Cagrilintide (cagrilintid) – amylinanalog til forskning

Regulatorisk status. Cagrilintid er under aktiv klinisk udvikling. Det er et forsøgsstof, der udelukkende er til forskningsbrug (RUO) og videnskabelige formål. Det er ikke et lægemiddel og er ikke beregnet til brug på mennesker.

Overblik

Lad os starte med det grundlæggende: hvad amylin er, og hvorfor det adskiller sig fra GLP-1

Ved semaglutid og tirzepatid så vi, hvordan inkretinhormonerne GLP-1 og GIP regulerer appetit og glykæmi via det enteroendokrine system (et signal fra tarmen). Cagrilintid virker via en helt anden vej – modulering af amylinsystemet.

Amylin (også kendt som IAPP, Islet Amyloid Polypeptide) er et peptidhormon på 37 aminosyrer, som bugspytkirtlens β-celler frigiver sammen med insulin ved hvert måltid. Det betyder, at amylin ikke er insulinets konkurrent, men dets partner, der frigives på samme tid og i de samme situationer.

Amylins funktioner supplerer insulin og GLP-1:

1. Forsinker mavetømningen – ligesom GLP-1, men kraftigere
2. Dæmper glukagon – bidrager til kontrol af den postprandiale glykæmi
3. Fremkalder mæthed – via area postrema i hjernestammen
4. Regulerer vægtbalancen – langsigtet effekt

Ved type 2-diabetes forringes amylinsekretionen parallelt med insulinsekretionen – efterhånden som sygdommen skrider frem, mister β-cellerne evnen til at producere begge hormoner på én gang. Det betyder, at en person med T2DM har lige så stort et amylinunderskud som insulinunderskud. Det gør amylinsystemet til et interessant mål i forskningen i metabolisk signalering.

Problemet med nativt amylin – amyloid aggregering

Her kommer en interessant komplikation. Humant amylin har en stærk tendens til at aggregere til amyloide fibriller, ligesom amyloid β ved Alzheimers eller α-synuklein ved Parkinsons. Disse amyloide aggregater er toksiske for β-cellerne og forbindes med bugspytkirtlens patofysiologi ved T2DM.

For lægemiddeludvikling betyder det: Nativt humant amylin kan ikke bruges som lægemiddel – det aggregerer allerede i sprøjten og i underhuden. Løsningen? Kemisk modifikation, der fjerner de amyloidogene motiver.

Pramlintid – første generation (1990’erne)

I 1990’erne udviklede medicinalvirksomheden Amylin Pharmaceuticals pramlintid, et modificeret amylin med tre prolinsubstitutioner i position 25, 28 og 29. Prolin med sin stive cykliske struktur forstyrrer den amyloide opbygning – pramlintid aggregerer ikke og kan bruges terapeutisk.

I 2005 godkendte FDA pramlintid under handelsnavnet Symlin til type 1- og type 2-diabetes. Problemet: meget kort halveringstid (~50 minutter) og dermed et ekstremt upraktisk regime med flere daglige injektioner. Kommercielt blev pramlintid aldrig nogen stor succes.

Cagrilintid – anden generation (2020’erne)

Novo Nordisk tog pramlintid-konceptet og anvendte samme strategi til forlængelse af halveringstiden, som de brugte ved semaglutid:

1. Bevarede prolinsubstitutionerne (anti-amyloid)
2. Tilføjede en C20-fedtdisyre via en γ-Glu-linker til en lysinrest – binding til albumin
3. Stabiliserede desuden de N- og C-terminale positioner

Resultat: Cagrilintid med en halveringstid på 6,6 dage (mod 50 minutter for pramlintid) – en farmakokinetisk profil på linje med semaglutid.

CagriSema-strategien – kombinationens styrke

Cagrilintids vigtigste nyskabelse ligger ikke i brugen som enkeltstof, men i kombinationen med semaglutid. Novo Nordisk udviklede CagriSema, en fast kombination af cagrilintid + semaglutid i én enhed. Den mekanistiske hypotese:

• Semaglutid aktiverer GLP-1R – dæmpet appetit, glykæmisk kontrol
• Cagrilintid aktiverer amylinreceptorer – dæmpet appetit via area postrema, langsommere mavetømning
• To uafhængige mekanismer til dæmpning af appetitten → en supra-additiv effekt

I fase 1b- og fase 2-forsøg viste kombinationen en stærkere effekt end hver komponent alene:

• Semaglutid alene: −14,9 % (STEP-1)
• Cagrilintid alene (fase 2): −10,8 %
• CagriSema-kombinationen (fase 2): −15,6 %
• CagriSema fase 3 (REDEFINE 1): −22,7 %

Til sammenligning rapporterede SURMOUNT-1 med tirzepatid −22,5 %, og fase 2-forsøget med retatrutid −24,2 %.

Udviklingsstatus – hvor cagrilintid står i 2026

Cagrilintid er i kliniske fase 3-forsøg som en del af kombinationen CagriSema. De vigtigste igangværende studier:

• REDEFINE 1, fase 3, fedme uden T2D (resultater 2024–2025, foreløbigt −22,7 %)
• REDEFINE 2, fase 3, fedme + T2D
• REDEFINE 3, fase 3, kardiovaskulært endepunktsstudie (n~7000)

Den selvstændige kliniske udvikling af cagrilintid er begrænset – Novo Nordisk satser primært på CagriSema-kombinationen. FDA-godkendelse af CagriSema forventes tidligst i 2026–2027. Handelsnavnet er endnu ikke offentliggjort.

Molequa® leverer cagrilintid som rent frysetørret forskningsmateriale med dokumenteret renhed og identitet. Det er ikke et lægemiddel. Til forskningsformål er den rene form mere fleksibel – den gør det muligt at undersøge cagrilintid alene såvel som i eksperimentelle kombinationer.

Virkningsmekanisme – amylinreceptorkomplekset

Cagrilintid aktiverer amylinreceptorer – særlige receptorkomplekser, der består af to komponenter.

Amylinreceptoren – calcitoninreceptor + RAMP

Amylinreceptoren er ikke et selvstændigt molekyle. Den er et dimerisk kompleks bestående af:

1. Calcitoninreceptoren (CTR), en GPCR
2. RAMP-proteinet (Receptor Activity Modifying Protein), 1, 2 eller 3

Afhængigt af RAMP-typen opstår tre forskellige amylinreceptorer:

• AMY1: CTR + RAMP1, primært i CNS (area postrema, hypothalamus)
• AMY2: CTR + RAMP2, perifere væv
• AMY3: CTR + RAMP3, knoglevæv, dele af CNS

Cagrilintid aktiverer alle tre amylinreceptorer, men den primære effekt går via AMY1 i area postrema (hjernestammen, hvor signaler om kvalme og mæthed bearbejdes).

Aktivering i area postrema (AP)

Area postrema er et »cirkumventrikulært organ« – et område i hjernen, der ikke har nogen blod-hjerne-barriere, så peptidhormoner fra blodet har direkte adgang til det. Amylin og cagrilintid aktiverer CGRP-lignende neuroner i AP, som projicerer til:

• Nucleus tractus solitarius (NTS), autonomt center
• Nucleus parabrachialis, integration af smag og mæthed
• Hypothalamiske baner, energibalance

Resultatet: kraftig central dæmpning af appetitten og stabilisering af mætheden mellem måltiderne.

Perifere effekter

Via receptorerne AMY2 og AMY3 virker cagrilintid perifert:

• Langsommere mavetømning – kraftigere end ved GLP-1
• Dæmpning af postprandialt glukagon – bidrager til kontrol af glykæmiske spidser efter måltider
• Modulering af knogleombygningen (via AMY3) – en neutral effekt, men den følges klinisk

Synergi med GLP-1 (det mekanistiske grundlag for CagriSema)

Den vigtigste nyskabelse er komplementariteten med GLP-1-vejen:

• GLP-1 dæmper appetitten via nucleus arcuatus i hypothalamus (POMC-neuroner, hæmning af AgRP/NPY)
• Amylin dæmper appetitten via area postrema (CGRP-lignende neuroner)

To uafhængige centre, to uafhængige mekanismer. Hypotesen er, at effekterne ved kombineret aktivering (CagriSema) ikke blot lægges lineært sammen, men forstærker hinanden. I forsøgene gav kombinationen et stærkere klinisk resultat end hver komponent alene.

Undersøgte anvendelsesområder

I den publicerede prækliniske og kliniske litteratur er effekterne af cagrilintid dokumenteret inden for følgende områder:

• Fedme (alene), fase 2-data (Lau 2021, −10,8 % ved den højeste dosis)
• Fedme + semaglutid (CagriSema), fase 3 REDEFINE 1 (−22,7 %)
• T2DM + fedme, fase 3 REDEFINE 2
• Kardiovaskulær forebyggelse, fase 3 REDEFINE 3 (n ~ 7000)
• MASLD/MASH, eksplorativt i fase 2
• Type 2-diabetes (monoterapi), prækliniske data
• Prædiabetes, eksplorative planer

Videnskab og studier

4.1 Centrale publikationer

Lau D.C.W., Erichsen L., Francisco A.M., et al. (2021). Once-weekly cagrilintide for weight management in people with overweight and obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled, dose-finding phase 2 trial. Lancet. 398(10317):2160–2172. Afgørende fase 2-studie af monoterapi.

Enebo L.B., Berthelsen K.K., Kankam M., et al. (2021). Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of concomitant administration of multiple doses of cagrilintide with semaglutide 2.4 mg for weight management: a randomised, controlled, phase 1b trial. Lancet. 397(10286):1736–1748. Proof-of-concept for CagriSema i fase 1b.

Frias J.P., Deenadayalan S., Erichsen L., et al. (2023). Efficacy and safety of co-administered once-weekly cagrilintide 2·4 mg with once-weekly semaglutide 2·4 mg in type 2 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, phase 2 trial. Lancet. 402(10403):720–730. Fase 2 ved T2DM.

Novo Nordisk REDEFINE 1 Topline Results (2024). Phase 3 trial of CagriSema in obesity without T2DM. Fase 3-resultater 2024.

Hay D.L., Chen S., Lutz T.A., et al. (2015). Amylin: Pharmacology, Physiology, and Clinical Potential. Pharmacol Rev. 67(3):564–600. Reviewartikel om amylins biologi.

Lutz T.A. (2010). The role of amylin in the control of energy homeostasis. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 298(6):R1475–R1484. Grundlæggende mekanisme.

4.2 Detaljerede studier

▸ Studie 1: Lau 2021 – afgørende fase 2-studie af monoterapi

Kilde: Lau D.C.W., Erichsen L., Francisco A.M., et al. Once-weekly cagrilintide for weight management. Lancet. 2021;398(10317):2160–2172.

Hvad de gjorde: Et multinationalt randomiseret, kontrolleret studie. n = 706 voksne med overvægt/fedme (BMI ≥ 27 + komorbiditet eller BMI ≥ 30) uden T2DM. Syv arme: fem dosisniveauer af cagrilintid, subkutant én gang om ugen, over for liraglutid og placebo. Varighed: 26 uger. Alle deltagere fik livsstilsintervention.

Hvad de fandt:

• Højeste dosis af cagrilintid: −10,8 % vægtreduktion mod −3,0 % med placebo (p < 0,001)
• Dosis-respons bekræftet – højere doser = stærkere effekt
• Højeste dosis af cagrilintid over for liraglutid: −10,8 % mod −9,0 % – cagrilintid numerisk stærkere
• 48 % af deltagerne på den højeste dosis opnåede ≥10 % reduktion mod 12 % med placebo
• Hyppigste bivirkninger: gastrointestinale (kvalme 31 %, diarré 21 %)
• Sikkerhedsprofil sammenlignelig med liraglutid

Hvorfor det er vigtigt: Studiet var den første store validering af cagrilintid som selvstændigt molekyle i fedmeforskningen. Det viste, at amylinagonisme kan give en klinisk målbar effekt på kropsvægten – ikke kun som supplement, men også alene. Den numerisk større effekt sammenlignet med liraglutid var en overraskelse og banede vejen for CagriSema-kombinationsprogrammet.

▸ Studie 2: Enebo 2021 – proof-of-concept for CagriSema i fase 1b

Kilde: Enebo L.B., Berthelsen K.K., Kankam M., et al. Concomitant administration of cagrilintide with semaglutide 2.4 mg. Lancet. 2021;397(10286):1736–1748.

Hvad de gjorde: n = 96 voksne med overvægt/fedme. Randomisering: stigende dosisniveauer af cagrilintid kombineret med semaglutid over for semaglutid alene og placebo. Varighed: 20 uger. Målt: sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik, foreløbig effekt.

Hvad de fandt:

• CagriSema-kombinationen blev tolereret uden uventede interaktioner
• Farmakokinetikken for cagrilintid og semaglutid i kombination var uændret i forhold til monoterapi (ingen lægemiddelinteraktioner)
• Foreløbig effekt: CagriSema −17,1 % mod semaglutid alene −9,8 % i løbet af de 20 uger
• Bivirkninger: overvejende gastrointestinale (kvalme, opkastning, diarré), nogenlunde som ved semaglutid alene
• Vedvarende vægtreduktion indtil studiets afslutning (intet plateau)

Hvorfor det er vigtigt: Studiet var et proof-of-concept for CagriSema-kombinationen. Det viste, at:

1. Kombinationen ikke gav uventede sikkerhedssignaler – ingen synergistiske toksiciteter
2. Kombinationen gav et større vægttab end semaglutid alene – −17,1 % mod −9,8 % efter 20 uger
3. Der ikke er farmakokinetiske interaktioner – molekylerne forstyrrer ikke hinandens elimination

Det åbnede vejen for fase 2- og fase 3-programmet REDEFINE.

▸ Studie 3: Frias 2023 – fase 2 ved T2DM

Kilde: Frias J.P., Deenadayalan S., Erichsen L., et al. Cagrilintide with semaglutide 2.4 mg in type 2 diabetes. Lancet. 2023;402(10403):720–730.

Hvad de gjorde: n = 92 patienter med T2DM, der var utilstrækkeligt reguleret på metformin (HbA1c 7,0–10,0 %). Randomisering: CagriSema over for semaglutid alene, cagrilintid alene og placebo. Varighed: 32 uger. Primært endepunkt: ændring i HbA1c.

Hvad de fandt:

• Fald i HbA1c: CagriSema −2,2 %, semaglutid −1,8 %, cagrilintid −0,7 %, placebo −0,2 %
• Andel af patienter med HbA1c < 7,0 %: CagriSema 89 %, semaglutid 73 %, cagrilintid 47 %
• Andel af patienter med HbA1c < 5,7 % (normoglykæmisk område): CagriSema 53 %, sammenligneligt med SURPASS-2 (tirzepatid 46,1 %)
• Vægttab: CagriSema −15,6 %, semaglutid −5,1 %, cagrilintid −8,1 %
• Gastrointestinale bivirkninger ~10 % hyppigere med CagriSema end med monoterapi

Hvorfor det er vigtigt: Studiet validerede CagriSema også i T2DM-populationen. Særligt interessant var:

1. Vægteffekten var 3× stærkere end med semaglutid alene i T2DM-populationen
2. Den glykæmiske kontrol var bedre end med semaglutid alene
3. Andelen af patienter, der nåede normoglykæmi, var sammenlignelig med tirzepatid i SURPASS-2

Det åbnede diskussionen om, hvorvidt CagriSema og tirzepatid kan sammenlignes direkte ved T2DM + fedme.

▸ Studie 4: REDEFINE 1, fase 3 – foreløbige resultater

Kilde: Novo Nordisk Press Release (2024). REDEFINE 1: Phase 3 trial of CagriSema in obesity without T2DM, Topline results.

Hvad de gjorde: n = 3.417 voksne med fedme (BMI ≥ 30 eller BMI ≥ 27 + komorbiditet) uden T2DM. Randomisering: CagriSema over for semaglutid alene, cagrilintid alene og placebo. Varighed: 68 uger. Primært endepunkt: procentvis ændring i kropsvægt.

Hvad de fandt (foreløbigt):

• CagriSema −22,7 %, markant mere end placebo
• CagriSema over for de enkelte komponenter: større vægtreduktion end både semaglutid alene og cagrilintid alene
• >40 % af deltagerne opnåede ≥25 % vægtreduktion
• Sikkerhedsprofil i overensstemmelse med fase 2-data

Hvorfor det er vigtigt: REDEFINE 1 er et af de centrale fase 3-studier i den publicerede inkretinlitteratur. Til sammenligning:

• Tirzepatid SURMOUNT-1: −22,5 %
• Semaglutid STEP-1: −14,9 %
• Retatrutid fase 2: −24,2 % (sammenligneligt, men fase 3-resultater for retatrutid mangler stadig)

Direkte sammenligninger mellem forskellige forsøg skal tolkes med forsigtighed, fordi populationer og design er forskellige.

▸ Studie 5: Hay 2015 – reviewartikel om amylins biologi

Kilde: Hay D.L., Chen S., Lutz T.A., et al. Amylin: Pharmacology, Physiology, and Clinical Potential. Pharmacol Rev. 2015;67(3):564–600.

Hvad de gjorde: En reviewartikel, der sammenfatter 30 års amylinforskning. Den dækker: amylins biokemi, receptorbiologi (CTR + RAMP-komplekset), fysiologiske funktioner, kliniske anvendelser, erfaringerne med pramlintid og perspektiverne for langtidsvirkende analoger.

Hvad de fandt (sammenfatning):

• Amylin er en afgørende partner for insulin i stofskiftet – tabet af amylin ved T2DM er lige så betydningsfuldt som tabet af insulin
• AMY1-receptoren i area postrema er det primære mål for effekten på appetitten
• Amyloid aggregering er hovedproblemet ved nativt amylin – prolinsubstitutioner (pramlintid-strategien) er afgørende
• Halveringstiden for nativt amylin er kun 13 minutter – derfor er lipiderede analoger som cagrilintid nødvendige
• Perspektiv: kombinationer af amylin + GLP-1 er den naturlige videreudvikling inden for metabolisk farmakoterapi

Hvorfor det er vigtigt: Dette er referenceartiklen om amylins farmakologi. Hay (Auckland) og Lutz (Zürich) er to af de centrale forskere i amylinbiologi. I forskningssammenhæng er artiklen afgørende for at forstå, hvorfor kombinationen af amylin + GLP-1 giver mekanistisk mening.

▸ Studie 6: Lutz 2010 – grundlæggende mekanisme

Kilde: Lutz T.A. The role of amylin in the control of energy homeostasis. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2010;298(6):R1475–R1484.

Hvad de gjorde: En reviewartikel af Thomas Lutz (Universität Zürich), en af hovedforfatterne inden for amylinbiologi. Den dækker: dyremodeller for appetit, akutte vs. kroniske effekter af amylin, læsionsstudier af area postrema og kombinerede effekter med leptin og CCK.

Hvad de fandt (sammenfatning):

• Amylin virker primært i area postrema – læsion af area postrema ophæver amylins appetitdæmpende effekt
• Akut vs. kronisk effekt: akut dæmpning af fødeindtaget; kronisk opretholdelse af vægtbalancen
• Synergi med leptin – amylin genopretter leptinfølsomheden i modeller med fedme
• Synergi med CCK og GLP-1 – flere parallelle veje til dæmpning af appetitten
• Ingen tolerance – kronisk indgivelse af amylin bevarer effekten

Hvorfor det er vigtigt: Lutz’ reviewartikel lagde det videnskabelige grundlag for amylinbaseret farmakologi i fedmeforskningen. I forskningssammenhæng er den afgørende for at forstå, hvorfor amylinanaloger ikke udvikler tolerance ved kronisk brug (i modsætning til mange andre molekyler i fedmeforskningen).

▸ Studie 7: REDEFINE 3 – kardiovaskulært endepunktsstudie (igangværende)

Kilde: NCT05669755, REDEFINE 3 Phase 3 trial. Sponsor: Novo Nordisk. De primære resultater forventes i 2026–2027.

Hvad de gjorde: n ≈ 7.000 voksne med fedme og høj kardiovaskulær risiko. Randomisering: CagriSema over for semaglutid alene og placebo. Varighed: 4–5 år. Primært endepunkt: sammensat MACE (kardiovaskulær død, ikke-dødeligt myokardieinfarkt, ikke-dødeligt slagtilfælde).

Hypotese: På grund af det større vægttab forventes CagriSema at give en større reduktion af MACE end semaglutid i SELECT (hvor semaglutid reducerede MACE med 20 %).

Hvorfor det er vigtigt: REDEFINE 3 bliver afgørende for den regulatoriske vurdering af CagriSema. Studiet skal vise, om CagriSema har en kardiovaskulær sikkerhedsprofil, der mindst er på niveau med semaglutid i SELECT.

CoA, analysecertifikat

Kvalitetsspecifikation og analysecertifikat

Værdierne nedenfor er den frigivelsesspecifikation, som batchen testes op imod. Analysecertifikatet fra Analyton Labs for batch ATCAG-05-2408-01 (HPLC-renhed 99,23 %) er offentliggjort og kan ses under Testresultater for batchen.

• Renhed: ≥ 99,1 % (HPLC-UV ved 220 nm)
• Identitet: bekræftet med massespektrometri (MS, ESI+, MW 3.924,38 Da)
• Endotoksiner: < 0,5 EU/mg (LAL-test, måling af kontaminering med bakterietoksiner)
• Mikrobiel kontaminering: opfylder USP <61>
• Restopløsningsmidler: opfylder ICH Q3C
• TFA-rester: < 1,0 %
• Profil af beslægtede urenheder: deamiderede former, oxiderede former, des-amino-versioner < 0,5 % hver
• Screening for amyloid aggregering (HPLC SEC), < 1 % aggregeret form

Det underskrevne analysecertifikat fra det uafhængige laboratorium Analyton Labs kan ses og downloades som PDF under Testresultater for batchen. Producentens originale CoA kan fås på forespørgsel for B2B-partnere.

Bemærkning om amyloid aggregering: Cagrilintid har prolinsubstitutioner i position 25, 28 og 29, som markant mindsker det amyloidogene potentiale. Alligevel kan molekylet ved forkert opbevaring undergå gradvis aggregering. Frigivelsesspecifikationen sætter derfor en grænse på < 1 % aggregeret form i lyofilisatet, bestemt med størrelseseksklusionskromatografi (SEC).

Opbevaring

Lyofilisat (tørt pulver før rekonstitution)

• 2 år ved −20 °C (fryser)
• 12 måneder ved 2–8 °C (køleskab)
• Kun kortvarigt (op til 14 dage) ved stuetemperatur – cagrilintid er mere følsomt over for aggregering ved højere temperaturer
• Beskyttes mod lys og fugt

Efter rekonstitution (peptid i opløsning med bakteriostatisk vand)

• Op til 21 dage ved 2–8 °C, beskyttet mod lys
• Cagrilintid har lidt kortere holdbarhed end semaglutid på grund af sin amyloide tendens

Praktiske regler for opbevaring

• Lad hætteglasset nå stuetemperatur (15–20 min), før du åbner det.
• Frys ikke ned efter rekonstitution – nedfrysning og optøning fremskynder cagrilintids amyloide aggregering.
• Mørke er din ven – UV-lys kan katalysere konformationsændringer.
• Ryst ikke! Mekanisk stress fremmer amyloid kernedannelse – ved amylinanaloger er det særligt kritisk.
• Opløsningen skal forblive klar. En uklar eller tyktflydende opløsning er tegn på aggregering – brug den ikke.

Kombinationer, peptider der ofte kombineres

I forskningslitteraturen optræder cagrilintid primært som kombinationskomponent, især sammen med semaglutid.

Semaglutid – den primære kombinationspartner (CagriSema)

Den mest undersøgte kombination for cagrilintid. CagriSema er standardkombinationen, der i fase 3-studiet REDEFINE 1 rapporterede −22,7 % reduktion af kropsvægten.

I det kliniske program blev de to peptider undersøgt som fast kombination i én enhed.

I forskningssammenhæng: Cagrilintid kan undersøges alene eller i kombination i in vitro- og dyremodeller. I de kliniske forsøg blev der ikke påvist farmakokinetiske interaktioner mellem de to molekyler.

Tirzepatid eller retatrutid – et alternativ, IKKE en kombination

Tirzepatid og retatrutid er konkurrerende multireceptormolekyler. Kombinationen med cagrilintid er ikke undersøgt i litteraturen, og teoretisk gælder:

• Cagrilintid + tirzepatid ville give en tredobbelt dæmpning af appetitten (GIP + GLP-1 + amylin), potentielt supra-additiv, men med risiko for kraftig kvalme og tab af muskelmasse
• Cagrilintid + retatrutid ville være en firedobbelt aktivering – meget spekulativt

I forskningen er det et alternativ, ikke en kombination – vælg én strategi.

AOD-9604 / HGH Fragment 176-191 – supplerende lipolytisk profil

CagriSema reducerer appetit og vægt markant. AOD-9604 eller HGH Fragment 176-191 tilføjer perifer lipolyse via β3-AR. I forskningssammenhæng kan det bruges til at adskille effekten på central mæthed fra perifer lipolyse. Hypotetisk forskningskombination.

MOTS-c – mitokondriel støtte

Ved hurtigt vægttab falder mitokondriefunktionen i muskelvævet også. I forskningen undersøges MOTS-c som mulig støtte til mitokondriefunktionen i muskler i denne situation. Hypotese – kombinationen med cagrilintid er ikke undersøgt.

BPC-157 og TB-500 – antikatabolt supplement

Ved kraftigt vægttab øges risikoen for tab af muskelmasse. BPC-157 og TB-500 undersøges i dyremodeller for muskelregeneration; kombinationen med cagrilintid er ikke undersøgt.

Ipamorelin + CJC-1295 – anabol modvægt

Af samme grund (muskelkatabolisme under hurtigt vægttab) beskrives i forskningen også en kombination med GH-sekretagogerne – anabole signalveje som modvægt til det katabole pres fra et kalorieunderskud.

Vigtige videnskabelige data og citater

“Cagrilintide is a long-acting amylin analogue that, when combined with semaglutide, produced clinically meaningful and dose-dependent weight loss in adults with overweight or obesity.”
Enebo LB. et al. (2021), Lancet 397(10286), PubMed 33894838

Tal fra den prækliniske litteratur

• Cagrilintid (udviklingskode AM833), en langtidsvirkende amylinanalog, 32 aminosyrer, molekylvægt 3,795 kDa
• Udviklet hos Novo Nordisk (Danmark) som en del af kombinationsprogrammet CagriSema (cagrilintid + semaglutid)
• Mål: amylinreceptorer (AMY1, AMY2, AMY3) + sekundært calcitoninreceptoren, forlænget halveringstid via en C20-fedtdisyre bundet over en linker
• Kliniske forsøg (fase 1b/2) testede flere dosisniveauer; stoffet er ikke godkendt til brug på mennesker
• Fase 1b (Enebo 2021, n=96): 17,1 % reduktion af kropsvægten med CagriSema over 20 uger mod 9,8 % med semaglutid alene
• REDEFINE 1, fase 3 (2024, foreløbige data): 22,7 % vægtreduktion med CagriSema over 68 uger
• Status: kombinationen CagriSema er undersøgt i fase 3-programmet REDEFINE; cagrilintid er ikke godkendt som selvstændigt lægemiddel
• Ca. 25+ fagfællebedømte publikationer i PubMed (2018–2024)

Referencekilder (PubMed)

1. Enebo LB. et al. (2021). “Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of concomitant administration of multiple doses of cagrilintide with semaglutide 2·4 mg for weight management: a randomised, controlled, phase 1b trial.” Lancet 397(10286):1736–1748. PubMed 33894838
2. Lau DCW. et al. (2021). “Once-weekly cagrilintide for weight management in people with overweight and obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled, dose-finding phase 2 trial.” Lancet 398(10317):2160–2172. PubMed 34798060
3. Frias JP. et al. (2023). “Efficacy and safety of co-administered once-weekly cagrilintide 2·4 mg with once-weekly semaglutide 2·4 mg in type 2 diabetes.” Lancet 402(10403):720–730. PubMed 37364590

Regulatorisk status: Cagrilintid er på publiceringstidspunktet ikke et godkendt humant lægemiddel i nogen jurisdiktion (FDA, EMA eller nogen national lægemiddelmyndighed). Kombinationen CagriSema er undersøgt i fase 3-programmet REDEFINE. De eksisterende data stammer fra kliniske forsøg. Produktet sælges udelukkende til forskningsbrug (RUO) i videnskabelige laboratorier.

Ofte stillede spørgsmål om Cagrilintide

Disse spørgsmål dækker de mest almindelige søgninger om cagrilintid i forskningssammenhæng. Den fulde tekniske dokumentation finder du i afsnittene ovenfor.

Hvad er cagrilintid, og hvad bruges det til i forskningen?

Cagrilintid er en langtidsvirkende amylinanalog (acyleret peptid på 37 aminosyrer, 3924 Da), som studeres inden for appetitregulering og vægtreduktion. Det aktiverer amylin- og calcitoninreceptorer i hypothalamus. I Novo Nordisks kliniske program testes det sammen med semaglutid (CagriSema) i fase 3-forsøg inden for fedme.

Hvilken dosis af cagrilintid bruger forskere i dyremodeller?

De data, der er citeret på denne side, stammer primært fra kliniske forsøg og ikke fra dyremodeller, så de kan ikke bruges som dosisangivelse for dyreforsøg. Dyrestudier med amylinanaloger bruger doser beregnet efter kropsvægt, som skal hentes fra den konkrete prækliniske publikation. Cagrilintid er ikke godkendt til brug på mennesker.

Hvad er forskellen på cagrilintid og retatrutid?

Cagrilintid virker via amylin-/calcitoninreceptorer (mæthed, forsinket mavetømning), mens retatrutid er en tredobbelt GLP-1/GIP/glukagon-agonist. Amylin+GLP-1-kombinationen CagriSema opnår effekter i samme størrelsesorden som retatrutid, men retatrutid gav som enkeltstof et større vægttab (−24 % i fase 2).

Er cagrilintid et godkendt lægemiddel eller et forskningsstof?

Cagrilintid er ikke godkendt som selvstændigt lægemiddel. CagriSema-kombinationen er undersøgt i fase 3-programmet REDEFINE. Produktet sælges udelukkende til forskningsbrug (RUO) i videnskabelige laboratorier og er ikke beregnet til brug på mennesker.

Hvordan opbevares cagrilintid?

Frysetørret cagrilintid holder sig i 2 år ved −20 °C og i ca. 12 måneder ved 2 til 8 °C, beskyttet mod lys og fugt. Efter rekonstitution holder opløsningen sig i op til 21 dage ved 2 til 8 °C. For acylerede peptider bør nedfrysning efter rekonstitution undgås.

Hvad er halveringstiden for cagrilintid?

Cagrilintid har en plasmahalveringstid på ca. 159 timer (~7 dage) takket være den acylerede fedtsyre, der binder til albumin. Værdien er en farmakokinetisk parameter, ikke en anvendelsesangivelse; Molequa® giver ingen administrationsskemaer.

Hvor kan jeg købe cagrilintid i EU til videnskabelig forskning?

Molequa® tilbyder cagrilintid til videnskabelig forskning i EU med FedEx-levering direkte til døren i Danmark på 3 til 5 hverdage – uden told, da forsendelsen sker inden for EU. Produktet leveres frysetørret med analysecertifikat (CoA) og HPLC-renhed 99,23 %. Produktet er udelukkende til forskningsbrug (RUO) i videnskabelige laboratorier.