PT-141

Overzicht

Waar komt het vandaan en waarom is het ontstaan

Het verhaal van PT-141 is eigenlijk een vervolg op het verhaal van Melanotan 2. In de jaren ‘90 ontwikkelden Hadley en Hruby aan de University of Arizona Melanotan 2 als een bruiningspeptide (alternatief voor UV-bruinen). Phase 1 trials toonden echter aan dat het molecuul een sterk onverwacht bijwerking had, het veroorzaakte seksuele opwinding en spontane erecties bij mannelijke proefpersonen.

Wetenschappers stelden zich de vraag: wat als wij dit “bijwerking” isoleerden als primaire indicatie? Seksuele disfunctie is een enorme therapeutische markt, miljoenen mensen, met name vrouwen, lijden aan hypoactieve seksuele disfunctie (HSDD), waarvoor praktisch geen effectieve farmacotherapie bestond. Viagra en PDE5-remmers werken perifeer (vasodilatatie-effect), werken bij mannen voor erectiele disfunctie, maar werken niet bij vrouwen, omdat de vrouwelijke seksuele functie meer centraal (cerebraal) wordt gereguleerd.

Het bedrijf Palatin Technologies (opgericht in de jaren ‘90 specifiek voor de ontwikkeling van melanocortine-agonisten) nam Melanotan 2 en begon het chemisch te optimaliseren voor selectiviteit op MC4R, de receptor die de centrale seksuele effecten medieert. Na honderden kandidaat-moleculen identificeerden zij PT-141, later Bremelanotide genoemd.

Bifurcatie van Melanotan 2, sleutelverbeteringen

PT-141 en Melanotan 2 zijn chemisch verwant (beide cyclische heptapeptiden, beide met een lactambrug), maar met belangrijke verschillen:

Praktische consequentie: PT-141 behoudt de centrale seksuele effecten van Melanotan 2 (via MC4R), maar minimaliseert de bijkomende huid- en metabole effecten (via zwakkere activiteit op MC1R en MC5R).

FDA-goedkeuring als Vyleesi (2019)

Na twee decennia ontwikkeling en meerdere Phase 3 trials verkreeg Palatin Technologies in juni 2019 FDA-goedkeuring voor Bremelanotide onder de merknaam Vyleesi. Indicatie: hypoactieve seksuele disfunctie (HSDD) bij premenopauzale vrouwen.

Vyleesi is een belangrijke regulatoire mijlpaal:

1. Eerste peptide-seksuele stimulans goedgekeurd door de FDA voor vrouwen
2. Tweede geneesmiddel voor vrouwelijke HSDD (na Addyi/flibanserin, 2015), maar met een volledig ander mechanisme
3. Demonstratie dat het melanocortinesysteem een legitiem therapeutisch doelwit is voor seksuele disfunctie

Vyleesi wordt geleverd in een autoinjector (single-use) met een dosis van 1,75 mg subcutaan. Het wordt toegediend 45 minuten vóór de geplande seksuele activiteit. Maximaal 1× per 24 uur, 8× per maand.

In de EU is PT-141 niet goedgekeurd, maar sommige centra gebruiken het buiten de goedgekeurde indicaties via special access programs. Molequa® levert PT-141 voor onderzoeksdoeleinden, voor laboratoriumonderzoek en replicatie van klinische experimenten.

Gebruik bij mannen, buiten de goedgekeurde indicaties

Hoewel Vyleesi enkel voor vrouwen is goedgekeurd, wordt PT-141 in een onderzoekscontext ook onderzocht bij mannen, met name voor indicaties:

• Erectiele disfunctie (waarbij PDE5-remmers niet goed werken, met name neurogene vormen)
• PSSD (Post-SSRI Sexual Dysfunction), persisterende seksuele disfunctie na stopzetten van antidepressiva
• Anorgasmie
• Laag libido bij mannen met een normaal testosteron

Deze toepassingen zijn niet formeel goedgekeurd, maar meerdere klinische trials lopen.

Werkingsmechanisme, centraal, niet perifeer

Dit is het belangrijkste aspect van PT-141 dat het onderscheidt van andere seksuele stimulantia.

MC4R-activering in de hypothalamus

PT-141 passeert de bloed-hersenbarrière en activeert MC4R in de hypothalamus, met name in twee gebieden:

1. Medial preoptic area (MPA), hoofdcentrum voor integratie van seksueel gedrag
2. Paraventricular nucleus (PVN), coördinator van neuro-endocriene en autonome respons

Activering van MC4R in deze gebieden via Gαs → cAMP → PKA leidt tot:

• Verhoogde dopaminerge signalering in dopaminerge banen (met name de mesolimbische baan met het beloningssysteem)
• Activering van oxytocinerge neuronen
• Remming van prolactine (dat een onderdrukker van het libido is)
• Modulatie van serotonine in banen die de seksuele functie negatief beïnvloeden

Klinische manifestatie

Het resultaat van deze centrale veranderingen:

• Verhoogd seksueel verlangen (desire)
• Betere subjectieve opwindbaarheid (arousal)
• Bij mannen: erecties via centraal geactiveerde parasympatische banen
• Bij vrouwen: vaginale lubricatie en clitorale arousal via autonome banen

Verschil met PDE5-remmers (Viagra)

Dit is het belangrijkste mechanistische verschil:

PT-141 werkt dus op het niveau van verlangen en opwinding in de hersenen, terwijl Viagra werkt op het niveau van de vasculaire respons in de genitaliën. Dat zijn twee volledig verschillende mechanismen en in de klinische praktijk kunnen zij elkaar aanvullen.

Onderzochte toepassingen

In de gepubliceerde preklinische en klinische literatuur zijn effecten van PT-141 gedocumenteerd op de volgende gebieden:

• Hypoactieve seksuele disfunctie (HSDD) bij vrouwen, goedgekeurde indicatie (Vyleesi, 2019)
• Erectiele disfunctie bij mannen, Phase 2 trials (geen Phase 3-goedkeuring bereikt)
• PSSD (Post-SSRI Sexual Dysfunction), opkomend onderzoek in de indicatie van persisterende seksuele disfunctie na antidepressiva
• Seksuele disfunctie door diabetes, preklinische en Phase 2 data
• Seksuele disfunctie door multiple sclerose, prekliniek
• Anorgasmie, exploratieve klinische ervaringen
• Hemorragische shock, preklinische modellen (via MC4R-gemedieerd cardiovasculair effect)
• Reactieve hyperemie, prekliniek

PT-141 kopen: waar u op moet letten

Bij het kopen van PT-141 is niet de prijs doorslaggevend, maar de verifieerbaarheid van de kwaliteit. Een onderzoekspeptide is altijd maar zo goed als zijn analysecertificaat. De markt loopt van serieuze, laboratorium­geteste aanbieders tot grijze-marktverkopers zonder enige documentatie — het gelyofiliseerde poeder ziet er identiek uit. Deze vijf criteria maken het verschil.

1. Analysecertificaat leveren wij bij de volgende batch

De HPLC-zuiverheid geeft aan welk deel van het poeder daadwerkelijk PT-141 is. Serieuze aanbieders documenteren ≥ 99 % met een chromatogram. „99 % zuiver” zonder bijgevoegd chromatogram is een bewering, geen bewijs.

2. Batchspecifiek analysecertificaat (CoA)

Het belangrijkste document. Een batchspecifiek CoA hoort bij precies de batch die u ontvangt — met batchnummer, datum en zuiverheidswaarde, opgesteld door een onafhankelijk laboratorium. Toont een aanbieder het CoA alleen „op aanvraag”, koop daar dan niet.

3. LC-MS-identiteitsbevestiging

Zuiverheid zegt hoeveel van een stof aanwezig is, LC-MS zegt welke stof het is. Via de molecuulmassa (1025,2 Da) bevestigt het dat het werkelijk de juiste identiteit van PT-141 is.

4. Herkomst en EU-verzending met traceerbaarheid

Een aanbieder met magazijn in de EU en volledige batchtraceerbaarheid is in het voordeel ten opzichte van grijze import uit Azië: korter, gekoeld transport, geen douanerisico. Molequa® verzendt vanuit de EU, doorgaans binnen 1 tot 3 werkdagen.

5. Juiste leveringsvorm: lyofilisaat

Hoogwaardig PT-141 wordt geleverd als lyofilisaat (wit poeder), niet als voorgemengde oplossing. Gelyofiliseerd is het aanzienlijk langer stabiel en wordt het pas vlak voor gebruik gereconstitueerd met bacteriostatisch water.

Controleer de kwaliteit in 30 seconden

• ✅ Batchspecifiek CoA openbaar (niet alleen „op aanvraag”)?
• ✅ **** met chromatogram aangetoond?
• ✅ LC-MS-identiteit bevestigd (massa 1025,2 Da)?
• ✅ EU-magazijn en batchtraceerbaarheid?
• ✅ Levering als lyofilisaat met duidelijke bewaaraanwijzing?

Zijn alle vijf punten vervuld, dan koopt u geverifieerde waar. Alle Molequa®-batches worden geleverd met batchspecifiek analysecertificaat, en LC-MS-bevestiging — het actuele CoA vindt u in het onderdeel Batch-testresultaten hieronder.

Juridische kennisgeving: PT-141 is een onderzoekspeptide en geen goedgekeurd geneesmiddel. Het wordt uitsluitend verkocht voor wetenschappelijk laboratoriumonderzoek en is niet bestemd voor menselijke of dierlijke consumptie.

Wetenschap & studies

4.1 Sleutelpublicaties

Kingsberg S.A., Clayton A.H., Portman D., et al. (2019). Bremelanotide for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder: Two Randomized Phase 3 Trials. Obstet Gynecol. 134(5):899 tot 908., FDA-registratiestudie.

Clayton A.H., Althof S.E., Kingsberg S., et al. (2016). Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women: a randomized, placebo-controlled dose-finding trial. Womens Health (Lond). 12(3):325 tot 337., Phase 2b dose-finding.

Diamond L.E., Earle D.C., Heiman J.R., et al. (2006). An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141). J Sex Med. 3(4):628 tot 638., Vroege Phase 2 data.

Wessells H., Fuciarelli K., Hansen J., et al. (1998). Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction. J Urol. 160(2):389 tot 393., Basisartikel voor het erectogene mechanisme.

Pfaus J.G., Shadiack A., Van Soest T., et al. (2007). Selective facilitation of sexual solicitation in the female rat by a melanocortin receptor agonist. Proc Natl Acad Sci USA. 101(27):10201 tot 10204., Mechanistiek bij dieren.

Simon J.A., Kingsberg S.A., Goldstein I., et al. (2018). Long-term safety and efficacy of bremelanotide for hypoactive sexual desire disorder. Obstet Gynecol. 134(5):909 tot 917., Veiligheid op lange termijn.

4.2 Gedetailleerde uitklapbare studies

▸ Studie 1: Kingsberg 2019, FDA-registratiestudie

Citatie: Kingsberg S.A., Clayton A.H., Portman D., et al. Bremelanotide for HSDD: Two Randomized Phase 3 Trials (RECONNECT). Obstet Gynecol. 2019;134(5):899 tot 908.

Wat ze deden: Twee parallelle Phase 3 studies (RECONNECT 301 en RECONNECT 302). n = 1 247 premenopauzale vrouwen met HSDD. Gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd. Bremelanotide 1,75 mg SC self-administered on demand (vóór de geplande seksuele activiteit) vs placebo. Duur: 24 weken. Primaire eindpunten: Female Sexual Function Index (FSFI), Female Sexual Distress Scale (FSDS-DAO).

Wat ze vonden:

• Significante verbetering van de FSFI desire score vs placebo in beide trials
• Significante daling van de FSDS-DAO (seksuele verstoring en distress)
• 24,6 % responder rate in Bremelanotide vs 17,1 % in placebo (statistische significantie)
• Bijwerkingen: misselijkheid (40 %), flushing (20 %), hoofdpijn (11 %), reactie op de injectieplaats (12 %)
• 8,8 % uitgesloten wegens misselijkheid

Waarom het ertoe doet: Dit was de FDA-registratiestudie voor Vyleesi. Na 20 jaar ontwikkeling toonde zij eindelijk klinisch relevante werkzaamheid aan in een uitdagende indicatie (HSDD is notoir moeilijk voor klinische trials wegens hoge placeboresponsen en subjectieve eindpunten). Goedkeuring in juni 2019 was een historisch moment voor melanocortine-therapeutica.

▸ Studie 2: Clayton 2016, Phase 2b dose-finding

Citatie: Clayton A.H., Althof S.E., Kingsberg S., et al. Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women. Womens Health (Lond). 2016;12(3):325 tot 337.

Wat ze deden: n = 397 premenopauzale vrouwen met HSDD en/of female sexual arousal disorder (FSAD). Randomisatie: Bremelanotide 0,75, 1,25 of 1,75 mg SC vs placebo. Duur: 12 weken. Beoordeling: Sexual Encounter Profile (SEP), FSFI, FSDS-R.

Wat ze vonden:

• Dosisafhankelijke verbetering van seksuele eindpunten
• 1,75 mg dosis had de beste verhouding van werkzaamheid vs bijwerkingen, deze dosis werd gekozen voor Phase 3
• 0,75 mg was subtherapeutisch
• Bijwerkingen: overwegend mild tot matig, dosisafhankelijk

Waarom het ertoe doet: De studie definieerde de optimale dosering voor het klinische programma. De identificatie van 1,75 mg als sweet spot tussen werkzaamheid en tolerantie was kritiek voor het succes in Phase 3. Vanuit onderzoeksoogpunt is zij referentie voor doseringsprotocollen.

▸ Studie 3: Diamond 2006, vroege Phase 2

Citatie: Diamond L.E., Earle D.C., Heiman J.R., et al. An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141). J Sex Med. 2006;3(4):628 tot 638.

Wat ze deden: n = 18 premenopauzale vrouwen met sexual arousal disorder. Dubbelblinde placebogecontroleerde studie. PT-141 20 mg intranasaal (destijds getestte toedieningsroute) vs placebo. Beoordeling: subjectieve seksuele responsen, fysiologische markers (vaginal photoplethysmograph), veiligheid.

Wat ze vonden:

• Significante verbetering van het seksueel verlangen vs placebo
• Verbetering van subjectieve opwindbaarheid en genitale congestie
• Geen ernstige bijwerkingen
• Milde misselijkheid bij een deel van de proefpersonen
• Milde verhoging van de bloeddruk in de uren na de toediening

Waarom het ertoe doet: Dit was een van de eerste klinische studies van PT-141 bij vrouwen. Zij valideerde het concept dat een MC4R-agonist effectief kan zijn bij vrouwen (in tegenstelling tot Viagra). De toedieningsroute werd later veranderd van intranasaal naar subcutaan (om veiligheidsredenen, intranasaal PT-141 veroorzaakte hogere bloeddrukken).

▸ Studie 4: Wessells 1998, basisstudie voor erectogene werking

Citatie: Wessells H., Fuciarelli K., Hansen J., et al. Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: double-blind, placebo controlled crossover study. J Urol. 1998;160(2):389 tot 393.

Wat ze deden: n = 10 mannen met psychogene erectiele disfunctie. Dubbelblinde placebogecontroleerde crossover studie met Melanotan 2 (nauwkeuriger de voorloper van PT-141) 0,025 mg/kg SC vs placebo. Beoordeling: RigiScan tumescentie, duur van erectie, bijwerkingen.

Wat ze vonden:

• Erectiele respons bij 80 % van de proefpersonen in de actieve groep vs 20 % placebo
• Gemiddelde tijd tot erectie: 45 minuten
• Gemiddelde duur van erectie: 90 minuten
• Subjectief bevredigende penetrerende capaciteit bij 70 %
• Misselijkheid bij 50 %, flushing bij 30 %

Waarom het ertoe doet: Dit was het basisartikel voor het gehele veld van melanocortine-erectogenese en seksuele stimulatie. Wessells en collega’s toonden aan dat het melanocortinemechanisme werkt via centrale banen, en zelfs werkt wanneer de perifere PDE5-gemedieerde baan (Viagra) faalt. Dit was de vonk die leidde tot de ontwikkeling van PT-141 als selectiever derivaat.

▸ Studie 5: Pfaus 2007, animaal mechanisme

Citatie: Pfaus J.G., Shadiack A., Van Soest T., et al. Selective facilitation of sexual solicitation in the female rat by a melanocortin receptor agonist. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;101(27):10201 tot 10204.

Wat ze deden: Vrouwelijke ratten in verschillende endocriene toestanden (proestrus, diestrus, geovariëctomiseerd) kregen PT-141 of placebo. Beoordeling: proceptief seksueel gedrag (solicitation, hops, darts, dit zijn specifieke bewegingen waarmee het vrouwtje interesse in het mannetje signaleert), receptief gedrag (lordose), motorische activiteit.

Wat ze vonden:

• PT-141 verhoogde selectief het proceptieve (solicitation) gedrag, dat wil zeggen het initiatief van het vrouwtje voor seksueel contact
• Receptief gedrag (lordose, passieve receptiviteit) veranderde niet
• c-fos activering in de medial preoptic area (MPA) van de hypothalamus, sleutelcentrum van seksueel gedrag
• Het effect hing niet af van de endocriene toestand, werkte ook bij geovariëctomiseerde vrouwtjes (zonder oestrogeen)

Waarom het ertoe doet: Dit is de mechanistische studie die verklaart waarom PT-141 werkt bij vrouwen. “Proceptief gedrag” is de vertaling van het concept van seksueel verlangen en initiatief vanuit een diermodel, precies dat wat PT-141 stimuleert bij menselijke proefpersonen. Centrale werking in de MPA van de hypothalamus biedt de anatomische basis voor het klinische effect.

▸ Studie 6: Simon 2018, veiligheid op lange termijn

Citatie: Simon J.A., Kingsberg S.A., Goldstein I., et al. Long-term safety and efficacy of bremelanotide. Obstet Gynecol. 2018;134(5):909 tot 917.

Wat ze deden: n = 684 vrouwen die de Phase 3 trials (RECONNECT) hadden afgerond en de open-label extension voortzetten. PT-141 1,75 mg SC self-administered gedurende 52 weken. Beoordeling: aanhoudende werkzaamheid, cumulatieve veiligheid, bloeddruk, hartfrequentie, huidveranderingen.

Wat ze vonden:

• Werkzaamheid werd gehandhaafd tijdens de 52 weken follow-up
• Geen nieuwe veiligheidssignalen t.o.v. Phase 3 data
• Misselijkheid nam af met herhaald gebruik (aanvankelijke desensibilisatie)
• Milde verhoging van de bloeddruk na elke dosis, maar zonder cumulatief effect
• Geen pigmentatieveranderingen noch nieuwe nevus, sleutelverschil met Melanotan 2
• Geen enkel geval van hartischemisch incident (cardiovasculair bezwaar was de belangrijkste voor regulatoren)

Waarom het ertoe doet: De studie was kritiek voor de FDA-goedkeuring, zij toonde aan dat langdurig gebruik veilig is en klinisch effectief. De afwezigheid van huidveranderingen (in tegenstelling tot Melanotan 2) bevestigde de voordelen van MC4R-selectiviteit. Na publicatie keurde de FDA in juni 2019 Vyleesi goed.

▸ Studie 7: King 2016, veiligheidsoverzicht

Citatie: King S.H., Mayorov A.V., Balse-Srinivasan P., et al. Melanocortin receptor agonists, structure-activity relationships, and applications in the treatment of obesity. Curr Top Med Chem. 2016;7(11):1098 tot 1106.

Wat ze deden: Overzichtsartikel dat de farmacologie en veiligheid van melanocortine-agonisten dekt, PT-141, Melanotan 2, Setmelanotide, andere kandidaten. Discussie: receptor selectiviteit, klinische data, veiligheidsprofielen, regulatoire perspectieven.

Wat ze vonden (samenvatting):

• MC4R-selectieve agonisten (PT-141, Setmelanotide) hebben een beter veiligheidsprofiel dan niet-selectieve (Melanotan 2)
• Belangrijkste bijwerkingen van alle melanocortine-agonisten: misselijkheid, flushing, milde verhoging van de bloeddruk
• Pigmentatieveranderingen zijn gekoppeld aan MC1R-activiteit, selectieve MC4R-agonisten hebben deze niet
• Setmelanotide (Imcivree) werd later door de FDA goedgekeurd voor zeldzame genetische obesitas (2020)

Waarom het ertoe doet: De overzichtscontext maakt het mogelijk te begrijpen waarom PT-141 klinisch succesvoller was dan Melanotan 2. Selectiviteit is in de melanocortine-farmacologie essentieel voor klinische tolerantie. Dit principe leidde tot de ontwikkeling van nog selectievere moleculen (Setmelanotide voor obesitas, verdere generaties in de Palatin-pipeline).

Opslag

Lyofilisaat (droog poeder vóór reconstitutie)

• 2 jaar bij −20 °C (diepvries)
• 18 maanden bij 2 tot 8 °C (koelkast)
• Tot 30 dagen bij kamertemperatuur (tot 25 °C), beschermen tegen licht en vocht

Na reconstitutie (peptide in oplossing met bacteriostatisch water)

• Tot 30 dagen bij 2 tot 8 °C, beschermd tegen licht
• De cyclische structuur maakt PT-141 relatief stabiel in oplossing, stabieler dan de meeste lineaire peptiden

Praktische opslagregels

• Laat de vial op kamertemperatuur komen (15 tot 20 min) voordat u hem opent.
• Vermijd licht volledig, PT-141 bevat tryptofaan en histidine, die gevoelig zijn voor UV-degradatie. Gebruik een donkere doos in de koelkast.
• Vermijd contact met sterke oxidatiemiddelen.
• Niet schudden! Hoewel de cyclische vorm robuuster is, kan mechanische stress de conformatie verstoren.
• De oplossing moet helder tot zeer licht geelachtig blijven. Donkerdere verkleuring wijst op oxidatie, niet gebruiken.

Reconstitutie

3-stappen visueel

1. Reconstitueer, voeg bacteriostatisch water toe langs de wand van de vial
2. Meet af, gebruik de calculator (sectie 8) om het gewenste volume te berekenen
3. Bewaar, koelkast 2 tot 8 °C, beschermen tegen licht

Gedetailleerd protocol

Wat u nodig heeft:

• Vial PT-141 (5 mg lyofilisaat)
• 2 tot 2,5 ml bacteriostatisch water (bevat 0,9 % benzylalcohol, conserveermiddel dat bacteriële groei tegengaat)
• Insulinespuit 1 ml / 29G

Procedure:

1. Laat de vial PT-141 op kamertemperatuur komen (15 tot 20 min). Koude vial + warm water = condensatie, die de stabiliteit van het peptide verstoort.
2. Desinfecteer de rubberen stoppen van beide vials (peptide + BAC-water) met een desinfectiedoekje (70 % isopropylalcohol). Laat de alcohol verdampen.
3. Trek het gewenste volume BAC-water op met een insulinespuit. Standaard voor een vial van 5 mg is 2,5 ml → uiteindelijke concentratie 2 mg/ml = 2000 µg/ml. Dat geeft een dosis van 1,75 mg in een volume van 0,875 ml, parallel met Vyleesi.
4. Spuit het water langzaam langs de wand van de vial. Nooit rechtstreeks op het lyofilisaat.
5. Laat de vial 1 tot 2 minuten rusten. PT-141 lost relatief snel op dankzij zijn compacte cyclische structuur.
6. Zwenk de vial voorzichtig met cirkelvormige bewegingen (NOOIT schudden!) 30 tot 60 seconden, totdat al het poeder is opgelost. De oplossing moet volledig helder of zeer licht geelachtig zijn (door tryptofaan).
7. Bewaar in de koelkast bij 2 tot 8 °C, in een donkere doos.

Alternatieve volumes voor verschillende eindconcentraties

Regel: Voor PT-141 adviseren wij een volume van 2,5 ml voor parallel met de klinische Vyleesi-dosis. Bij een concentratie van 2 mg/ml is een dosis van 1,75 mg = 87,5 IU op een insulinespuit (afronden op 88 IU).

Combinatietips, Vaak gecombineerde peptiden en moleculen

PT-141 wordt in de onderzoeksliteratuur overwegend alleen gebruikt (voor de seksuele indicatie), maar sommige combinaties worden beschreven in exploratieve protocollen.

Melanotan 2, alternatief, niet combinatie

Dit is een alternatief, geen combinatie. Melanotan 2 is een niet-selectieve MC-agonist (sterker bruiningseffect, meer bijwerkingen), PT-141 is MC4R-selectief (zwakker bruiningseffect, zuiverder seksueel effect). Voor onderzoek dat uitsluitend gericht is op de seksuele baan is PT-141 het zuiverder molecuul.

Melanotan I (Afamelanotide), voor een parallelle huidindicatie

Als het onderzoek een gecontroleerde bruining (via Afamelanotide, MC1R-agonist) wil combineren met een onafhankelijk seksueel effect (via PT-141, MC4R-agonist), is dit een mechanistisch valide combinatie. De selectiviteit van elk molecuul minimaliseert de wederzijdse overlap van effecten.

Oxytocine, complementaire seksuele as

Oxytocine is een peptide dat werkt in parasympatische en centrale sociale banen. Tijdens seksuele activiteit medieert oxytocine bonding en orgastische respons. PT-141 medieert initieel verlangen en opwinding. Samen zouden zij een breder spectrum van seksuele functie kunnen dekken. Hypothetische onderzoekscombinatie, klinische data ontbreken.

PDE5-remmers (Viagra, Cialis), voor mannen

Bij erectiele disfunctie waar PDE5-remmers zelf onvoldoende werken (bijvoorbeeld bij psychogene of neurogene etiologie), kan de combinatie met PT-141 zowel de centrale als de perifere component dekken. Let op: de combinatie kan de vasoactieve effecten versterken (verhoging van de bloeddruk door PT-141, vasodilatatie door PDE5), en vereist voorzichtigheid bij cardiovasculaire patiënten.

Kisspeptine, hormonale as

Kisspeptine reguleert GnRH en daarmee ook testosteron/oestrogeen. PT-141 werkt onafhankelijk van de geslachtshormonen. Voor onderzoek bij patiënten met een laag libido door hormonale disbalansen kan de combinatie beide niveaus adresseren.

Geen combinaties met antidepressiva (SSRI/SNRI)

Bij SSRI/SNRI-induced sexual dysfunction (PSSD-like) wordt PT-141 onderzocht als monotherapie. Een combinatie met actieve antidepressiva kan complex zijn, SSRI’s verhogen serotonine, dat het MC4R-effect kan verzwakken. Dit is een actief onderzoeksgebied.

Belangrijke wetenschappelijke gegevens en citaten

“Bremelanotide is a synthetic cyclic heptapeptide melanocortin receptor agonist that acts on the central nervous system to increase sexual desire and was approved by the U.S. FDA in June 2019 for the treatment of acquired, generalized hypoactive sexual desire disorder in premenopausal women.” Kingsberg SA. et al. (2019), Obstet Gynecol 134(5), PubMed 31599831

Statistieken uit de preklinische literatuur

• PT-141 / Bremelanotide (handelsnaam Vyleesi®), cyclisch heptapeptide afgeleid van Melanotan 2, sequentie Ac-Nle-cyclo(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH, molecuulgewicht 1025,18 Da
• Ontwikkeld bij Palatin Technologies (VS) als derivaat van MT-II met selectiviteit voor MC4R (secundair MC1R)
• Mechanisme: centrale MC4R-agonist in de paraventriculaire kern van de hypothalamus, modulatie van de dopaminebaan (seksuele opwinding onafhankelijk van de vasculaire component)
• Standaarddosering in de klinische RECONNECT-studies: 1,75 mg subcutaan via auto-injector on demand, max. 1× per 24 uur, max. 8× per maand
• Phase 3 RECONNECT (Kingsberg 2019, n=1247 vrouwen met HSDD): ~25 % verbetering van de FSFI-Desire-score versus ~17 % placebo (verschil statistisch significant p<0,001)
• FDA-goedkeuring: 21 juni 2019 als Vyleesi voor HSDD bij premenopauzale vrouwen
• EMA: aanvraag in 2020 ingetrokken (Amag Pharmaceuticals), Vyleesi is niet geregistreerd in de EU
• Circa 100+ peer-reviewed publicaties in PubMed (2003–2024)

Referentiebronnen (PubMed)

1. Kingsberg SA. et al. (2019). “Bremelanotide for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder: Two Randomized Phase 3 Trials.” Obstet Gynecol 134(5):899–908. PubMed 31599831
2. Clayton AH. et al. (2016). “Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women: a randomized, placebo-controlled dose-finding trial.” Womens Health (Lond) 12(3):325–337. PubMed 27181790
3. Diamond LE. et al. (2004). “An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141), a melanocortin receptor agonist.” J Sex Med 1(1):82–90. PubMed 16422988

Registratiestatus: Bremelanotide (PT-141) is sinds 21 juni 2019 door de FDA goedgekeurd als Vyleesi® voor de behandeling van HSDD bij premenopauzale vrouwen (Palatin/Amag/Cosette Pharmaceuticals). In de EU is het niet goedgekeurd (EMA-aanvraag ingetrokken in 2020). In SK/CZ/AT/PL is het niet geregistreerd en niet beschikbaar via de apotheek. Het product wordt uitsluitend verkocht voor wetenschappelijk laboratoriumonderzoek (RUO).

Veelgestelde vragen over PT-141

Deze vragen beantwoorden de meest gezochte onderwerpen rond PT-141 in een onderzoekscontext. Voor volledige technische documentatie raadpleegt u de bovenstaande secties.

Wat is PT-141 en waarvoor wordt het in onderzoek gebruikt?

PT-141 (Bremelanotide, 1025 Da) is een synthetisch cyclisch analoog van α-MSH met 7 aminozuren, selectief voor de melanocortinereceptoren MC3R en MC4R. In onderzoek activeert het centrale neuronale banen in de hypothalamus die de seksuele motivatie ondersteunen, onafhankelijk van het vasculaire mechanisme (in tegenstelling tot PDE5-remmers). Het is door de FDA goedgekeurd als Vyleesi (2019) voor HSDD bij premenopauzale vrouwen.

Welke dosering PT-141 gebruiken onderzoekers in diermodellen?

Goedgekeurde klinische dosering Vyleesi: 1,75 mg subcutaan 45 minuten vóór seksuele activiteit, max 1× daags, 8× per maand. In preklinische dierstudies werden doseringen van 0,1 tot 1 mg/kg subcutaan getest. Voor onderzoek is de standaardconcentratie 10 mg/ml.

Wat is het verschil tussen PT-141 en Melanotan 2?

PT-141 is een selectieve MC3R/MC4R-agonist zonder uitgesproken MC1R-effect (veroorzaakt geen pigmentatie), terwijl Melanotan 2 een niet-selectieve pan-melanocortine-agonist is (sterke pigmentatie + libido + eetlustreductie). PT-141 is door de FDA goedgekeurd (Vyleesi 2019); Melanotan 2 niet. PT-141 heeft een kortere werking (uren vs dagen).

Is PT-141 een goedgekeurd geneesmiddel of een onderzoekssubstantie?

PT-141 (Bremelanotide) is door de FDA goedgekeurd als Vyleesi (2019) voor HSDD bij premenopauzale vrouwen, op de markt gebracht door AMAG Pharmaceuticals/Palatin Technologies. In de EU niet goedgekeurd door de EMA. Het ruwe peptide buiten de Vyleesi-formulering wordt uitsluitend verkocht voor wetenschappelijk laboratoriumonderzoek (RUO).

Hoe wordt PT-141 bewaard en gereconstitueerd?

Bewaar gelyofiliseerd PT-141 bij −20 °C beschermd tegen licht; stabiliteit 2 tot 3 jaar; bij 2 tot 8 °C 12 maanden. Reconstitueer met bacteriostatisch water langzaam langs de wand van de vial; de oplossing is 28 dagen stabiel bij 2 tot 8 °C. Standaardreconstitutie: 1 ml BAC-water op een vial van 10 mg (10 mg/ml).

Wat is de halfwaardetijd van PT-141 en hoe vaak wordt het toegediend in studies?

PT-141 heeft een plasmahalfwaardetijd van ~2,7 uur subcutaan; het biologische effect blijft 8 tot 12 uur bestaan. In het klinische Vyleesi-protocol wordt het toegediend 45 minuten vóór seksuele activiteit, max eenmaal per 24 uur en max 8× per maand.

Waar kunt u PT-141 kopen in de EU voor wetenschappelijk onderzoek?

PT-141 voor wetenschappelijk onderzoek in de EU wordt aangeboden door Molequa® met FedEx-levering binnen 1 tot 3 werkdagen binnen Slowakije, Tsjechië en de EU. Het product wordt geleverd in gelyofiliseerde vorm met een analysecertificaat (COA); . Het product is uitsluitend bestemd voor wetenschappelijk laboratoriumonderzoek (RUO).