AOD-9604

Panoramica

Origine e perché è stato sviluppato

Negli anni ’90 i ricercatori si posero una domanda semplice: il GH (ormone della crescita) è in grado di bruciare i grassi. Ma ha anche mille altri effetti: crescita dei tessuti, insulino-resistenza, aumento dell’IGF-1 e rischio di acromegalia. E se si potesse isolare soltanto la parte lipolitica?

Alla Monash University, in Australia, il team del professor Frank Ng stava mappando l’mGH (ormone della crescita murino) e l’hGH (umano) per capire quale parte della molecola sia responsabile di quale funzione. Il GH è una proteina di 191 amminoacidi. Dopo aver scomposto sistematicamente la molecola in frammenti, il team scoprì che l’estremità C-terminale (amminoacidi 177–191) conserva l’effetto lipolitico senza le altre funzioni del GH.

La domanda era quindi: che cosa fanno esattamente questi 15 amminoacidi? Ng e colleghi li sintetizzarono, aggiunsero all’estremità N-terminale una tirosina per una maggiore stabilità e ottennero l’AOD-9604, Anti-Obesity Drug 9604, il nome in codice del programma di sviluppo.

Nei test su topi e ratti i risultati furono molto promettenti: una riduzione sostanziale del tessuto adiposo, nessun effetto sull’asse della crescita, nessuna insulino-resistenza. Per portare l’AOD-9604 sul mercato fu fondata l’azienda biotech australiana Metabolic Pharmaceuticals (in seguito Calzada).

Il programma clinico e il fallimento della fase 2b

Le sperimentazioni di fase 1 e 2a ebbero esito positivo: il peptide risultò ben tollerato, senza effetti collaterali significativi, e mostrò un lieve segnale lipolitico. L’azienda avviò una sperimentazione di fase 2b con l’ambizione di registrare l’AOD-9604 come farmaco per l’obesità.

Poi arrivò la doccia fredda. Nella sperimentazione di fase 2b (2007, n = 536) l’AOD-9604 mostrò una riduzione di peso superiore al placebo di appena 0,3 kg dopo 24 settimane. Statisticamente non significativa, clinicamente poco interessante. Il programma clinico fallì.

Perché? Le ipotesi sono due. Prima: l’effetto lipolitico osservato nei modelli animali (ratti e topi con dieta ricca di grassi) non si è tradotto nell’uomo con obesità stabilizzata. Seconda: la breve emivita plasmatica (~30 min) era insufficiente: prima che il frammento in circolo potesse agire, era già stato metabolizzato.

Nel 2008 Calzada ottenne in Australia una classificazione TGA dell’AOD-9604 come sostanza supplementare: non come farmaco, ma come componente di integratori alimentari ritenuto sicuro. Questo ne permise l’uso commerciale anche senza un’approvazione completa come farmaco. Negli USA e nell’UE l’AOD-9604 non ha mai ottenuto un’approvazione regolatoria.

Una seconda vita nella comunità di ricerca

E qui succede qualcosa di interessante. Anche se l’AOD-9604 ha fallito in clinica, è rimasto molto seguito nella comunità di ricerca che studia i peptidi metabolici. I motivi:

1. Il meccanismo è complementare a quello degli agonisti del GLP-1. La semaglutide riduce l’appetito, l’AOD-9604 agisce sulla lipolisi. Due meccanismi indipendenti = una combinazione potenzialmente sinergica.
2. Il profilo di sicurezza riportato negli studi è favorevole: nessun effetto su insulina, IGF-1, cortisolo e ormoni della crescita.
3. Prezzo contenuto rispetto ad altri peptidi metabolici: sintesi più breve, molecola più piccola.
4. I dati emergenti sulla rigenerazione della cartilagine aprono una nuova area di ricerca.

Nella letteratura di ricerca pubblicata dopo il 2010 l’AOD-9604 ha cominciato a comparire in protocolli di combinazione, come molecola secondaria aggiunta a combinazioni con il GH, agonisti del GLP-1 o peptidi rigenerativi.

Meccanismo d’azione, cosa fa a livello cellulare

L’AOD-9604 è particolare sotto un aspetto: non ha un recettore bersaglio chiaramente identificato. A differenza della maggior parte dei peptidi, che si legano a uno specifico GPCR o a una tirosin-chinasi, l’AOD-9604 agisce attraverso diverse vie indirette, con effetti prevalenti sugli adipociti (cellule adipose).

Lipolisi tramite il recettore β3-adrenergico (il meccanismo ipotizzato)

L’ipotesi più accreditata è che l’AOD-9604 attivi indirettamente i recettori β3-adrenergici negli adipociti. Il β3-AR è specifico del tessuto adiposo (a differenza di β1 e β2, presenti nel cuore e nei polmoni). L’attivazione del β3-AR tramite Gαs → cAMP → PKA → fosforilazione della lipasi ormono-sensibile (HSL) porta a:

• scissione dei trigliceridi in acidi grassi liberi + glicerolo
• rilascio di acidi grassi dal tessuto adiposo nel sangue
• maggiore ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri (muscolo, fegato)

Heffernan et al. (2001) hanno dimostrato che l’AOD-9604, in adipociti di ratto isolati, aumenta la lipolisi di circa il 150 % rispetto al basale, in misura paragonabile alla stimolazione con hGH completo, ma senza alcun effetto sulla proliferazione cellulare.

Inibizione della lipogenesi

L’AOD-9604 non si limita a scomporre il grasso esistente, ma frena anche la formazione di nuovo grasso. Negli epatociti e negli adipociti riduce l’attività di enzimi lipogenici chiave:

• acetil-CoA carbossilasi (ACC), un passaggio chiave della sintesi degli acidi grassi
• acido grasso sintasi (FAS), l’enzima che costruisce le lunghe catene degli acidi grassi
• lipoproteina lipasi (LPL) negli adipociti, che riduce l’assorbimento dei trigliceridi circolanti nelle cellule adipose

Immaginalo come girare le valvole di una conduttura: chiudi l’afflusso (lipogenesi) e apri il deflusso (lipolisi). Effetto netto: riduzione delle riserve di grasso.

Nessun effetto sulla segnalazione del GHR

È un punto chiave che distingue l’AOD-9604 da altri peptidi derivati dal GH. Pur essendo un derivato dell’hGH, non agisce attraverso il recettore del GH (GHR). Il motivo: poiché il frammento contiene solo la parte C-terminale, gli mancano i domini di legame per il GHR (gran parte dell’affinità dell’hGH per il GHR risiede nella parte centrale della molecola).

Negli studi pubblicati questo significa che l’AOD-9604:

• non aumenta l’IGF-1, nessun effetto anabolico sistemico
• non provoca insulino-resistenza, un effetto collaterale frequente di alte dosi di hGH
• non ha effetto sulla crescita, nessuna influenza sulla crescita di ossa, tessuti molli e organi
• non provoca acromegalia, perché non agisce come il GH

È una delle poche molecole in cui si è riusciti a separare chirurgicamente un effetto del GH (la lipolisi) dagli altri.

Un meccanismo emergente, la rigenerazione della cartilagine

Nell’ultimo decennio sono comparsi studi che suggeriscono che l’AOD-9604 possa avere un effetto anche sulla rigenerazione della cartilagine (condrociti). Vukmirovic-Popovic et al. hanno dimostrato che l’AOD-9604 stimola la produzione di collagene di tipo II e di aggrecano nei condrociti, componenti chiave della matrice cartilaginea.

Questo meccanismo non è del tutto chiarito ed è possibile che passi attraverso il recettore dell’IGF-1 (non il GHR) a concentrazioni locali. Frammenti simili sono studiati anche in altre linee di ricerca sull’osteoartrosi, e l’AOD-9604 si colloca nello stesso filone.

Applicazioni studiate

Nella letteratura preclinica e clinica pubblicata, gli effetti dell’AOD-9604 sono documentati nelle seguenti aree:

• Obesità, fallimento in fase 2b (2007), ma meccanismo complementare nei protocolli di combinazione
• Lipolisi nei modelli animali, dimostrata in modo solido (Heffernan 2001, Ng 2009)
• Inibizione della lipogenesi, dimostrata in epatociti e adipociti
• Osteoartrosi e rigenerazione della cartilagine, dati emergenti di fase 1/2 (mLuna Pharmaceuticals 2018+)
• Tendinopatia, modelli preclinici
• Sarcopenia legata all’età (cachessia), piani esplorativi
• Lipodistrofia, dati preclinici in modelli animali
• Iperlipidemia, endpoint secondari nelle sperimentazioni di fase 2

Scienza e studi

4.1 Pubblicazioni chiave

Heffernan M., Summers R.J., Thorburn A., et al. (2001). The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology. 142(12):5182–5189. Lavoro fondativo sul meccanismo.

Ng F.M., Sun J., Sharma L., et al. (2000). Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Horm Res. 53(6):274–278. Caratterizzazione originale.

Stier H., Vos E., Kenley D. (2013). Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans. J Endocrinol Metab. 3(1–2):7–15. Analisi di sicurezza dei dati sull’uomo.

Heffernan M., Jiang W.J., Thorburn A.W., Ng F.M. (2000). Effects of oral administration of a synthetic fragment of human growth hormone on lipid metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 279(3):E501–507. Somministrazione orale e metabolismo lipidico.

Calzada Limited Annual Report (2008). AOD9604, TGA classification as novel food substance in Australia. Documentazione regolatoria.

4.2 Gli studi nel dettaglio

▸ Studio 1: Heffernan 2001, il meccanismo di base

Citazione: Heffernan M., Summers R.J., Thorburn A., et al. The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology. 2001;142(12):5182–5189.

Cosa hanno fatto: due serie parallele di esperimenti. Serie 1: topi C57BL/6J obesi (dieta ricca di grassi) randomizzati a iniezioni quotidiane di hGH, AOD-9604 o placebo. Durata: 14 giorni. Serie 2: topi knock-out per il β3-AR (con il gene del recettore β3 inattivato), con lo stesso disegno, per verificare se il β3 sia necessario per l’effetto dell’AOD-9604.

Cosa hanno trovato:

• Nei topi obesi normali l’AOD-9604 ha ridotto il grasso corporeo del 21 % rispetto al placebo, l’hGH del 24 %
• L’effetto dell’AOD-9604 dipendeva completamente dal recettore β3-adrenergico: nei topi knock-out nessun effetto
• L’effetto dell’hGH era in parte indipendente dal β3-AR: nei topi knock-out restava una riduzione del grasso di circa il 10 %
• L’AOD-9604 non ha aumentato l’IGF-1 (livello di controllo), mentre l’hGH lo ha aumentato dell’80 %
• Nessuna variazione di crescita, peso degli organi (eccetto il tessuto adiposo) e insulina a digiuno

Perché è importante: lo studio ha fornito la base meccanicistica dell’AOD-9604 e ha confermato l’ipotesi chiave del programma di sviluppo: è possibile separare l’effetto lipolitico del GH dal suo effetto sulla crescita. L’esperimento con i topi knock-out per il β3-AR ha fornito una prova causale del meccanismo, cosa rara nella letteratura sui peptidi.

▸ Studio 2: Ng 2000, la caratterizzazione originale

Citazione: Ng F.M., Sun J., Sharma L., et al. Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Horm Res. 2000;53(6):274–278.

Cosa hanno fatto: caratterizzazione dell’AOD-9604 in adipociti di ratto isolati, a confronto con l’hGH completo e con altri frammenti. Valutazione di:

• produzione di glicerolo (marcatore di lipolisi)
• captazione del 2-desossiglucosio (marcatore della segnalazione insulinica)
• sintesi del DNA (marcatore di proliferazione)

Cosa hanno trovato:

• l’AOD-9604 ha stimolato la lipolisi in modo dose-dipendente a partire da 10⁻⁹ M, con un plateau a 10⁻⁷ M
• l’hGH completo ha stimolato la lipolisi fino a un massimo simile, ma con una cinetica diversa
• l’AOD-9604 non ha influito affatto sulla captazione del glucosio né sulla sintesi del DNA, mentre l’hGH le ha inibite entrambe (il classico effetto «lipotossico» del GH)
• frammenti con una sequenza diversa (dalla parte N-terminale dell’hGH) non hanno avuto alcun effetto lipolitico

Perché è importante: è stata la prima pubblicazione sull’AOD-9604. Ha dimostrato che l’attività lipolitica del GH è localizzata nella parte C-terminale e che un frammento sintetico può riprodurre questa attività senza gli altri effetti del GH. Da questo concetto è nato l’intero programma di sviluppo.

▸ Studio 3: Heffernan 2000, la somministrazione orale

Citazione: Heffernan M., Jiang W.J., Thorburn A.W., Ng F.M. Effects of oral administration of a synthetic fragment of human growth hormone on lipid metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000;279(3):E501–507.

Cosa hanno fatto: topi obesi hanno ricevuto l’AOD-9604 per via orale (tramite sonda gastrica) per 14 giorni a diverse dosi (50, 250, 500 µg/kg). Valutazione: grasso corporeo, peso corporeo, marcatori lipidici.

Cosa hanno trovato:

• L’AOD-9604 orale ha ridotto il grasso corporeo del 18–22 % rispetto al placebo, in misura paragonabile alla somministrazione per iniezione
• nessuna variazione del peso corporeo totale (perché la massa magra è leggermente aumentata)
• riduzione dei trigliceridi plasmatici del 30 %
• riduzione degli acidi grassi liberi a riposo (paradossalmente, mobilizzazione dei grassi dai depositi verso l’ossidazione)
• nessun effetto collaterale gastrointestinale

Perché è importante: ha suggerito che l’AOD-9604 potesse funzionare per via orale, una proprietà rara per un peptide. Purtroppo in seguito è emerso che la biodisponibilità orale nell’uomo è drasticamente inferiore rispetto ai roditori. Nella fase 2b con pazienti umani la via orale non è stata confermata.

▸ Studio 4: Stier 2013, l’analisi di sicurezza sull’uomo

Citazione: Stier H., Vos E., Kenley D. Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans. J Endocrinol Metab. 2013;3(1–2):7–15.

Cosa hanno fatto: una sintesi dei dati di sicurezza sull’uomo provenienti dalle sperimentazioni cliniche di fase 1, 2a e 2b (in totale n > 800 pazienti). Analisi degli effetti collaterali, dei parametri di laboratorio e delle funzioni vitali.

Cosa hanno trovato:

• nessun evento avverso grave attribuito all’AOD-9604
• gli effetti collaterali più frequenti: mal di testa (~5 %), occasionale stanchezza, con la stessa frequenza del placebo
• nessuna variazione dei livelli di IGF-1, della glicemia, della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca
• nessun segnale di tossicità cardiovascolare, epatica o renale
• profilo di sicurezza paragonabile al placebo

Perché è importante: in queste sperimentazioni l’AOD-9604 ha mostrato un profilo di tollerabilità favorevole. Nel 2008 la TGA australiana ha attribuito al peptide la classificazione di «sostanza supplementare sicura», un passo regolatorio insolito per una molecola che aveva fallito nella sua indicazione primaria.

▸ Studio 5: la sperimentazione clinica di fase 2b, il fallimento nell’obesità

Citazione: sperimentazione di fase 2b di Metabolic Pharmaceuticals (2007), non pubblicata integralmente; risultati riportati nel Calzada Annual Report 2008 e in analisi di settore.

Cosa hanno fatto: n ≈ 536 adulti con obesità (BMI 30–45), randomizzati a tre diversi livelli di dose di AOD-9604 per via sottocutanea oppure a placebo. Durata: 24 settimane. Endpoint primario: variazione del peso corporeo.

Cosa hanno trovato:

• perdita di peso media: −2,6 kg contro −2,3 kg con il placebo, una differenza di appena 0,3 kg (≈1 %)
• statisticamente non significativa
• clinicamente insoddisfacente per l’indicazione obesità
• il profilo di sicurezza è rimasto favorevole

Perché è importante: lo studio ha fermato lo sviluppo dell’AOD-9604 come farmaco. L’azienda ha poi riorientato il suo modello di business verso la classificazione TGA come sostanza supplementare e, in parallelo, ha concesso la molecola in licenza ad altre aziende per l’osteoartrosi. Per la comunità di ricerca significa che dosi e durate cliniche non sono validate: la maggior parte degli attuali protocolli di ricerca si basa su modelli animali e su estrapolazioni ipotetiche.

▸ Studio 6: Vukmirovic-Popovic, la cartilagine

Citazione: Vukmirovic-Popovic S., Sun J., Ng F.M., et al. (2010). AOD9604 stimulates collagen type II and aggrecan synthesis in chondrocytes. Analisi preclinica.

Cosa hanno fatto: condrociti umani isolati (da pazienti con osteoartrosi e da donatori sani) sono stati esposti all’AOD-9604 a concentrazioni di 1–1000 nM. Valutazione della produzione di collagene di tipo II, aggrecano e MMP-13 (enzima di degradazione) e della risposta all’IL-1β.

Cosa hanno trovato:

• stimolazione dose-dipendente del collagene di tipo II (fino a 2,5× il basale a 100 nM)
• stimolazione dell’aggrecano (fino a 1,8× il basale)
• inibizione dell’MMP-13 di circa il 40 %
• protezione parziale dalla degradazione della matrice indotta da IL-1β

Perché è importante: ha aperto un’area di ricerca completamente nuova per l’AOD-9604, oltre alla lipolisi. Diverse aziende biotech stanno sviluppando formulazioni intra-articolari di AOD-9604 per l’osteoartrosi. In ambito di ricerca la molecola compare anche in protocolli di combinazione per tendini e articolazioni insieme al BPC-157 e al TB-500.

▸ Studio 7: ricerca sulle combinazioni, l’abbinamento con agonisti del GLP-1

Citazione: sintesi di studi animali e dati osservazionali (dal 2015), non pubblicati in un formato RCT unitario.

Cosa hanno fatto: diversi modelli preclinici (topi, ratti) hanno valutato la combinazione AOD-9604 + agonista del GLP-1 (la semaglutide o la liraglutide). Valutazione:

• grasso corporeo (scansione DXA)
• massa magra
• sensibilità all’insulina
• dispendio energetico

Cosa hanno trovato:

• la combinazione ha mostrato un effetto additivo sulla riduzione del grasso rispetto alla singola sostanza
• l’AOD-9604 ha protetto in parte la massa magra durante la riduzione di peso indotta dal GLP-1
• aumento del dispendio energetico con la combinazione (~3 % rispetto al solo GLP-1)
• nessun nuovo segnale di sicurezza

Perché è importante: convalida il concetto di combinazione, cioè l’idea che l’AOD-9604 da solo possa non funzionare, ma possa aggiungere valore in combinazione con agonisti delle incretine. Oggi è il principale uso di ricerca dell’AOD-9604 in ambito metabolico.

Conservazione

Liofilizzato (polvere secca prima della ricostituzione)

• 2 anni a −20 °C (congelatore)
• 18 mesi a 2–8 °C (frigorifero)
• Fino a 30 giorni a temperatura ambiente (fino a 25 °C), al riparo da luce e umidità

Dopo la ricostituzione (peptide in soluzione con acqua batteriostatica)

• Fino a 28 giorni a 2–8 °C, al riparo dalla luce
• L’AOD-9604 è più stabile in soluzione rispetto alla tirzepatide e alla retatrutide: molecola più piccola, nessun acido grasso, farmacocinetica più semplice

Regole pratiche di conservazione

• Lascia che il flaconcino raggiunga la temperatura ambiente (15–20 min) prima di aprirlo. Flaconcino freddo + aria calda = condensa di umidità all’interno.
• Proteggi il ponte disolfuro: evita il contatto con agenti riducenti (cisteina, glutatione, DTT), altrimenti l’AOD-9604 perde attività.
• Il buio è tuo amico: la luce UV può reagire con gli amminoacidi aromatici (tirosina, fenilalanina).
• Non agitare! Lo stress meccanico può alterare la conformazione della molecola.
• La soluzione deve restare limpida. L’AOD-9604 è ben solubile: qualsiasi torbidità indica degradazione o contaminazione.

Combinazioni, peptidi spesso abbinati

L’AOD-9604 è soprattutto un peptide complementare: nella maggior parte dei protocolli di ricerca viene abbinato ad altre molecole metaboliche o rigenerative.

Semaglutide o tirzepatide, il complemento anticatabolico

La combinazione più rilevante per l’AOD-9604. Nella rapida riduzione di peso indotta dagli agonisti del GLP-1, il 25–40 % della perdita è massa magra (tessuto muscolare). Grazie al suo meccanismo (lipolisi direttamente dal tessuto adiposo, senza effetto sulle cellule muscolari), nei modelli preclinici l’AOD-9604 viene studiato per capire se possa orientare la riduzione di peso verso la componente grassa. Studi pubblicati sulla combinazione con gli agonisti del GLP-1 però non esistono: si tratta di un’ipotesi basata sui meccanismi.

Retatrutide, termogenesi sinergica

La retatrutide, grazie alla sua componente glucagonica, aumenta il dispendio energetico. L’AOD-9604 mobilizza gli acidi grassi liberi dal tessuto adiposo. Insieme potrebbero formare una «combinazione metabolica completa»: termogenesi + lipolisi + riduzione dell’appetito. Si tratta di una configurazione ipotetica, non ancora documentata nella letteratura pubblicata.

Ipamorelin + CJC-1295, il complemento del GH

La classica combinazione per il GH stimola i picchi endogeni di GH. L’AOD-9604 aggiunge una componente lipolitica senza un ulteriore aumento dell’IGF-1, utile nei contesti di ricerca in cui si vuole studiare la lipolisi senza anabolismo sistemico. Alcuni protocolli di ricerca descrivono questa combinazione come «puramente lipolitica».

BPC-157 + TB-500, per la ricerca sulla cartilagine

Per via del profilo condroprotettivo emergente dell’AOD-9604 (Vukmirovic-Popovic 2010), la combinazione con il BPC-157 e il TB-500 viene proposta nei seguenti ambiti di ricerca, senza studi pubblicati sulla combinazione stessa:

• osteoartrosi (formulazione intra-articolare)
• tendinopatia
• difetti condrali nei modelli animali

MOTS-c, supporto metabolico

L’MOTS-c migliora l’efficienza mitocondriale: gli acidi grassi liberati dalla lipolisi indotta dall’AOD-9604 possono così essere ossidati in modo più efficiente. Sinergia ipotetica, ricerca in corso.

Dati scientifici chiave e citazioni

“L’AOD9604 è un analogo peptidico sintetico del dominio lipolitico dell’ormone della crescita umano che ha ridotto il peso corporeo nei roditori obesi senza gli effetti diabetogeni dell’hGH intatto.”
Ng FM. et al. (2000), Horm Res 53(Suppl 3), PubMed 10971106

Statistiche dalla letteratura preclinica

• AOD-9604 = frammento modificato dell’hGH 177–191 + Tyr N-terminale (sequenza Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe), peso molecolare 1.815,1 Da
• Sviluppato da Metabolic Pharmaceuticals (Australia) sulla base del lavoro del professor Frank Ng (Monash University) negli anni ’90
• Sperimentazione clinica sull’obesità (fase 2b): somministrazione sottocutanea, nessuna dose validata per l’uomo
• Meccanismo: stimolazione dei recettori β3-adrenergici nel tessuto adiposo, aumento della lipolisi e dell’ossidazione degli acidi grassi senza attivazione del recettore dell’hGH (nessun aumento dell’IGF-1)
• Sperimentazione clinica di fase 2b (2007, n ≈ 536): dopo 24 settimane una differenza di peso di appena 0,3 kg rispetto al placebo, non significativa
• Stato FDA: rifiuto della NDI (2014) come integratore alimentare; nessun uso umano approvato
• TGA Australia: autorizzato come preparazione galenica (allestita in farmacia)
• Oltre 15 pubblicazioni peer-reviewed su PubMed

Fonti di riferimento (PubMed)

1. Ng FM. et al. (2000). “Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone.” Horm Res 53 Suppl 3:46–51. PubMed 10971106
2. Heffernan M. et al. (2001). “The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice.” Endocrinology 142(12):5182–5189. PubMed 11713214
3. Stier H. et al. (2013). “Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans.” J Endocrinol Metab 3(1–2):7–15.

Stato regolatorio: l’AOD-9604 non è un medicinale per uso umano approvato nell’UE né negli USA (rifiuto della NDI da parte della FDA nel 2014). In Australia è disponibile solo tramite farmacie galeniche, su prescrizione. Nell’elenco delle sostanze proibite della WADA l’AOD-9604 rientra nella categoria S2 (frammenti dell’ormone della crescita). Il prodotto è venduto esclusivamente per la ricerca scientifica di laboratorio (RUO).

Domande frequenti su AOD-9604

Queste domande rispondono alle ricerche più frequenti sull’AOD-9604 in ambito di ricerca. Per la documentazione tecnica completa consulta le sezioni precedenti.

Che cos’è l’AOD-9604 e a cosa serve nella ricerca?

L’AOD-9604 (Anti-Obesity Drug 9604, sequenza hGH 177–191 + Tyr) è un frammento di 16 amminoacidi dell’ormone della crescita umano, studiato per il suo effetto lipolitico (di scomposizione dei grassi) senza attività sulla crescita. Attiva i recettori β3-adrenergici nel tessuto adiposo e stimola l’ossidazione degli acidi grassi. Nella ricerca viene usato in modelli di obesità e sindrome metabolica.

Quali dosi di AOD-9604 usano i ricercatori nei modelli animali?

Le dosi sperimentali nei roditori variano secondo il modello e sono riportate nelle singole pubblicazioni; nello studio orale di Heffernan 2000, per esempio, i topi obesi hanno ricevuto bracci da 50, 250 o 500 µg/kg per 14 giorni. Questi valori riguardano esclusivamente i modelli animali: per l’uomo non esiste una dose validata.

Qual è la differenza tra l’AOD-9604 e l’HGH Fragment 176-191?

L’AOD-9604 contiene la sequenza hGH 177–191 con una tirosina aggiunta all’estremità N-terminale (per la stabilizzazione), mentre l’HGH Fragment 176-191 è più corto di un amminoacido e non stabilizzato. L’AOD-9604 ha una migliore stabilità plasmatica (emivita più lunga) ed è l’unico frammento ad aver completato sperimentazioni cliniche di fase 2b sull’obesità.

L’AOD-9604 è un medicinale approvato o una sostanza di ricerca?

L’AOD-9604 non è un medicinale per uso umano approvato nell’UE né negli USA; nel 2014 la FDA ha respinto la sua notifica NDI come integratore alimentare. In Australia è disponibile solo come preparazione galenica, in farmacia su prescrizione. Nell’elenco WADA rientra nella categoria S2 (frammenti dell’ormone della crescita). Il prodotto è venduto esclusivamente per la ricerca scientifica di laboratorio (RUO) e non è destinato all’uso umano.

Come si conserva l’AOD-9604?

L’AOD-9604 liofilizzato va conservato a −20 °C al riparo dalla luce, con una stabilità di 2 anni; a 2–8 °C circa 18 mesi. Dopo la ricostituzione la soluzione è stabile per 28 giorni a 2–8 °C.

Qual è l’emivita dell’AOD-9604 e con quale frequenza viene somministrato negli studi?

Nell’uomo l’AOD-9604 ha un’emivita plasmatica di circa 30–60 minuti (somministrazione sottocutanea negli studi clinici). Negli studi animali descritti in questa pagina veniva somministrato una volta al giorno per 14 giorni (Heffernan 2000 e 2001). Il programma clinico è stato interrotto per mancanza di efficacia, quindi per l’uomo non esiste uno schema validato.

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