Thymosin Alpha-1

Огляд

Походження та мотиви

Історія тимозину α1 починається в Нью-Йорку на межі 1960-х і 1970-х років у лабораторії А. Л. Голдстейна в Albert Einstein College of Medicine. Голдстейн був молодим імунологом, який займався одним із найфундаментальніших питань імунології свого часу: як Т-лімфоцити вчаться бути Т-лімфоцитами?

У 1960-х роках науковці знали, що тимус (невеликий орган за грудиною, відносно великий у дітей, з віком зменшується) відіграє вирішальну роль в імунній функції. Діти, народжені без тимуса (синдром Ді Джорджі), не мали Т-лімфоцитів і мали виражені дефіцити Т-клітинного імунітету. Але чому тимус такий важливий? Які сигнали він надсилає?

Голдстейн припустив, що тимус виробляє гормони, пептидні сигнальні молекули, які вчать Т-лімфоцити, як диференціюватися та функціонувати. Він почав готувати екстракти телячого тимуса, шукаючи активні компоненти. Перші роботи з виділення тимозинів датуються 1966 роком, а на початку 1970-х років він описав «Thymosin Fraction 5», частково очищеної суміші тимічних пептидів, що у тваринних моделях відновлювала функцію Т-лімфоцитів.

Потім Голдстейн систематично фракціонував Thymosin Fraction 5 і виділив окремі пептиди. Найактивнішим був пептид із 28 амінокислот з N-кінцевим ацетилюванням, який він назвав тимозином α1 (альфа, бо його виявили в альфа-фракції). У 1977 році він опублікував його повну амінокислотну послідовність.

Синтез і клінічна розробка

Оскільки Tα1 — це відносно короткий пептид (28 амінокислот), у 1980-х роках його стало можливо отримувати хімічним синтезом (SPPS). Синтетичний Tα1 хімічно ідентичний нативному людському Tα1: жодних посттрансляційних модифікацій, крім N-кінцевого ацетилювання, яке виконують під час синтезу.

У 1990-х роках кілька компаній розпочали клінічну розробку синтетичного Tα1 для хронічного гепатиту B. Компанія SciClone Pharmaceuticals розробила синтетичний Tα1 як лікарський засіб (МНН тимальфазин, торгова назва Zadaxin); регуляторний статус описано в розділі «Регуляторний статус».

У США Tα1 отримав від FDA статус «орфанного препарату» для деяких показань, але схвалення FDA так і не отримав. Централізованого схвалення EMA немає.

У PubMed тимозину α1 присвячено сотні публікацій.

Механізм дії: «імунний регулятор»

У доклінічній літературі тимозин α1 описують не як імуностимулятор чи імуносупресор, а як «регулятор», що модулює імунну відповідь у моделях.

Дендритні клітини та Toll-подібні рецептори

У дослідженнях на дендритних клітинах і мишах Tα1 активував дендритні клітини через MyD88-залежний шлях за участю різних Toll-подібних рецепторів (Romani et al.). На мишачій моделі цитомегаловірусу описано активацію плазмацитоїдних дендритних клітин через шлях TLR9/MyD88/IRF7 (Bozza et al., 2007, PubMed 17804687). Toll-подібний рецептор 9 (TLR9) — це рецептор розпізнавання вродженого імунітету, який зазвичай розпізнає бактеріальну CpG-ДНК. У моделях описано такі наслідки цієї сигналізації:

• активація дендритних клітин (DC), головних антигенпрезентувальних клітин імунної системи
• вироблення IL-12 та інших цитокінів, що сприяють хелперній відповіді
• зміщення імунної відповіді в бік профілю Th1
• водночас модуляція регуляторних Т-лімфоцитів (Treg), що запобігає надмірній імунній відповіді

Активація та дозрівання Т-лімфоцитів

Доклінічні дані вказують, що Tα1 сприяє дозріванню Т-лімфоцитів у тимусі. Клінічні дослідження як кінцеві точки вимірювали, зокрема, кількість Т-хелперів CD4+, співвідношення CD4/CD8 і реактивність Т-лімфоцитів до мітогенів і антигенів. Результатів у пацієнтів тут не наводимо.

Модуляція цитокінів

У доклінічних моделях описано зміщення цитокінового профілю:

• Підвищення: IL-2, IFN-γ, IL-12 (цитокіни Th1)
• Зниження: IL-6, TNF-α
• Регуляція: IL-10 (протизапальний, регуляторний)

Активація NK-клітин

Природні кілери (NK) — це перша лінія противірусного та протипухлинного імунітету. У дослідженнях in vitro Tα1 описують як речовину, що підвищує цитотоксичну активність NK-клітин.

COVID-19, новий дослідницький напрям

Liu et al. (2020) ретроспективно проаналізували 76 пацієнтів із тяжкою COVID-19; дизайн і обмеження цієї роботи описано в розділі досліджень нижче.

Досліджувані напрями

В опублікованій доклінічній та клінічній літературі Tα1 вивчають у контексті таких напрямів:

• Хронічний гепатит B, рандомізоване порівняння з інтерфероном α (Andreone 1996)
• Хронічний гепатит C, клінічні дослідження
• Онкологія, клінічні дослідження (огляд Garaci 2000)
• Ад’ювант при ВІЛ/СНІДі, невеликі клінічні дослідження (кількість CD4 як кінцева точка)
• Сепсис, клінічні дослідження імунної модуляції
• COVID-19, ретроспективний аналіз (Liu 2020)
• Вакцинний ад’ювант в імунокомпрометованих пацієнтів
• Імуносенесценція (вікові зміни імунітету)

Купівля Thymosin Alpha-1: на що звернути увагу

Коли ти купуєш Thymosin Alpha-1, вирішальний критерій — це не ціна, а можливість перевірити якість. Для дослідницького матеріалу вирішує якість партії, яку можна перевірити. На ринку є різні продавці: від серйозних постачальників із лабораторними перевірками до продавців «сірого» ринку без жодної документації, а ліофілізований порошок виглядає абсолютно однаково. Різницю визначають ці п’ять критеріїв.

1. Чистота HPLC ≥ 99 % — підтверджена, а не лише заявлена

Чистота HPLC показує, яку частку площі хроматограми займає основний пік; домішки видно як окремі піки. Серйозні постачальники документують ≥ 99 % хроматограмою. «Чистота 99 %» без доданої хроматограми — це твердження, а не доказ.

2. Сертифікат аналізу (CoA) для конкретної партії

Це найважливіший документ. CoA для конкретної партії стосується саме тієї партії, яку ти отримуєш — із номером партії, датою та значенням чистоти, виданий незалежною лабораторією. Практичне правило: купуй там, де CoA конкретної партії опубліковано або буде опубліковано з першою партією, а не лише надається «за запитом».

3. Профіль домішок за LC-HRMS

Чистота за HPLC показує частку основного піка серед виявлених піків; профіль домішок LC-HRMS показує, що ще є у флаконі: споріднені домішки, продукти деградації чи сторонні речовини. Серйозний сертифікат домішки не лише підраховує, а й зіставляє за масою, тож видно, із чого складається решта.

4. Відправлення зі складу в ЄС із простежуваністю

Постачальник зі складом у ЄС і повною простежуваністю партії має перевагу над імпортом із «сірого» ринку з Азії: коротший транспорт, жодного митного ризику. Molequa® відправляє з території ЄС до країн ЄС, без мита та митного оформлення; вартість і строки доставки для твоєї країни розраховуються під час оформлення замовлення.

5. Правильна форма постачання: ліофілізат

Якісний Thymosin Alpha-1 постачається як ліофілізат (білий порошок), а не як готовий розчин. Ліофілізований він залишається стабільним значно довше й реконституюється бактеріостатичною водою лише безпосередньо перед експериментальним використанням.

Перевір якість за 30 секунд

• ✅ CoA конкретної партії опубліковано або буде опубліковано з першою партією (а не лише «за запитом»)?
• ✅ Чистота HPLC ≥ 99 %, підтверджена хроматограмою?
• ✅ Профіль домішок LC-HRMS задокументований у сертифікаті?
• ✅ Склад у ЄС і простежуваність партії?
• ✅ Постачається як ліофілізат із чіткими вказівками щодо зберігання?

Якщо виконано всі п’ять пунктів, ти бачиш задокументований матеріал. Для тимозину α1 зараз доступний лише попередній сертифікат аналізу іншої незалежної лабораторії (чистота ≥ 99 %); сертифікат Analyton Labs для поточної партії ще не опубліковано. Попередній сертифікат знайдеш нижче, у розділі «Результати тестів».

Юридичне застереження: Thymosin Alpha-1 у Molequa® — це дослідницький пептид, який не є лікарським засобом. Він продається виключно для дослідницького використання (RUO) в лабораторії та не призначений для використання людьми чи тваринами.

Наука та дослідження

4.1 Ключові публікації

Andreone P., Cursaro C., Gramenzi A., et al. (1996). A randomized controlled trial of thymosin-α1 versus interferon alfa treatment in patients with hepatitis B e antigen antibody and hepatitis B virus DNA positive chronic hepatitis B. Hepatology. 24(4):774–777. Пряме порівняння з інтерфероном.

Romani L., Bistoni F., Gaziano R., et al. (2004). Thymosin α1 activates dendritic cells for antifungal Th1 resistance through toll-like receptor signaling. Blood. 103(11):4232–4239. Механізм через Toll-подібні рецептори.

Garaci E., Pica F., Rasi G., Favalli C. (2000). Thymosin alpha 1 in the treatment of cancer: from basic research to clinical application. Int J Immunopharmacol. 22(12):1067–1076. Огляд з онкології.

Liu Y., Pan Y., Hu Z., et al. (2020). Thymosin alpha 1 reduces the mortality of severe COVID-19 by restoration of lymphocytopenia and reversion of exhausted T cells. Clin Infect Dis. 71(16):2150–2157. Клінічні дані щодо COVID-19.

4.2 Дослідження докладно

▸ Дослідження 1: Andreone 1996, пряме порівняння з інтерфероном

Цитата: Andreone P., Cursaro C., Gramenzi A., et al. Thymosin-α1 versus interferon alfa treatment in chronic hepatitis B. Hepatology. 1996;24(4):774–777.

Що зробили: 33 пацієнти з хронічним гепатитом B, позитивні за анти-HBe та HBV-ДНК, рандомізовані до Tα1 (17 пацієнтів) або інтерферону α (16 пацієнтів) на 6 місяців; для порівняння 15 пацієнтів без лікування інтерфероном, за якими спостерігали 12 місяців. Кінцева точка: повна відповідь (нормалізація ALT і зникнення HBV-ДНК), переносимість.

Що виявили:

• результатів щодо відповіді пацієнтів тут не наводимо: вони стосуються клінічного застосування, а не дослідницького матеріалу
• за повідомленням авторів, Tα1 добре переносили всі пацієнти; єдиним побічним ефектом був місцевий дискомфорт у місці ін’єкції

Чому це важливо: це невелике рандомізоване порівняння з інтерфероном α, тодішнім стандартним лікуванням.

▸ Дослідження 2: Romani, механізм через Toll-подібні рецептори

Цитата: Romani L., Bistoni F., Gaziano R., et al. Thymosin α1 activates dendritic cells for antifungal Th1 resistance through toll-like receptor signaling. Blood. 2004;103(11):4232–4239.

Що зробили: механістичне дослідження на дендритних клітинах (DC), стимульованих грибом Aspergillus fumigatus, і на мишах після трансплантації гемопоетичних клітин, дуже сприйнятливих до аспергільозу.

Що виявили:

• Tα1 індукував функціональне дозрівання DC і вироблення ними IL-12 через шлях p38 MAPK/NF-κB
• сигнал ішов через MyD88-залежний шлях за участю різних Toll-подібних рецепторів
• in vivo синтетичний пептид активував Th1-залежний протигрибковий імунітет, прискорював відновлення мієлоїдних клітин і захищав мишей від аспергільозу

Чому це важливо: робота пов’язала Tα1 із сигналізацією вродженого імунітету через Toll-подібні рецептори та дендритні клітини. Автори розглядають синтетичний пептид як кандидата в ад’юванти, що узгоджено активує вроджений і адаптивний Th-імунітет.

▸ Дослідження 3: Garaci 2000, огляд з онкології

Цитата: Garaci E., Pica F., Rasi G., Favalli C. Thymosin alpha 1 in the treatment of cancer: from basic research to clinical application. Int J Immunopharmacol. 2000;22(12):1067–1076.

Що зробили: огляд експериментальних і клінічних даних про імунотерапію Tα1 в онкології.

Що виявили (за оглядом):

• результатів лікування людей тут не наводимо: вони стосуються клінічних схем, а не дослідницького матеріалу

Чому це важливо: огляд узагальнює підґрунтя для вивчення Tα1 як ад’юванта в онкології. Обмеження: це огляд, а не окреме клінічне дослідження.

▸ Дослідження 4: Liu 2020, клінічні дані щодо COVID-19

Цитата: Liu Y., Pan Y., Hu Z., et al. Thymosin alpha 1 reduces the mortality of severe COVID-19 by restoration of lymphocytopenia and reversion of exhausted T cells. Clin Infect Dis. 2020;71(16):2150–2157.

Що зробили: ретроспективний аналіз 76 пацієнтів із тяжкою COVID-19, госпіталізованих у двох лікарнях в Ухані (Китай) з грудня 2019 до березня 2020 року; частина отримувала Tα1, частина ні. Оцінювали клінічні результати, вихід Т-лімфоцитів із тимуса (TREC) та маркери виснаження PD-1 і Tim-3 на CD8+ Т-лімфоцитах.

Що виявили:

• результатів у пацієнтів тут не наводимо: це не дані про цей дослідницький матеріал

Чому це важливо: робота привернула увагу до Tα1 у контексті COVID-19. Обмеження: ретроспективний дизайн і мала вибірка.

Зберігання

Ліофілізат (сухий порошок до реконституції)

• 2 роки за −20 °C (морозильна камера)
• 18 місяців за 2–8 °C (холодильник)
• До 30 днів за кімнатної температури (≤ 25 °C), захищено від світла та вологи

Після реконституції (пептид у розчині з бактеріостатичною водою)

• До 28 днів за 2–8 °C, захищено від світла

Практичні правила зберігання

• Дай флакону нагрітися до кімнатної температури (15–20 хв), перш ніж проколювати пробку.
• Уникай контакту з сильно лужними розчинами. Бактеріостатична вода (слабкокисла, у сертифікаті поточної партії pH 5,6) підходить.
• Темрява — твій союзник: зберігай флакон в оригінальній упаковці, захищеним від світла.
• Не струшуй флакон: розчин лише обережно перемішуй обертальними рухами.
• Розчин має залишатися прозорим і безбарвним. Каламуть може вказувати на деградацію чи забруднення; такий розчин не використовують.

Комбінації та споріднені молекули

Нижче наведено порівняння тимозину α1 зі спорідненими молекулами. Це не рекомендації щодо поєднання.

TB-500

Tα1 і тимозин β4 виділили з тимуса (Голдстейн відкрив обидва). Tα1 вивчають щодо імуномодуляції через Т-лімфоцити та Toll-подібні рецептори, TB-500 — щодо динаміки актину в регенеративних моделях. Це різні дослідницькі напрями.

Selank

Selank має описані імуномодулювальні ефекти (успадковані від тафцину), але вивчають його переважно щодо тривожності та когнітивних функцій.

BPC-157

BPC-157 вивчають у доклінічних моделях щодо цілісності слизової шлунково-кишкового тракту, Tα1 — щодо системної модуляції Т-лімфоцитів.

Epithalon

У школі Хавінсона Epithalon вивчають щодо пінеальної осі, тимусові пептиди — щодо тимусової осі.

MOTS-c і NAD+

MOTS-c і NAD+ вивчають щодо енергетики мітохондрій, Tα1 — щодо імунної регуляції. Опублікованих даних про їх поєднання немає.

Ключові наукові дані та джерела

«Тимозини — це родина біохімічно та функціонально відмінних поліпептидів із клінічно важливими фізіологічними властивостями.»
Goldstein AL., Badamchian M. (2004), Expert Opin Biol Ther 4(4), PubMed 15102605

Основні дані з літератури

• Thymosin Alpha-1 (Tα1), синтетичний пептид із 28 амінокислот, послідовність Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn, молекулярна маса 3 108,3 Да
• Спочатку виділений із телячого тимуса групою А. Л. Голдстейна (США) у 1972–1977 роках
• Вивчений у клінічних дослідженнях при хронічному гепатиті B/C, сепсисі та як імуноад’ювант при вакцинації
• Механізм (доклінічні моделі): сигналізація через Toll-подібні рецептори, зокрема TLR9 у плазмацитоїдних дендритних клітинах (Bozza 2007), зміщення в бік профілю Th1, посилення дозрівання Т-лімфоцитів у тимусі, активація NK-клітин
• Ретроспективне дослідження щодо COVID-19 (Liu 2020): 76 пацієнтів із тяжким перебігом, Ухань
• Сотні публікацій у PubMed (1972–2024)

Джерела (PubMed)

1. Goldstein AL., Badamchian M. (2004). «Thymosins: chemistry and biological properties in health and disease.» Expert Opin Biol Ther 4(4):559–573. PubMed 15102605
2. Andreone P. et al. (1996). «A randomized controlled trial of thymosin-alpha1 versus interferon alfa treatment in patients with hepatitis B e antigen antibody and hepatitis B virus DNA-positive chronic hepatitis B.» Hepatology 24(4):774–777. PubMed 8855175
3. Liu Y. et al. (2020). «Thymosin alpha 1 reduces the mortality of severe coronavirus disease 2019 by restoration of lymphocytopenia and reversion of exhausted T cells.» Clin Infect Dis 71(16):2150–2157. PubMed 32442287

Регуляторний статус: тимозин α1 є діючою речовиною (тимальфазин) лікарського засобу Zadaxin, зареєстрованого в понад 30 країнах; показання в різних країнах різняться. FDA його не схвалило, централізованого схвалення EMA немає. Наявні дані походять із численних клінічних досліджень. Запропонований тут продукт не є Zadaxin і не є його еквівалентом: він не є лікарським засобом, продається виключно для дослідницького використання (RUO) і не призначений для використання людьми.

Поширені запитання про тимозин α1

Тут ти знайдеш відповіді на найпоширеніші запитання про тимозин α1 у дослідницькому контексті. Повну технічну документацію дивись у попередніх розділах.

Що таке тимозин α1 і для чого він потрібен у дослідженнях?

Тимозин α1 (послідовність із 28 амінокислот, 3 108,3 Да) — це природний пептид, виділений із тимуса (Goldstein 1977). У доклінічних моделях його описують як активатор дозрівання Т-лімфоцитів і модулятор сигналізації TLR, з ефектами і на вроджений, і на адаптивний імунітет. Регуляторний статус описано в одному з наступних запитань; запропонований тут дослідницький продукт не є лікарським засобом.

Яку дозу тимозину α1 використовують дослідники у тваринних моделях?

Дози в різних тваринних моделях різнилися; дози для людей ми не наводимо.

Яка різниця між тимозином α1 і LL-37?

Тимозин α1 у доклінічних моделях описують як модулятор імунної відповіді через Toll-подібні рецептори дендритних клітин і дозрівання Т-лімфоцитів, тоді як LL-37 — це антимікробний пептид вродженого імунітету з прямою бактерицидною активністю. Це різні механізми імуномодуляції.

Тимозин α1 — це схвалений лікарський засіб чи дослідницька речовина?

Як діюча речовина, тимозин α1 зареєстрований у лікарському засобі Zadaxin® у низці країн (подробиці в розділі «Регуляторний статус»). FDA його не схвалило, EMA не схвалила його на централізованому рівні. Запропонований тут пептид не є Zadaxin і не є його еквівалентом: він продається виключно для дослідницького використання (RUO) і не призначений для використання людьми.

Як зберігати тимозин α1?

Ліофілізований тимозин α1 зберігай за −20 °C із захистом від світла: він стабільний 2 роки, а за 2–8 °C — 18 місяців. Після реконституції розчин стабільний 28 днів за 2–8 °C.

Який період напіввиведення тимозину α1?

Тимозин α1 має період напіввиведення із сироватки приблизно 2 години (Ancell 2001, PubMed 11381492). Це фармакокінетичний параметр, а не вказівка щодо застосування.

Де купити тимозин α1 у ЄС для наукових досліджень?

У ЄС тимозин α1 для наукових досліджень пропонує Molequa®. Ми відправляємо його з території ЄС до країн ЄС; оскільки це відправлення в межах ЄС, мита та митного оформлення немає. Вартість і строки доставки для твоєї країни розраховуються під час оформлення замовлення. Продукт відправляють у ліофілізованому вигляді; доступний попередній сертифікат аналізу, не виданий Analyton Labs, із чистотою ≥ 99 %. Він призначений виключно для дослідницького використання (RUO) і не призначений для використання людьми.