Melanotan 2

Огляд

Звідки він походить і чому його створили

Історія Melanotan 2 починається в Тусоні, штат Аризона, у 1980-х роках, де клітинний біолог М. Е. Гедлі та хімік В. Дж. Грубі з Університету Аризони розробляли синтетичні аналоги α-MSH для вивчення меланогенезу.

Шкіра виробляє α-MSH (альфа-меланоцитостимулювальний гормон), пептидний гормон, який зв’язується з меланоцитами і стимулює їх до вироблення меланіну, пігменту шкіри.

Гедлі та Грубі розробили кілька синтетичних аналогів α-MSH. Melanotan I (афамеланотид) був лінійним аналогом, стійким до ферментів сироватки, з дуже тривалою біологічною активністю (Sawyer 1980, PMID 6777774). Melanotan 2 був циклічною формою з помітно вищою потужністю та неселективною активністю на рецепторах меланокортину MC1R, MC3R, MC4R і MC5R.

Пілотне дослідження фази 1 та небажані ефекти

Перше пілотне дослідження Melanotan 2 за участі людей (Dorr 1996, лише 3 добровольці) оцінювало переносимість, а також вивчало вплив на меланогенез (пігментацію шкіри). Серед небажаних ефектів описали:

1. Легку нудоту за більшості рівнів доз, а за найвищої дози сонливість і втому в одного з двох учасників (Dorr 1996).
2. Знижений апетит, потягування й позіхання описали пізніше, у контрольованому дослідженні Wessells 1998.

Розробка меланокортинових пептидів згодом розгалузилася:

• Melanotan I (афамеланотид) розробляли далі окремо, і у 2014 році його схвалили як Scenesse для еритропоетичної протопорфірії (рідкісне генетичне захворювання з тяжкою світлочутливістю)
• PT-141 / бремеланотид, карбоксилатне похідне Melanotan 2 (за етикеткою FDA теж неселективний агоніст рецепторів меланокортину), розробляли для розладів сексуальної функції (регуляторний статус наведено нижче)

Окремо від клінічних досліджень казуїстики нерегульованого використання описують еруптивні невуси та потемніння наявних невусів (Schulze 2014, PubMed 24334249; огляд Habbema 2017, PubMed 28266027).

Друге життя в дослідженнях

Melanotan 2 ніколи не дійшов до комерційного схвалення як лікарський засіб, але в дослідницькому середовищі він став відомим. У дослідницькому контексті він корисний як:

1. Неселективна молекула порівняння у фармакології меланокортинів, для характеристики рецепторної селективності нових аналогів
2. Інструментальна сполука для вивчення меланогенезу in vitro та in vivo
3. Модельна молекула для вивчення ефектів, опосередкованих MC4R, на апетит і сексуальну поведінку в тваринних моделях
4. Молекула порівняння в розробці новіших селективних агоністів

Поза дослідженнями Melanotan 2 продають на нерегульованому ринку як «ін’єкційний пептид для засмаги»; цей продукт для такого використання не призначений, а казуїстики описують зміни пігментованих уражень.

Механізм дії, неселективна активація системи меланокортинів

Melanotan 2 активує всі чотири функціональні рецептори меланокортину, які розпізнають α-MSH (MC1R, MC3R, MC4R, MC5R), з високою афінністю; рецептор MC2R розпізнає насамперед ACTH (Hruby 1995; Schiöth 1997). Неселективним за етикеткою FDA є і похідне бремеланотид. Активація кожного рецептора має окремий фізіологічний ефект.

MC1R, меланогенез і пігментація

MC1R переважно експресується в меланоцитах шкіри, у волосяних фолікулах та в райдужці ока. Активація MC1R через Gαs → cAMP → MITF (головний транскрипційний фактор меланогенезу) призводить до:

• Активації тирозинази, ключового ферменту синтезу меланіну
• Переключення синтезу з феомеланіну (червоно-жовтий пігмент) на еумеланін (чорно-коричневий)
• Посилення меланогенезу в досліджених моделях

На цьому механізмі ґрунтуються дослідження меланогенезу з Melanotan 2.

MC4R, апетит і сексуальна функція

MC4R є головним регулятором енергетичного балансу в гіпоталамусі (зокрема в PVN, паравентрикулярному ядрі). Водночас він відіграє роль у сексуальній функції через шляхи гіпоталамуса та середнього мозку. Активація MC4R через Gαs → cAMP призводить до:

• Зниження апетиту, тому дослідження повідомляють про знижений апетит як небажаний ефект
• Ефектів на сексуальну поведінку в тваринних моделях (Giuliano 2005)

PT-141 (бремеланотид) є карбоксилатним похідним Melanotan 2. За етикеткою FDA він теж неселективний (порядок потентності MC1R > MC4R > MC3R > MC5R > MC2R), і при ньому описано вогнищеву гіперпігментацію.

MC3R, енергія та запалення

MC3R експресується переважно в центральній нервовій системі та на імунних клітинах. Він регулює:

• Енергетичний гомеостаз, комплементарно до MC4R, але іншими шляхами
• Протизапальні ефекти в макрофагах

Активація MC3R бере участь у метаболічних і запальних процесах; для Melanotan 2 цей механізм охарактеризовано менше, ніж MC4R.

MC5R, екзокринні залози

MC5R переважає в сальних залозах, слізних залозах, слинних залозах та інших екзокринних органах. Його активація призводить до:

• Посилення продукції шкірного сала
• Змін складу шкірного сала

Для Melanotan 2 це менш важливий механізм, але він також формує його неселективний профіль.

Досліджувані напрями

Melanotan 2 вивчали в таких напрямах:

• Меланогенез і пігментація, первинний дослідницький фокус
• Меланокортини та сексуальна функція (ранні клінічні дослідження; кількісних результатів тут не наводимо)
• Ожиріння та апетит, доклінічні моделі (механізм MC4R; наприклад, реакції на їжу в щурів, Eliason 2022, PubMed 36155088)
• Ерекційна функція у тваринних моделях (Giuliano 2005, PubMed 15967265)
• Шляхи запалення, через активацію MC3R

Купівля Melanotan 2: на що звернути увагу

Коли ти купуєш Melanotan 2, вирішальним критерієм є не ціна, а можливість перевірити якість. Дослідницький пептид вартий рівно стільки, скільки його сертифікат аналізу. Ринок простягається від серйозних, лабораторно перевірених постачальників до продавців сірого ринку без жодної документації, а ліофілізований порошок виглядає однаково. Ці п’ять критеріїв їх розділяють.

1. Чистота за HPLC ≥ 99 % — задокументована, а не лише заявлена

Чистота за HPLC показує, яку частку площі хроматограми займає основний пік; домішки видно як окремі піки. Серйозні постачальники документують ≥ 99 % хроматограмою. «Чистота 99 %» без доданої хроматограми — це твердження, а не доказ.

2. Сертифікат аналізу (CoA) на конкретну партію

Це найважливіший документ. CoA на конкретну партію стосується саме тієї партії, яку ти отримуєш: з номером партії, датою та значенням чистоти, виданий незалежною лабораторією (наприклад, Analyton Labs). Якщо постачальник показує CoA лише «за запитом» або загальний приклад, облиш такого постачальника.

3. Профіль домішок за LC-HRMS

Чистота за HPLC показує частку основного піка серед виявлених піків; профіль домішок LC-HRMS показує, що ще є у флаконі: споріднені домішки, продукти деградації чи сторонні речовини. Серйозний сертифікат домішки не лише підраховує, а й зіставляє за масою, тож видно, із чого складається решта.

4. Відправлення зі складу в ЄС з відстеженням

Постачальник зі складом у ЄС і повним відстеженням партії має перевагу над сірим імпортом з Азії: коротший транспорт, жодного митного ризику. Molequa® відправляє зсередини ЄС і доставляє кур’єром або до пункту видачі в країнах ЄС без мита та митного оформлення; вартість доставки до обраної країни розраховується під час оформлення замовлення.

5. Правильна форма постачання: ліофілізат

Якісний Melanotan 2 постачається як ліофілізат (білий порошок), а не як готовий змішаний розчин. У ліофілізованому вигляді він залишається стабільним значно довше, а реконституюють його бактеріостатичною водою лише незадовго до експериментального використання.

Перевір якість за 30 секунд

• ✅ CoA на конкретну партію публічно доступний (а не лише «за запитом»)?
• ✅ Чистота за HPLC ≥ 99 % підтверджена хроматограмою?
• ✅ Профіль домішок LC-HRMS задокументований у сертифікаті?
• ✅ Склад у ЄС і відстеження партії?
• ✅ Постачається як ліофілізат з чіткими інструкціями зберігання?

Якщо виконані всі п’ять пунктів, ти бачиш задокументований матеріал. Поточна партія Melanotan 2 Molequa® має сертифікат аналізу від Analyton Labs із чистотою за HPLC 99,65 % і профілем домішок LC-HRMS: ти знайдеш його нижче, у розділі «Результати тестів».

Правове застереження: Melanotan 2 є дослідницьким пептидом і не є лікарським засобом. Він продається виключно для дослідницького використання (RUO) в лабораторії та не призначений для використання ні людьми, ні тваринами.

Наука та дослідження

4.1 Ключові публікації

Hadley M.E., Hruby V.J., Blanchard E.B., et al. (1998). Discovery and development of novel melanogenic drugs. Melanotan-I and -II. Pharm Biotechnol. 11:575–595. PubMed 9760697 Огляд розробки.

Dorr R.T., Lines R., Levine N., et al. (1996). Evaluation of melanotan-II, a superpotent cyclic melanotropic peptide in a pilot phase-I clinical study. Life Sci. 58(20):1777–1784. Пілотне клінічне дослідження пігментації шкіри.

Wessells H., Fuciarelli K., Hansen J., et al. (1998). Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: double-blind, placebo controlled crossover study. J Urol. 160(2):389–393. Контрольоване клінічне дослідження Melanotan 2 (дизайн і переносимість).

Hadley M.E., Dorr R.T. (2006). Melanocortin peptide therapeutics: historical milestones, clinical studies and commercialization. Peptides. 27(4):921–930. Оглядова стаття (Hadley, Dorr 2006).

Cone R.D. (2006). Studies on the physiological functions of the melanocortin system. Endocr Rev. 27(7):736–749. PubMed 17077189 Біологія рецепторів.

Diamond L.E., Earle D.C., Heiman J.R., et al. (2006). An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141), a melanocortin receptor agonist. J Sex Med. 3(4):628–638. PubMed 16839319 Дані щодо похідного PT-141.

4.2 Дослідження докладно

▸ Дослідження 1: Hadley 1998 і Al-Obeidi 1989, первинна розробка

Цитата: Hadley M.E., Hruby V.J., Blanchard E.B., et al. Discovery and development of novel melanogenic drugs. Melanotan-I and -II. Pharm Biotechnol. 1998;11:575–595. PubMed 9760697 Первинні дані: Al-Obeidi F. et al., J Med Chem. 1989;32:2555–2561. PubMed 2555512

Що зробили: розділ Hadley 1998 (без анотації в PubMed) підсумовує розробку Melanotan I та II. Melanotan 2 є циклічним гептапептидом з лактамним містком між Asp та Lys, заміною Met на Nle і L-Phe на D-Phe. Первинну характеристику циклічних лактамних аналогів α-MSH опублікувала група Грубі (Al-Obeidi 1989): потентність оцінювали на шкірі ящірки (Anolis carolinensis) і жаби (Rana pipiens).

Що знайшли (Al-Obeidi 1989):

• Циклічний аналог Ac-[Nle4,Asp5,D-Phe7,Lys10]-α-MSH4-10-NH2 (Melanotan 2) мав у тесті на шкірі ящірки приблизно 90-кратну потентність α-MSH
• У тесті на шкірі жаби аналоги були значно менш потентними
• Аналог мав подовжену (залишкову) активність

Чому це важливо: це публікації про Melanotan 2. Вони описали хімічний дизайн молекули.

▸ Дослідження 2: Dorr 1996, пілотне клінічне дослідження фази I

Цитата: Dorr R.T., Lines R., Levine N., Brooks C., Xiang L., Hruby V.J., Hadley M.E. Evaluation of melanotan-II, a superpotent cyclic melanotropic peptide in a pilot phase-I clinical study. Life Sci. 1996;58(20):1777–1784. PubMed 8637402

Що зробили: пілотне одинарне сліпе плацебо-контрольоване дослідження на 3 здорових добровольцях-чоловіках. Melanotan 2 та фізіологічний розчин порівнювали протягом двох тижнів, за зростаючих доз. Оцінка: переносимість і пігментація шкіри (кількісна рефлектометрія та візуальна оцінка).

Що знайшли:

• Вивчали вплив на меланогенез (пігментацію шкіри оцінювали рефлектометрією); результатів щодо пігментації тут не наводимо
• Легка нудота за більшості рівнів доз, без потреби в протиблювотному лікуванні
• За найвищої дози сонливість і втома (ступінь II за ВООЗ) в одного з двох учасників
• Комплекс потягувань і позіхань

Чому це важливо: це було перше опубліковане клінічне дослідження Melanotan 2 за участі людей. З лише трьома учасниками це пілотне дослідження, а не доказ ефективності чи безпеки. Воно описало небажані ефекти. Окремо розробляли хімічне похідне PT-141, а також Melanotan I (афамеланотид).

▸ Дослідження 3: Wessells 1998, меланокортиновий механізм

Цитата: Wessells H., Fuciarelli K., Hansen J., Hadley M.E., Hruby V.J., Dorr R., Levine N. Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: double-blind, placebo controlled crossover study. J Urol. 1998;160(2):389–393. PubMed 9679884

Що зробили: невелике подвійне сліпе плацебо-контрольоване перехресне дослідження (n = 10), що порівняло Melanotan 2 із плацебо (носієм).

Що знайшли:

• Про минущу нудоту, потягування й позіхання та зниження апетиту повідомляли частіше після Melanotan 2, ніж після плацебо; жоден випадок не вимагав лікування

Чому це важливо: це контрольоване клінічне дослідження Melanotan 2; сам Melanotan 2 залишається дослідницьким пептидом.

▸ Дослідження 4: Cone 2006, біологія рецепторів

Цитата: Cone R.D. Studies on the physiological functions of the melanocortin system. Endocr Rev. 2006;27(7):736–749. PubMed 17077189

Що зробили: оглядова стаття, що підсумовує два десятиліття досліджень системи меланокортинів. Розглядає біологію рецепторів (від MC1R до MC5R), ендогенні ліганди (α-MSH, β-MSH, γ-MSH, ACTH), антагоністи (agouti, AGRP), фізіологічні функції та клінічну значущість.

Що знайшли (підсумок анотації): система меланокортинів із п’ятьма рецепторами бере участь у таких функціях:

• Пігментація
• Стероїдогенез кори надниркових залоз
• Енергетичний гомеостаз
• Натрійурез
• Ерекційні відповіді
• Секреція екзокринних залоз

Чому це важливо: огляд Cone описує функції рецепторів меланокортинів і контекст, у якому діє Melanotan 2 як неселективний агоніст.

▸ Дослідження 5: Diamond 2006, PT-141 і сексуальна дисфункція

Цитата: Diamond L.E., Earle D.C., Heiman J.R., et al. An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141), a melanocortin receptor agonist. J Sex Med. 2006;3(4):628–638. PubMed 16839319

Що зробили: n = 18 жінок у пременопаузі з розладом сексуального збудження. Подвійне сліпе плацебо-контрольоване перехресне дослідження з одноразовою дозою PT-141 (карбоксилатне похідне Melanotan 2). Оцінка: вагінальна фотоплетизмографія та опитувальники.

Чому це важливо: це одне з ранніх досліджень похідного PT-141. Кількісних результатів ефективності тут не наводимо.

▸ Дослідження 6: Adler 2017, нерегульоване використання

Цитата: Adler N.R., Dowling J.P., Pan Y. (2017). The unregulated use of melanotan-II is of public health interest to Australian dermatologists. Australas J Dermatol. 58(4):327–329. PubMed 28905366

Що зробили: коротке повідомлення від Victorian Melanoma Service лікарні Alfred та Університету Монаш у Мельбурні, адресоване дерматологам.

Що знайшли: автори розглядають нерегульоване використання Melanotan 2 як питання громадського здоров’я і закликають приділити йому клінічну увагу. Тут ми не наводимо даних про окремі випадки, бо робота є коротким повідомленням, а не контрольованим дослідженням.

Чому це важливо: це задокументований сигнал від центру, що спеціалізується на меланомі, а не маркетинговий матеріал. Автори закликають дерматологів звертати увагу на зміни пігментованих уражень у людей, які використовують нерегульовані продукти. Причинно-наслідкового зв’язку між Melanotan 2 і меланомою в літературі не встановлено.

▸ Дослідження 7: Hadley & Dorr 2006, історичний огляд

Цитата: Hadley M.E., Dorr R.T. Melanocortin peptide therapeutics: historical milestones, clinical studies and commercialization. Peptides. 2006;27(4):921–930.

Що зробили: оглядова стаття. Розглядає хімічну розробку Melanotan I та II, їхні клінічні дослідження та подальшу розробку PT-141.

Що знайшли (підсумок анотації):

• Melanotan I клінічно вивчали у зв’язку з пігментацією шкіри
• Melanotan 2 клінічно вивчали у зв’язку з чоловічою сексуальною функцією
• PT-141 (Palatin Technologies) мав початкові дослідження фаз I/II

Чому це важливо: це історичний огляд. Пізніші регуляторні події стосуються інших молекул, а не Melanotan 2, і в цьому огляді 2006 року ще не описані.

Зберігання

Ліофілізат (сухий порошок до реконституції)

• 2 роки за −20 °C (морозильна камера)
• 18 місяців за 2–8 °C (холодильник)
• До 30 днів за кімнатної температури (до 25 °C), захищено від світла та вологи

Після реконституції (пептид у розчині з бактеріостатичною водою)

• До 28 днів за 2–8 °C, захищено від світла

Практичні правила зберігання

• Дай флакону досягти кімнатної температури (15–20 хв) перед відкриттям.
• Захищай флакон від світла: тримай його в темній коробці в холодильнику.
• Уникай контакту з сильними окисниками.
• Не струшуй флакон: розчин лише обережно перемішуй обертальними рухами.
• Розчин має бути прозорим, від безбарвного до злегка жовтуватого (як зазначено в сертифікаті партії). Якщо колір із часом темнішає або з’являється каламутність, не використовуй його для експериментів.

Комбінації та споріднені молекули

Опублікованих даних про комбінації Melanotan 2 немає. Нижче наведено лише механістичне порівняння зі спорідненими агоністами меланокортину.

PT-141 (бремеланотид), споріднена молекула

PT-141 є карбоксилатним похідним Melanotan 2. За етикеткою FDA він теж неселективний (найрелевантніші MC1R і MC4R), і при ньому описано вогнищеву гіперпігментацію.

Melanotan I (афамеланотид), напрям пігментації

Лінійний аналог α-MSH ([Nle4, D-Phe7]-α-MSH), який вивчають у зв’язку з пігментацією.

Ключові наукові дані та джерела

«Молекула з лактамним містком, названа Melanotan-II (MT-II) … має надпотужну меланотропну активність in vitro.»
Dorr RT. et al. (1996), Life Sci 58(20), PubMed 8637402

Основні дані з літератури

• Melanotan 2 (MT-II), циклічний гептапептид, послідовність Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2 з лактамним містком Asp-Lys, молекулярна маса 1 024,18 Да
• Розроблений групою В. Дж. Грубі та М. Е. Гедлі (Університет Аризони, США) у 1987–1989 роках
• Первинна програма розробки Competitive Technologies → Palatin Technologies; PT-141 (бремеланотид) є карбоксилатним похідним Melanotan 2
• Мішень: неселективний агоніст MC1R, MC3R, MC4R, MC5R (у тесті на шкірі ящірки приблизно у 90 разів потужніший за α-MSH, з подовженою активністю, Al-Obeidi 1989)
• Dorr 1996 (пілотне дослідження фази I, n = 3): перше дослідження за участі людей, пігментацію оцінювали кількісною рефлектометрією
• Основні побічні ефекти в клінічних дослідженнях і казуїстиках: нудота (клінічні дослідження); невуси (казуїстики нерегульованого використання)
• Понад 100 публікацій у PubMed

Джерела (PubMed)

1. Dorr RT. et al. (1996). «Evaluation of melanotan-II, a superpotent cyclic melanotropic peptide in a pilot phase-I clinical study.» Life Sci 58(20):1777–1784. PubMed 8637402
2. Hadley ME., Dorr RT. (2006). «Melanocortin peptide therapeutics: historical milestones, clinical studies and commercialization.» Peptides 27(4):921–930. PubMed 16412534
3. Wessells H. et al. (2000). «Effect of an alpha-melanocyte stimulating hormone analog on penile erection and sexual desire in men with organic erectile dysfunction.» Urology 56(4):641–646. PubMed 11018622

Регуляторний статус: Melanotan 2 не є лікарським засобом для людей, схваленим у жодній юрисдикції (FDA, EMA чи будь-яке національне агентство з лікарських засобів). Його похідне PT-141 (бремеланотид) схвалено FDA у 2019 році (HSDD у жінок). Melanotan 2 був предметом неодноразових публічних попереджень регуляторних органів (TGA, MHRA, FDA і національні агентства з лікарських засобів у ЄС, наприклад данське) щодо незаконних продажів і ризиків. Продукт продається виключно для дослідницького використання (RUO), не є лікарським засобом і не призначений для використання людьми.

Поширені запитання про Melanotan 2

Тут ти знайдеш відповіді на найпоширеніші запитання про Melanotan 2 у науковому контексті. Повну технічну документацію дивись у попередніх розділах.

Що таке Melanotan 2 і для чого він потрібен у дослідженнях?

Melanotan 2 (послідовність Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂) є синтетичним циклічним аналогом α-MSH (альфа-меланоцитостимулювального гормону), розробленим в Університеті Аризони в 1980-х роках. У дослідженнях він активує рецептори меланокортину MC1R (пігментація) та MC3R/MC4R (апетит, сексуальна функція). Його вивчають у тваринних моделях споживання їжі та сексуальної функції.

Чи надає Molequa вказівки щодо дозування Melanotan 2?

Ні. Melanotan 2 продається виключно для дослідницького використання (RUO), тому Molequa® не надає жодної схеми дозування, введення чи використання, і дози для людей ми не наводимо.

Яка різниця між Melanotan 2 і PT-141?

Melanotan 2 є неселективним агоністом MC1R, MC3R, MC4R і MC5R. PT-141 (бремеланотид) є його карбоксилатним похідним; етикетка FDA описує й бремеланотид як неселективний агоніст (порядок потентності MC1R > MC4R > MC3R > MC5R > MC2R) і повідомляє про вогнищеву гіперпігментацію.

Чи є Melanotan 2 схваленим лікарським засобом чи дослідницькою речовиною?

Melanotan 2 не є схваленим лікарським засобом для людей у жодній юрисдикції (FDA, EMA чи будь-яке національне агентство з лікарських засобів). FDA, MHRA, TGA та національні агентства з лікарських засобів у ЄС (наприклад, данське) неодноразово попереджали про нерегульовані продажі. Продукт продається виключно для дослідницького використання (RUO): він не призначений для пігментації шкіри чи інших видів використання людьми.

Як зберігати Melanotan 2?

Ліофілізований Melanotan 2 слід зберігати за −20 °C із захистом від світла: він стабільний 2 роки, а за 2–8 °C — 18 місяців. Після реконституції розчин стабільний 28 днів за 2–8 °C.

Який період напіввиведення Melanotan 2?

Циклічна структура Melanotan 2 стійкіша до пептидаз, ніж лінійний α-MSH, і в ранніх тестах мала подовжену (залишкову) активність (Al-Obeidi 1989). Molequa® не надає схем введення; продукт призначений виключно для дослідницького використання (RUO).

Де купити Melanotan 2 в ЄС для наукових досліджень?

В ЄС Melanotan 2 для наукових досліджень пропонує Molequa®. Товар відправляється зі складу в ЄС до країн ЄС, тому без мита та митного оформлення; вартість доставки до обраної країни розраховується під час оформлення замовлення. Продукт відправляється ліофілізованим; поточна партія має сертифікат аналізу (CoA) від Analyton Labs із чистотою за HPLC 99,65 %. Він призначений виключно для дослідницького використання (RUO) і не призначений для використання людьми.