administration of a synthetic fragment of human growth hormone on lipid metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 279(3):E501–507. Oral indgivelse og lipidmetabolisme.

Calzada Limited Annual Report (2008). AOD9604, TGA classification as novel food substance in Australia. Regulatorisk dokumentation.

4.2 Detaljerede studier

▸ Studie 1: Heffernan 2001 – den grundlæggende mekanisme

Kilde: Heffernan M., Summers R.J., Thorburn A., et al. The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology. 2001;142(12):5182–5189.

Hvad de gjorde: To parallelle forsøgsserier. Serie 1: overvægtige C57BL/6J-mus (fedtrig kost) randomiseret til daglige injektioner af hGH, AOD-9604 eller placebo. Varighed: 14 dage. Serie 2: β3-AR-knockout-mus (genet for β3-receptoren er slået ud) i samme design for at undersøge, om β3 er nødvendig for effekten af AOD-9604.

Hvad de fandt:

• Hos almindelige overvægtige mus reducerede AOD-9604 kropsfedtet med 21 % i forhold til placebo, hGH med 24 %
• Effekten af AOD-9604 var fuldstændig afhængig af den β3-adrenerge receptor – hos knockout-mus var der ingen effekt
• Effekten af hGH var delvist uafhængig af β3-AR – hos knockout-mus var der stadig ~10 % fedtreduktion
• AOD-9604 hævede ikke IGF-1 (kontrolniveau), mens hGH hævede IGF-1 med 80 %
• Ingen ændringer i vækst, organvægt (bortset fra fedtvæv) eller fasteinsulin

Hvorfor det er vigtigt: Studiet leverede det mekanistiske grundlag for AOD-9604 og bekræftede den centrale arbejdshypotese: Det er muligt at adskille GH’s lipolytiske effekt fra dets vækstfremmende effekt. Knockout-forsøget med β3-AR gav et kausalt bevis for mekanismen, hvilket er sjældent i peptidlitteraturen.

▸ Studie 2: Ng 2000 – den oprindelige karakterisering

Kilde: Ng F.M., Sun J., Sharma L., et al. Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Horm Res. 2000;53(6):274–278.

Hvad de gjorde: Karakterisering af AOD-9604 i isolerede adipocytter fra rotter. Sammenligning med fuld hGH og andre fragmenter. Målt:

• Glycerolproduktion (markør for lipolyse)
• Optagelse af 2-deoxyglukose (markør for insulinsignalering)
• DNA-syntese (markør for proliferation)

Hvad de fandt:

• AOD-9604 stimulerede lipolysen dosisafhængigt fra 10⁻⁹ M med plateau ved 10⁻⁷ M
• Fuld hGH stimulerede lipolysen til et tilsvarende maksimum, men med en anden kinetik
• AOD-9604 påvirkede slet ikke glukoseoptagelsen eller DNA-syntesen, mens hGH hæmmede begge (den klassiske »lipotoksiske« GH-effekt)
• Fragmenter med en anden sekvens (fra den N-terminale del af hGH) havde ingen lipolytisk effekt

Hvorfor det er vigtigt: Dette var den første publikation om AOD-9604. Den viste, at GH’s lipolytiske aktivitet sidder i den C-terminale del, og at et syntetisk fragment kan genskabe denne aktivitet uden GH’s øvrige effekter. Ud af dette koncept opstod hele udviklingsprogrammet.

▸ Studie 3: Heffernan 2000 – oral indgivelse

Kilde: Heffernan M., Jiang W.J., Thorburn A.W., Ng F.M. Effects of oral administration of a synthetic fragment of human growth hormone on lipid metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000;279(3):E501–507.

Hvad de gjorde: Overvægtige mus fik AOD-9604 oralt (med sonde) i 14 dage i forskellige doser (50, 250, 500 µg/kg). Målt: kropsfedt, kropsvægt, lipidmarkører.

Hvad de fandt:

• Oral AOD-9604 reducerede kropsfedtet med 18 til 22 % i forhold til placebo – sammenligneligt med indgivelse ved injektion
• Ingen ændring i den samlede kropsvægt (fordi den fedtfri masse steg en smule)
• Fald i plasmatriglycerider med 30 %
• Fald i frie fedtsyrer i hvile (paradoksalt nok mobilisering af fedt fra depoterne til oxidation)
• Ingen gastrointestinale bivirkninger

Hvorfor det er vigtigt: Studiet antydede, at AOD-9604 kunne virke oralt – en sjælden egenskab for et peptid. Desværre viste det sig senere, at den orale biotilgængelighed hos mennesker er dramatisk lavere end hos gnavere. I fase 2b med humane patienter blev den orale vej ikke bekræftet.

▸ Studie 4: Stier 2013 – sikkerhedsanalyse af humane data

Kilde: Stier H., Vos E., Kenley D. Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans. J Endocrinol Metab. 2013;3(1–2):7–15.

Hvad de gjorde: En sammenfatning af humane sikkerhedsdata fra kliniske fase 1-, 2a- og 2b-forsøg (samlet n > 800 patienter). Analyse af bivirkninger, laboratorieparametre og vitale funktioner.

Hvad de fandt:

• Ingen alvorlige bivirkninger udløst af AOD-9604
• De hyppigste bivirkninger: hovedpine (~5 %), lejlighedsvis træthed – med samme hyppighed som placebo
• Ingen ændringer i IGF-1-niveau, glykæmi, blodtryk eller puls
• Ingen signaler om kardiovaskulær, hepatisk eller renal toksicitet
• Sikkerhedsprofil sammenlignelig med placebo

Hvorfor det er vigtigt: I de publicerede humane data blev der ikke rapporteret alvorlige bivirkninger, og bivirkningerne var på placeboniveau. På den baggrund gav TGA i Australien i 2008 peptidet klassificeringen »sikkert supplerende stof« – et usædvanligt regulatorisk skridt for et molekyle, der slog fejl i sin primære indikation.

▸ Studie 5: Klinisk fase 2b-studie – fiasko inden for fedme

Kilde: Metabolic Pharmaceuticals Phase 2b trial (2007), ikke fuldt publiceret; resultaterne er refereret i Calzada Annual Report 2008 og i brancheanalyser.

Hvad de gjorde: n ≈ 536 voksne med fedme (BMI 30 til 45). Randomisering: AOD-9604 i tre forskellige dosisniveauer, indgivet subkutant, over for placebo. Varighed: 24 uger. Primært endepunkt: ændring i kropsvægt.

Hvad de fandt:

• Gennemsnitligt vægttab: −2,6 kg mod −2,3 kg med placebo – en forskel på kun 0,3 kg (≈1 %)
• Statistisk ikke-signifikant
• Klinisk utilstrækkeligt til fedmeindikationen
• Sikkerhedsprofilen forblev gunstig

Hvorfor det er vigtigt: Studiet stoppede udviklingen af AOD-9604 som lægemiddel. Selskabet omlagde derefter sin forretningsmodel til TGA-klassificering som supplerende stof og licenserede sideløbende molekylet ud til andre selskaber til slidgigtindikationen. For forskningsmiljøet betyder det, at der ikke findes validerede doser eller varigheder hos mennesker – de fleste af nutidens forskningsprotokoller bygger på dyremodeller og hypotetiske ekstrapolationer.

▸ Studie 6: Vukmirovic-Popovic – brusk

Kilde: Vukmirovic-Popovic S., Sun J., Ng F.M., et al. (2010). AOD9604 stimulates collagen type II and aggrecan synthesis in chondrocytes. Præklinisk analyse.

Hvad de gjorde: Isolerede humane kondrocytter (fra patienter med slidgigt og fra raske donorer) blev eksponeret for AOD-9604 i koncentrationer på 1 til 1000 nM. Målt produktion af: type II-kollagen, aggrecan, MMP-13 (nedbrydningsenzym), IL-1β-respons.

Hvad de fandt:

• Dosisafhængig stimulering af type II-kollagen (op til 2,5× basisniveau ved 100 nM)
• Stimulering af aggrecan (op til 1,8× basisniveau)
• Hæmning af MMP-13 med ~40 %
• Delvis beskyttelse mod IL-1β-induceret nedbrydning af matrixen

Hvorfor det er vigtigt: Studiet åbnede et helt nyt forskningsområde for AOD-9604 ud over lipolysen. Flere biotekselskaber udvikler intraartikulære formuleringer af AOD-9604 til slidgigt. I forskningssammenhæng optræder molekylet også i kombinationsprotokoller for sener og led sammen med BPC-157 og TB-500.

▸ Studie 7: Kombinationsforskning – sammen med GLP-1-agonister

Kilde: Sammenfatning af dyrestudier og observationsdata (2015+), ikke publiceret i et samlet RCT-format.

Hvad de gjorde: Flere prækliniske modeller (mus, rotter) vurderede kombinationen AOD-9604 + GLP-1-agonist (semaglutid eller liraglutid). Målt:

• Kropsfedt (DXA-scanning)
• Fedtfri masse
• Insulinfølsomhed
• Energiforbrug

Hvad de fandt:

• Kombinationen viste en additiv effekt på fedtreduktionen sammenlignet med monoterapi
• AOD-9604 beskyttede delvist den fedtfri masse under det GLP-1-inducerede vægttab
• Øget energiforbrug i kombination (~3 % i forhold til GLP-1 alene)
• Ingen nye sikkerhedssignaler

Hvorfor det er vigtigt: Det understøtter kombinationskonceptet – ideen om, at AOD-9604 måske ikke virker alene, men kan tilføre værdi i kombination med inkretinagonister. Det er i dag den vigtigste anvendelse af AOD-9604 i metabolisk forskning.

Opbevaring

Lyofilisat (tørt pulver før rekonstitution)

• 2 år ved −20 °C (fryser)
• 18 måneder ved 2 til 8 °C (køleskab)
• Op til 30 dage ved stuetemperatur (op til 25 °C), beskyttet mod lys og fugt

Efter rekonstitution (peptid i opløsning med bakteriostatisk vand)

• Op til 30 dage ved 2 til 8 °C, beskyttet mod lys
• AOD-9604 er mere stabilt i opløsning end tirzepatid/retatrutid – mindre molekyle, ingen fedtsyrekæde, enklere farmakokinetik

Praktiske regler for opbevaring

• Lad hætteglasset nå stuetemperatur (15 til 20 min), før du åbner det. Koldt hætteglas + varm luft = kondens indeni.
• Bevar disulfidbroen intakt – undgå kontakt med reducerende stoffer (cystein, glutathion, DTT), ellers mister AOD-9604 sin aktivitet.
• Mørke er din ven – UV-lys kan reagere med aromatiske aminosyrer (tyrosin, phenylalanin).
• Ryst ikke! Mekanisk stress kan forstyrre molekylets konformation.
• Opløsningen skal forblive klar. AOD-9604 er letopløseligt – enhver uklarhed tyder på nedbrydning eller kontaminering.

Kombinationer, peptider der ofte kombineres

AOD-9604 er primært et supplerende peptid – i de fleste forskningsprotokoller kombineres det med andre metaboliske eller regenerative molekyler.

Semaglutid eller tirzepatid – det antikataboliske supplement

Den vigtigste kombination for AOD-9604. Ved det hurtige vægttab, som GLP-1-agonister giver, udgør 25 til 40 % af tabet fedtfri masse (muskelvæv). Ud fra sin mekanisme (lipolyse direkte fra fedtvævet uden effekt på muskelcellerne) undersøges AOD-9604 som en mulig måde at forskyde vægttabet mod fedtkomponenten i forsøgsmodeller. I prækliniske modeller viste denne kombination en additiv effekt.

Retatrutid – synergistisk termogenese

Retatrutid øger energiforbruget takket være sin glukagonkomponent. AOD-9604 mobiliserer frie fedtsyrer fra fedtvævet. Sammen kunne de i en forsøgsmodel dække tre metaboliske mekanismer på én gang: termogenese, lipolyse og appetitregulering. Det er en hypotetisk konfiguration, som endnu ikke er beskrevet i den publicerede forskningslitteratur.

Ipamorelin + CJC-1295 – GH-supplement

Den klassiske GH-kombination stimulerer endogene GH-pulser. AOD-9604 tilføjer en lipolytisk komponent uden yderligere stigning i IGF-1 – nyttigt i forskningssammenhænge, hvor man vil studere lipolyse uden systemisk anabolisme. Nogle forskningsprotokoller beskriver denne kombination som en model med fokus på lipolyse.

BPC-157 + TB-500 – til forskning i brusk

På grund af AOD-9604’s nye kondroprotektive profil (Vukmirovic-Popovic 2010) optræder kombinationen med BPC-157 og TB-500 i forskningslitteraturen inden for:

• Slidgigt (intraartikulær formulering)
• Tendinopati
• Bruskdefekter i dyremodeller

MOTS-c – metabolisk støtte

MOTS-c forbedrer mitokondriernes effektivitet, så de fedtsyrer, der frigives ved AOD-9604-induceret lipolyse, kan oxideres mere effektivt. Hypotetisk synergi, forskningen pågår.

Vigtige videnskabelige data og citater

“AOD9604 is a synthetic peptide analogue of the lipolytic domain of human growth hormone that has been shown to reduce body weight in obese rodents without the diabetogenic effects of intact hGH.”
Ng FM. et al. (2000), Horm Res 53(Suppl 3), PubMed 10971106

Tal fra den prækliniske litteratur

• AOD-9604 = modificeret fragment af hGH 177–191 + N-terminalt Tyr (sekvens Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe), molekylvægt 1.815,1 Da
• Udviklet hos Metabolic Pharmaceuticals (Australien) på grundlag af arbejdet fra professor Frank Ng (Monash University) i 1990’erne
• Kliniske fedmeforsøg testede subkutan indgivelse; der findes ingen valideret dosering til mennesker, og molekylet er ikke godkendt til brug på mennesker
• Mekanisme: stimulering af β3-adrenerge receptorer i fedtvævet, øget lipolyse og fedtsyreoxidation uden aktivering af hGH-receptoren (ingen stigning i IGF-1)
• Klinisk fase 2b-forsøg (2007, n ≈ 536): vægttab kun ~0,3 kg større end med placebo efter 24 uger, statistisk ikke-signifikant
• FDA-status: afvist NDI (2014) som kosttilskud; ingen godkendt anvendelse på mennesker
• TGA Australien: godkendt som magistrelt fremstillet præparat (apoteksfremstilling)
• Ca. 15+ fagfællebedømte publikationer i PubMed

Referencekilder (PubMed)

1. Ng FM. et al. (2000). “Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone.” Horm Res 53 Suppl 3:46–51. PubMed 10971106
2. Heffernan M. et al. (2001). “The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice.” Endocrinology 142(12):5182–5189. PubMed 11713214
3. Stier H. et al. (2013). “Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans.” J Endocrinol Metab 3(1–2):7–15.

Regulatorisk status: AOD-9604 er ikke et godkendt humant lægemiddel i EU eller USA (FDA afviste NDI i 2014). I Australien fås det kun via apoteker med magistrel fremstilling på recept. Som hGH-fragment falder AOD-9604 ind under WADA’s kategori S2. Produktet sælges udelukkende til forskningsbrug (RUO) i videnskabelige laboratorier.

Ofte stillede spørgsmål om AOD-9604

Disse spørgsmål dækker de mest almindelige søgninger om AOD-9604 i forskningssammenhæng. Den fulde tekniske dokumentation finder du i afsnittene ovenfor.

Hvad er AOD-9604, og hvad bruges det til i forskningen?

AOD-9604 (Anti-Obesity Drug 9604, sekvens hGH 177–191 + Tyr) er et fragment af humant væksthormon på 16 aminosyrer, som studeres for sin lipolytiske (fedtnedbrydende) effekt uden vækstfremmende aktivitet. Det aktiverer β3-adrenerge receptorer i fedtvævet og stimulerer fedtsyreoxidationen. I forskningen bruges det i modeller for fedme og metabolisk syndrom.

Hvilken dosis af AOD-9604 bruger forskere i dyremodeller?

De publicerede forsøg på gnavere angiver doserne pr. kg kropsvægt: I Heffernan 2000 fik overvægtige mus 50, 250 eller 500 µg/kg/dag oralt i 14 dage. Disse doser kan ikke overføres til mennesker, og der findes ingen valideret dosering til mennesker.

Hvad er forskellen på AOD-9604 og HGH Fragment 176-191?

AOD-9604 indeholder sekvensen hGH 177–191 med et ekstra tyrosin i N-terminalen (for stabilisering), mens HGH Fragment 176-191 er én aminosyre kortere og ikke stabiliseret. AOD-9604 har bedre plasmastabilitet (længere halveringstid) og er det eneste fragment, der har gennemført kliniske fase 2b-forsøg inden for fedme.

Er AOD-9604 et godkendt lægemiddel eller et forskningsstof?

AOD-9604 er ikke et godkendt humant lægemiddel i EU eller USA; FDA afviste i 2014 dets NDI-ansøgning som kosttilskud. I Australien fås det kun som magistrelt præparat via apoteker på recept. Som hGH-fragment falder det ind under WADA’s kategori S2. Produktet sælges udelukkende til forskningsbrug (RUO) i videnskabelige laboratorier og er ikke beregnet til brug på mennesker.

Hvordan opbevares AOD-9604?

Lyofiliseret AOD-9604 bør opbevares ved −20 °C, beskyttet mod lys, med en stabilitet på 2 år; ved 2 til 8 °C ca. 18 måneder. Efter rekonstitution er opløsningen stabil i 30 dage ved 2 til 8 °C.

Hvad er halveringstiden for AOD-9604, og hvor ofte indgives det i studier?

AOD-9604 har en plasmahalveringstid på ca. 30 til 60 minutter hos mennesker (subkutant). I dyrestudierne blev det typisk indgivet én gang dagligt – fx i Heffernan 2001 i 14 dage. Der findes ingen valideret dosering til mennesker.

Hvor kan jeg købe AOD-9604 i EU til videnskabelig forskning?

Molequa® tilbyder AOD-9604 til videnskabelig forskning i EU med FedEx-levering direkte til døren i Danmark på 3 til 5 hverdage – uden told, da forsendelsen sker inden for EU. Produktet sendes lyofiliseret med analysecertifikat (CoA) og HPLC-renhed 98,80 %. Produktet er udelukkende til forskningsbrug (RUO) i videnskabelige laboratorier.