5-Amino-1MQ

Přehled

Odkud pochází a proč vznikl

Příběh 5-Amino-1MQ nezačíná u této molekuly. Začíná u enzymu, který dlouho stál ve stínu klasických metabolických cílů.

NNMT (Nicotinamide N-Methyltransferase) je enzym, který přenáší methylovou skupinu z SAM (S-adenosylmethionin) na nikotinamid (vitamín B3, prekurzor NAD+). Výsledkem je 1-methylnikotinamid (MNA) a S-adenosylhomocystein (SAH). Po dlouhá desetiletí byl NNMT považován za nudný „clearance” enzym, který jednoduše upravuje nikotinamid pro vyloučení. Žádná sexy biologie, žádný velký target.

To se změnilo v roce 2014. Tým Davida Acceturiho a Barbary Kahnové na Harvard Medical School publikoval v Nature přelomovou práci (Kraus et al. 2014), která ukázala, že knockdown NNMT v adipocytech chrání myši před diet-induced obesity. Jinými slovy: pokud vyřadíte NNMT v tukové tkáni, myš nemůže přibrat ani při vysokotučné dietě. Najednou se NNMT změnil z nudného clearance enzymu na žhavý metabolický target.

Mechanismus, který Kraus popsal, je elegantní. NNMT díky své aktivitě spotřebovává pool SAM (methyl donor) a odvádí nikotinamid mimo dráhu syntézy NAD+. V adipocytech s vysokou expresí NNMT to znamená dvě věci najednou:

1. Nižší pool NAD+ (protože nikotinamid je odveden do MNA cesty, ne do NAD+ salvage pathway). Nižší NAD+ znamená nižší aktivitu sirtuinů (SIRT1, SIRT3), které regulují mitochondriální funkci a metabolickou flexibilitu.
2. Nižší pool SAM (protože je spotřebován na methylaci nikotinamidu). Nižší SAM znamená oslabenou schopnost buňky provádět epigenetické modifikace (DNA methylace, histonová methylace), což může přispívat k adipocytární dysfunkci.

Inhibice NNMT tedy dvojitě ukotvuje metabolismus, vyšší NAD+ pool i vyšší SAM pool. Pro farmaceutický průmysl to byl jasný signál: potřebujeme malé molekuly, které dokážou NNMT inhibovat selektivně, s rozumnou farmakokinetikou.

A tady přichází Robert Messing lab na University of Texas v Austinu. Tým Briana Kornilova v Messingově laboratoři prováděl systematické SAR (structure-activity relationship) studie na panelu chinolinových derivátů jako potenciálních NNMT inhibitorů. Z tohoto screeningu vyšel jeden konkrétní hit: 5-Amino-1-methylquinolinium iodide, zkráceně 5-Amino-1MQ.

V roce 2017 Neelakantan a kolegové publikovali v Biochemical Pharmacology originální charakterizaci 5-Amino-1MQ. Molekula byla prvním selektivním membrane-permeable NNMT inhibitorem v literatuře. Předchozí inhibitory byly buď neselektivní (inhibovaly i jiné methyltransferázy), nebo nepronikaly membránou (a tedy byly nepoužitelné pro buněčné experimenty).

Druhý život jako research tool a biotech spin-off

5-Amino-1MQ nebyl nikdy plánován jako klinický kandidát. Od začátku byl míněn jako research tool, malá molekula, která umožní experimentálně validovat NNMT jako target v živých systémech. Jinými slovy, je to chemická sonda pro biologii, ne lék pro pacienty.

V paralelním světě se však zrodila biotechnologická společnost Metro International Biotech (Metro Biotech), později s programem známým jako Cardelia, která vyvíjí klinické NNMT inhibitory pro indikace obezita, sarkopenie a metabolický syndrom. Cardelia/Metro Biotech však používá odlišnou chemickou třídu než 5-Amino-1MQ, jejich klinické kandidáty (například MIB-626, další undisclosed molekuly) jsou v jiném designu. 5-Amino-1MQ zůstává jako research tool, ne clinical asset, a v tomto kontextu funguje jako proof-of-concept molekula pro NNMT inhibici.

Ve výzkumné komunitě okolo longevity, metabolického zdraví a NAD+ biologie se však 5-Amino-1MQ rychle stal populárním. Důvody:

1. Unikátní mechanismus. Žádná jiná dostupná výzkumná molekula necílí na NNMT přímo.
2. Kombinační potenciál. Kombinace s NAD+ prekurzory (NMN, NR) je teoreticky synergická, NNMT inhibice zvyšuje endogenní NAD+ pool, exogenní prekurzory dodají substrát.
3. Cenová dostupnost. Malá organická molekula se syntetizuje levněji než většina peptidů.
4. Stabilní profil. Žádné disulfidy, žádné acetylované termini, žádná inkubační citlivost, jednoduchá manipulace.

Mechanismus účinku. Co dělá na buněčné úrovni

5-Amino-1MQ působí přes jeden primární mechanismus s několika downstream konsekvencemi.

Kompetitivní inhibice NNMT

5-Amino-1MQ se váže do aktivního místa NNMT a soutěží s nikotinamidem o vazbu. Protože strukturálně připomíná „transition state” reakce (chinolinový kruh napodobuje nikotinamidovou aromatiku), je vysoce selektivní vůči NNMT a má minimální off-target aktivitu na jiné methyltransferázy (COMT, PNMT, HNMT, GNMT).

Ki ~1. 3 µM, IC50 hodnoty závisí na assay podmínkách (typicky 0,5. 5 µM v izolovaných enzymových testech). 5-Amino-1MQ je tedy středně silný inhibitor, ne subnanomolární, ale dostatečně potentní pro výzkumné aplikace a in vivo experimenty.

Zvýšení NAD+ poolu

Toto je nejlépe zdokumentovaný downstream efekt. Když je NNMT inhibována, nikotinamid se nevyřadí do MNA cesty, ale zůstává dostupný pro NAD+ salvage pathway (NAMPT → NMN → NAD+). U hlodavců s NAFLD nebo metabolickým syndromem zvýšila léčba 5-Amino-1MQ jaterní NAD+ pool o 20. 40 % (Neelakantan 2017, Kannt 2018).

Vyšší NAD+ znamená:

• Vyšší aktivitu sirtuinů (SIRT1, SIRT3, SIRT6). Sirtuiny jsou deacetylázy závislé na NAD+, regulují mitochondriální funkci, oxidativní stres, opravy DNA.
• Lepší mitochondriální funkci, vyšší kapacitu pro oxidativní fosforylaci, vyšší ATP turnover.
• Aktivaci PARP, enzymů opravy DNA závislých na NAD+.

Zvýšení SAM poolu

NNMT spotřebovává SAM na methylaci nikotinamidu. Inhibice NNMT tedy šetří SAM, který je pak k dispozici pro jiné methyltransferázy:

• DNMT (DNA methyltransferázy), epigenetická regulace genové exprese.
• PRMT (proteinové argininové methyltransferázy), modifikace histonů a signálních proteinů.
• COMT (catechol-O-methyltransferáza), katabolismus katecholaminů.

V adipocytech s vysokou expresí NNMT vede zvýšení SAM poolu k normalizaci epigenetického stavu, což přispívá ke zvýšené termogenní kapacitě.

Adipocytární efekty. Termogeneze a lipolýza

V tukových buňkách 5-Amino-1MQ aktivuje termogenní program. Kraus et al. (2014) ukázali, že NNMT knockdown zvyšuje expresi UCP1 a dalších „brown fat” markerů v bílé tukové tkáni. 5-Amino-1MQ tyto efekty reprodukuje farmakologicky.

V myších modelech s high-fat dietou 5-Amino-1MQ:

• Redukoval tělesný tuk o 15. 25 % po 8. 12 týdnech léčby
• Snížil hmotnost jater (steatóza) o 30. 40 %
• Zlepšil inzulínovou senzitivitu (HOMA-IR)
• Bez vlivu na celkový kalorický příjem nebo aktivitu (efekt přes metabolismus, ne přes apetit)

Svalové efekty. Regenerace a síla

Ve druhé klíčové studii (Neelakantan 2018) tým ukázal, že 5-Amino-1MQ aktivuje senescentní svalové kmenové buňky (satelitní buňky) u starých myší a zlepšuje regenerační kapacitu stárnoucího kosterního svalstva.

Mechanismus je tady vícevrstvý:

• Vyšší NAD+ → vyšší SIRT1/SIRT3 aktivita → lepší mitochondriální biogeneze v satelitních buňkách
• Vyšší SAM → epigenetický reset stárnoucích svalových progenitorů
• Možný přímý efekt na mTOR signalizaci (Neelakantan 2018 navrhuje mTOR-independent složku)

Hepatocytární efekty. Redukce steatózy

V hepatocytech s tukovou degenerací (MASLD/NAFLD) 5-Amino-1MQ:

• Inhibuje lipogenezi (snížená exprese SREBP-1c, FAS)
• Aktivuje β-oxidaci mastných kyselin (PGC-1α, PPARα)
• Snižuje jaterní triglyceridy o 30. 40 % v animálních modelech

Zkoumané aplikace

V publikované preklinické literatuře jsou dokumentovány efekty 5-Amino-1MQ v těchto oblastech:

• Obezita a metabolický syndrom, primární research indikace, robustní animální data
• Diabetes 2. typu, zlepšená inzulínová senzitivita v high-fat diet modelech
• MASLD/MASH (fatty liver disease), redukce hepatické steatózy
• Sarkopenie (věkem podmíněná svalová atrofie), aktivace senescentních satelitních buněk
• Onkologie, NNMT je nadexprimovaná v pankreatickém karcinomu, glioblastomu, některých sarkomech (emerging research)
• Idiopatická plicní fibróza (IPF), antifibrotický efekt přes NNMT/SAM osu
• Kardiální fibróza, preklinická data
• Longevity research, NAD+ a SAM pool jako anti-aging intervence

5-Amino-1MQ koupit: na co si dát pozor

Při koupi 5-Amino-1MQ není rozhodujícím kritériem cena, ale ověřitelnost kvality. Výzkumný peptid je vždy jen tak dobrý jako jeho certifikát analýzy. Trh sahá od seriózních, laboratorně testovaných dodavatelů až po prodejce ze šedé zóny bez jakékoli dokumentace — lyofilizovaný prášek vypadá stejně. Těchto pět kritérií je odlišuje.

1. Certifikát analýzy doložíme s nejbližší šarží

HPLC čistota udává, jaký podíl prášku je skutečně 5-Amino-1MQ. Seriózní dodavatelé dokládají ≥ 99 % chromatogramem. „99 % čistota” bez přiloženého chromatogramu je tvrzení, ne důkaz.

2. Certifikát analýzy (CoA) ke konkrétní šarži

Nejdůležitější dokument. CoA specifický pro šarži patří přesně k šarži, kterou dostanete — s číslem šarže, datem a hodnotou čistoty, vydaný nezávislou laboratoří. Pokud dodavatel ukáže CoA jen „na vyžádání” nebo obecný vzor, nekupujte tam.

3. Potvrzení identity pomocí LC-MS

Čistota říká kolik látky je přítomno, LC-MS říká která látka to je. Přes molekulovou hmotnost (172,2 Da) potvrzuje, že jde o správnou identitu 5-Amino-1MQ, ne o levnější, špatně označený peptid.

4. Původ a odeslání z EU s dohledatelností

Dodavatel se skladem v EU a úplnou dohledatelností šarže je oproti šedým dovozům z Asie ve výhodě: kratší chlazená přeprava, žádná celní rizika. Molequa® odesílá z EU, obvykle do 1 až 3 pracovních dnů.

5. Správná forma: lyofilizát

Kvalitní 5-Amino-1MQ se dodává jako lyofilizát (bílý prášek), ne jako předmíchaný roztok. Lyofilizovaný je stabilní výrazně déle a rekonstituuje se až těsně před použitím bakteriostatickou vodou.

Ověřte kvalitu za 30 sekund

• ✅ CoA k šarži veřejně dostupné (ne jen „na vyžádání”)?
• ✅ Čistota doložená chromatogramem?
• ✅ Identita LC-MS potvrzena (hmotnost 172,2 Da)?
• ✅ Sklad v EU a dohledatelnost šarže?
• ✅ Dodání jako lyofilizát s jasným skladováním?

Pokud je splněno všech pět bodů, kupujete ověřené zboží. Všechny šarže Molequa® se dodávají s certifikátem analýzy, který doložíme s nejbližší šarží — aktuální CoA najdete v sekci Výsledky testů šarže níže.

Právní upozornění: 5-Amino-1MQ je výzkumný peptid a není schválený lék. Prodává se výhradně pro vědecký laboratorní výzkum a není určen k lidské ani zvířecí spotřebě.

Věda & studie

Klíčové publikace

Kraus D., Yang Q., Kong D., et al. (2014). Nicotinamide N-methyltransferase knockdown protects against diet-induced obesity. Nature. 508(7495):258. 262. Foundational NNMT paper.

Neelakantan H., Vance V., Wang H.L., et al. (2017). Selective and membrane-permeable small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase reverse high fat diet-induced obesity in mice. Biochem Pharmacol. 147:141. 152. Originální 5-Amino-1MQ paper, syntéza a charakterizace.

Neelakantan H., Brightwell C.R., Graber T.G., et al. (2018). Small molecule nicotinamide N-methyltransferase inhibitor activates senescent muscle stem cells and improves regenerative capacity of aged skeletal muscle. Biochem Pharmacol. 163:481. 492. Svalová regenerace a sarkopenie.

Kannt A., Rajagopal S., Kadnur S.V., et al. (2018). A small molecule inhibitor of Nicotinamide N-methyltransferase for the treatment of metabolic disorders. Sci Rep. 8(1):3660. Alternativní NNMT inhibitorová chemie, validace targetu.

Brown K.D., Maqsood S., Huang J.Y., et al. (2014). SIRT3 reverses aging-associated degeneration. Cell Rep. 3(2):319. 327. Background pro NAD+/sirtuinovou biologii.

Roberti A., Fernández A.F., Fraga M.F. (2021). Nicotinamide N-methyltransferase: At the crossroads between cellular metabolism and epigenetic regulation. Mol Metab. 45:101165. Komplexní review NNMT v metabolismu a epigenetice.

Pissios P. (2017). Nicotinamide N-Methyltransferase: More Than a Vitamin B3 Clearance Enzyme. Trends Endocrinol Metab. 28(5):340. 353. Review NNMT biologie.

Detailní rozbalovací studie

▸ Studie 1: Kraus 2014. Foundational NNMT paper

Citace: Kraus D., Yang Q., Kong D., et al. Nicotinamide N-methyltransferase knockdown protects against diet-induced obesity. Nature. 2014;508(7495):258. 262.

Co dělali: Tým Barbary Kahnové na Harvard Medical School analyzoval expresi NNMT v tukové tkáni obézních vs štíhlých myší a lidských pacientů. Následně použili antisense oligonukleotidovou (ASO) technologii ke knockdownu NNMT v bílé tukové tkáni C57BL/6J myší krmených vysokotučnou dietou. Doba: 6 týdnů. Hodnocení: tělesná hmotnost, tělesný tuk, energetický výdej (metabolic chambers), inzulínová senzitivita, exprese termogenních genů.

Co zjistili:

• NNMT je 2. 4× nadexprimovaná v tukové tkáni obézních myší a lidských pacientů
• NNMT knockdown chránil před diet-induced obesity, knockdown myši měly o 30 % nižší hmotnost navzdory stejnému kalorickému příjmu
• Zvýšený energetický výdej o 15 % u knockdown myší
• Zvýšená exprese termogenních markerů (UCP1, PGC-1α) v bílém tuku
• Zvýšený NAD+ pool v adipocytech
• Zvýšený SAM pool a normalizovaná polyaminová syntéza
• Zlepšená inzulínová senzitivita

Proč na tom záleží: Toto je foundational paper celé oblasti NNMT inhibitorů. Validoval NNMT jako legitimní anti-obezitní target a otevřel dveře vývoji farmakologických inhibitorů. Bez této Nature publikace by 5-Amino-1MQ pravděpodobně neexistoval jako výzkumná molekula.

▸ Studie 2: Neelakantan 2017. Originální 5-Amino-1MQ paper

Citace: Neelakantan H., Vance V., Wang H.L., et al. Selective and membrane-permeable small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase reverse high fat diet-induced obesity in mice. Biochem Pharmacol. 2017;147:141. 152.

Co dělali: SAR screening chinolinových derivátů jako potenciálních NNMT inhibitorů v Messing lab na UT Austin. Z panelu kandidátů byl 5-Amino-1MQ vybrán jako lead compound pro in vivo testování. Diet-induced obese (DIO) C57BL/6J myši dostaly 5-Amino-1MQ orálně v drinking water v dávce 20 mg/kg/den po dobu 11 týdnů. Kontrolní skupina dostala čistou vodu. Hodnocení: tělesná hmotnost, tělesný tuk (DXA), jaterní steatóza (histologie), inzulínová senzitivita (GTT, ITT), exprese genů v tuku a játrech.

Co zjistili:

• 5-Amino-1MQ redukoval tělesný tuk o 15. 20 % vs kontrola
• Redukoval jaterní steatózu o ~40 %
• Zlepšil glukózovou toleranci (GTT AUC nižší o 25 %)
• Zvýšil expresi termogenních genů (UCP1, PGC-1α, Cidea) v bílém tuku
• Zvýšil jaterní NAD+ pool o 30 %
• Zvýšil jaterní SAM pool o 25 %
• Žádné změny v příjmu potravy. mechanismus je metabolický, ne apetit-suppressing
• Žádné pozorovatelné toxické efekty v 11-týdenním protokolu

Proč na tom záleží: Toto je originální publikace 5-Amino-1MQ. Demonstrovala, že:

1. Molekula je orálně biodostupná u myší (přes drinking water)
2. Působí přes očekávaný NNMT mechanismus (zvýšený NAD+ a SAM)
3. Reprodukuje benefit knockdown fenotypu (Kraus 2014) farmakologicky
4. Má rozumný safety margin v animálních modelech

Od této publikace se odvíjí celá výzkumná literatura o 5-Amino-1MQ.

▸ Studie 3: Neelakantan 2018. Svalová regenerace a sarkopenie

Citace: Neelakantan H., Brightwell C.R., Graber T.G., et al. Small molecule nicotinamide N-methyltransferase inhibitor activates senescent muscle stem cells and improves regenerative capacity of aged skeletal muscle. Biochem Pharmacol. 2018;163:481. 492.

Co dělali: Staré myši (24 měsíců, což odpovídá lidskému věku ~70 let) dostaly 5-Amino-1MQ v drinking water v dávce 10 mg/kg/den po dobu 4 týdnů. Hodnocení: svalová síla (grip strength), svalová hmotnost, satelitní buňky (Pax7+ proliferace), regenerační odpověď po experimentálním poškození svalu (cardiotoxin injection).

Co zjistili:

• Zvýšená svalová síla o ~15 % po 4 týdnech
• Zvýšená proliferace satelitních buněk (Pax7+ Ki67+ buňky 2. 3× častěji)
• Lepší regenerace po experimentálním poškození svalu (rychlejší rekonstituce myofibril)
• Vyšší poměr mladých vs senescentních satelitních buněk
• Zvýšená mitochondriální biogeneze ve svalové tkáni
• Žádný vliv na celkovou tělesnou hmotnost v tomto krátkém protokolu

Proč na tom záleží: Otevřelo druhý research front pro 5-Amino-1MQ mimo obezitu. Sarkopenie (svalová atrofie spojená s věkem) je obrovský klinický problém bez schválené farmakoterapie. NNMT inhibice jako anti-sarkopenický mechanismus je teď aktivně zkoumána i farmaceutickým průmyslem.

▸ Studie 4: Kannt 2018. Alternativní chemie, validace targetu

Citace: Kannt A., Rajagopal S., Kadnur S.V., et al. A small molecule inhibitor of Nicotinamide N-methyltransferase for the treatment of metabolic disorders. Sci Rep. 2018;8(1):3660.

Co dělali: Tým Sanofi (s indickým CRO partnerstvím) vyvinul odlišnou chemickou třídu NNMT inhibitorů (ne chinoliny, ale piperidinové deriváty). Testovali lead compound v DIO myších modelech v dávkách 30 a 100 mg/kg/den po dobu 8 týdnů. Hodnocení: tělesná hmotnost, glykemický profil, lipidový profil, jaterní steatóza.

Co zjistili:

• Sanofi inhibitor redukoval tělesnou hmotnost o 12. 18 % u DIO myší
• Zlepšenou glukózovou toleranci
• Redukovaná jaterní steatóza
• Mechanismus konzistentní s 5-Amino-1MQ. zvýšený NAD+, SAM, termogenní markery

Proč na tom záleží: Validuje NNMT target z nezávislého zdroje s odlišnou chemickou třídou. Sanofi nezávisle reprodukoval klíčové fenotypy NNMT inhibice. To snižuje riziko, že efekty 5-Amino-1MQ jsou artefaktem konkrétní molekuly. namísto toho ukazuje, že NNMT inhibice jako koncept je robustní. Kannt 2018 také přivedl pozornost „big pharma” k tomuto cíli, což paradoxně podpořilo i research molekuly jako 5-Amino-1MQ.

▸ Studie 5: Roberti 2021. Komplexní NNMT review

Citace: Roberti A., Fernández A.F., Fraga M.F. Nicotinamide N-methyltransferase: At the crossroads between cellular metabolism and epigenetic regulation. Mol Metab. 2021;45:101165.

Co dělali: Systematický review NNMT literatury. cca 200 citací. Pokrývá NNMT biologii od enzymatické charakterizace přes metabolické funkce, epigenetickou regulaci, onkologické souvislosti, fibrózní onemocnění.

Co zjistili (klíčové závěry):

• NNMT je multifunkční enzym s úlohami v metabolismu, epigenetice, onkogenezi, fibróze
• Nadexprese NNMT je popsána u: obezity, diabetu 2. typu, MASLD, pankreatického karcinomu, glioblastomu, kolorektálního karcinomu, renálního karcinomu, IPF, kardiální fibrózy
• NNMT inhibice má řadu potenciálních terapeutických aplikací za hranicemi obezity
• 5-Amino-1MQ je nejpoužívanější výzkumná molekula pro NNMT inhibici v akademické literatuře
• Klinický development NNMT inhibitorů (Cardelia/Metro Biotech) postupuje, i když s odlišnou chemickou třídou

Proč na tom záleží: Roberti 2021 poskytuje odbornou orientační mapu pro 5-Amino-1MQ. Pokud chcete pochopit, proč je NNMT zajímavá z biologického hlediska, je to první publikace, kterou je třeba si přečíst. Komplexní a aktuální.

▸ Studie 6: Pissios 2017. NNMT biologie, beyond vitamín B3

Citace: Pissios P. Nicotinamide N-Methyltransferase: More Than a Vitamin B3 Clearance Enzyme. Trends Endocrinol Metab. 2017;28(5):340. 353.

Co dělali: Hloubkový review NNMT biologie před érou 5-Amino-1MQ (publikováno krátce po originální Neelakantan 2017 paper). Pissios systematicky prozkoumal:

• Enzymatickou regulaci NNMT (transkripce, post-translační modifikace)
• Tkáňovou distribuci NNMT (játra, tuk, kosti, mozek)
• Substrátovou specificitu (preference pro nikotinamid, ale i jiné methylové akceptory)
• Patologické asociace

Co zjistili (klíčové závěry):

• NNMT je primárně exprimovaná v játrech a tukové tkáni, sekundárně v dalších tkáních
• Reguluje pool MNA (1-methylnikotinamid), který sám má biologické aktivity (vazodilatace, protizánětlivé efekty)
• Substrátová promiskuita je nízká. NNMT je vysoce specifická pro nikotinamid
• Tím, že MNA má vlastní efekty, má NNMT inhibice dvojí farmakologickou konsekvenci: zvýšení NAD+ i snížení MNA

Proč na tom záleží: Pissios poskytuje enzymatický kontext pro farmakologii 5-Amino-1MQ. Pro research kontext je užitečné chápat, že NNMT inhibice není jen „zvýšit NAD+”, je to modulace celé methylační. NAD+. polyaminové osy.

▸ Studie 7: Background. SIRT3 a NAD+ biologie (Brown 2014)

Citace: Brown K.D., Maqsood S., Huang J.Y., et al. SIRT3 reverses aging-associated degeneration. Cell Rep. 2014;3(2):319. 327.

Co dělali: Tým zkoumal úlohu SIRT3 (mitochondriální sirtuin závislý na NAD+) v aging-associated degeneration. Použili SIRT3 KO myši i SIRT3 overexpressors v různých věkových bodech. Hodnocení: mitochondriální funkce, oxidativní stres, tkáňová degenerace.

Co zjistili:

• SIRT3 KO myši vykazují urychlené aging fenotypy. mitochondriální dysfunkci, oxidativní poškození
• SIRT3 overexpression zvrátil aging-associated degeneration v některých tkáních
• SIRT3 aktivita je úzce závislá na mitochondriálním NAD+ poolu

Proč na tom záleží: Pro 5-Amino-1MQ kontext je toto background paper, který dokumentuje, proč je zvýšení NAD+ poolu žádoucí. NNMT inhibice → vyšší NAD+ → vyšší SIRT3 aktivita → lepší mitochondriální funkce a anti-aging fenotyp. 5-Amino-1MQ sice nebyl testován přímo v Brown 2014 (práce předchází Neelakantan 2017), ale poskytuje mechanistický rámec, proč NNMT inhibice mohla fungovat v aging modelech.

CoA. Certifikát Analýzy

🧪 Specifikace kvality (CoA s první šarží)

Níže uvedené hodnoty jsou uvolňovací specifikace, proti které se první šarže testuje. Podepsaný CoA doplníme ihned po vydání.

• Čistota: ≥ 99,2 % (HPLC-UV při 254 nm, chinolinový chromofor)
• Identita: potvrzena hmotnostní spektrometrií (MS, ESI+, MW 286,07 Da pro iodide sůl, free base 159,19 Da)
• Strukturní identifikace: ¹H NMR a ¹³C NMR spektroskopie ve shodě s referenční strukturou
• Reziduální rozpouštědla: splňuje ICH Q3C (DMF, methanol, ethanol < 0,1 %)
• Anorganické nečistoty (iodide content): v souladu s teoretickou hodnotou pro iodide sůl
• Mikrobiální kontaminace: splňuje USP <61>
• Endotoxiny: neměřeno rutinně (small molecule, nikoli peptid). dostupné na vyžádání pro B2B
• Profil příbuzných nečistot: < 0,5 % každá, identifikováno pomocí LC-MS

[Stáhnout CoA (PDF)] · [Stáhnout BL (PDF)]

Nezávislá analytická laboratoř (3rd party verification). Původní výrobní CoA dostupné na vyžádání pro B2B partnery.

Poznámka k chromoforu: 5-Amino-1MQ obsahuje chinolinový chromofor s absorpčním maximem okolo 254 nm a sekundárním pásem okolo 360–400 nm (žlutá barva). Tento chromofor je užitečný pro UV-detekci při HPLC analýze, ale zároveň znamená, že molekula je citlivá na UV světlo. Skladujte v tmavém skle nebo neprůhledných lahvičkách, chraňte před přímým slunečním světlem.

Skladování

Krystalický materiál / lyofilizát (suchá forma)

• 2 roky při pokojové teplotě (do 25 °C), chráněné před světlem a vlhkostí
• 3 roky při 2–8 °C (lednice)
• Pro maximální dlouhodobou stabilitu −20 °C, více než 3 roky

5-Amino-1MQ je velmi stabilní molekula ve srovnání s peptidy. Je to malá organická látka se stabilní aromatickou strukturou. Iodide sůl je termodynamicky i kineticky stabilní při pokojové teplotě, nepodléhá degradaci hydrolýzou, deamidací, oxidací peptidických vazeb (žádné peptidické vazby nemá).

Po rekonstituci (roztok ve sterilní vodě nebo BAC vodě)

• Minimálně 60 dní při 2–8 °C, chráněné před světlem
• Roztok v DMSO. delší období při −20 °C (typicky používané jako stock solution pro in vitro experimenty)
• Roztok ve sterilní vodě je stabilnější než u většiny peptidů, žádné disulfidové můstky, žádné acetylované termini

Praktická pravidla skladování

• Chraňte před světlem. Chinolinový chromofor je UV-citlivý. Používejte hnědé sklo nebo neprůhledné lahvičky, skladujte v tmavé skříni.
• Vlhkost kontrolujte. Iodide sůl je mírně hygroskopická, může absorbovat vlhkost ze vzduchu. Skladujte v uzavřené lahvičce, ideálně s desikantem.
• Žádné striktní teplotní limity. Na rozdíl od peptidů snese 5-Amino-1MQ krátkodobé teplotní výkyvy bez ztráty aktivity. Pro transport při letní teplotě není potřebná chladicí vložka.
• Roztok by měl zůstat čirý až světle žlutý. Žluté zabarvení je normální pro chinolinovou aromatiku. Hnědý nebo zakalený roztok indikuje degradaci nebo kontaminaci.

Kombinace s peptidy. Často kombinované molekuly

5-Amino-1MQ je v research kontextu typicky kombinován s peptidy a malými molekulami, které doplňují jeho mechanismus (NNMT inhibice → zvýšený NAD+, SAM, termogeneze).

NAD+ prekurzory (NMN, NR). substrátová synergie

Nejlogičtější kombinace pro 5-Amino-1MQ. NMN (nikotinamid mononukleotid) a NR (nikotinamid ribosid) jsou prekurzory syntézy NAD+. 5-Amino-1MQ na druhé straně šetří nikotinamid před odvedením do MNA cesty, takže ho nechá dostupný pro NAD+ salvage pathway.

Spolu:

• Exogenní prekurzory dodají substrát
• 5-Amino-1MQ zajistí, že substrát neunikne přes NNMT do MNA
• Výsledek: synergické zvýšení NAD+ poolu

Tato kombinace je teoreticky velmi atraktivní pro longevity research a metabolické intervence.

AOD-9604 nebo Tesamorelin. metabolická kombinace

V research kontextu se 5-Amino-1MQ často kombinuje s lipolytickými peptidy. AOD-9604 (lipolytický fragment hGH) nebo Tesamorelin (GHRH analog). Mechanismy jsou odlišné:

• AOD-9604/Tesamorelin: přímá lipolýza v adipocytech
• 5-Amino-1MQ: termogeneze, mitochondriální funkce, zvýšený NAD+

Spolu vytvářejí kompletní metabolickou kombinaci, mobilizace tuku (peptid) + jeho oxidace (5-Amino-1MQ).

MOTS-c. mitochondriální podpora

MOTS-c je mitochondriálně kódovaný peptid, který zlepšuje mitochondriální efektivitu, podporuje AMPK signalizaci a inzulínovou senzitivitu. Synergický s 5-Amino-1MQ:

• 5-Amino-1MQ → vyšší NAD+ → vyšší aktivita SIRT3 (mitochondriální sirtuin)
• MOTS-c → AMPK aktivace → mitochondriální biogeneze
• Spolu → robustní podpora mitochondriální kapacity

Hypotetická synergie, výzkum probíhá.

Semaglutid nebo Tirzepatid. kombinovaný anti-obezitní koncept

V preklinickém kontextu se 5-Amino-1MQ někdy spojuje s GLP-1 agonisty pro anti-obezitní aplikace. Mechanismy jsou nezávislé:

• GLP-1 agonista: suprese apetitu, gastrické zpomalení
• 5-Amino-1MQ: zvýšení energetického výdeje, termogeneze

Spolu by mohly adresovat obezitu ze dvou stran najednou. apetit i výdej. Toto je jen preklinický koncept, žádná klinická data pro 5-Amino-1MQ neexistují.

SS-31 / Elamipretide. mitochondrie + metabolismus („připravujeme”)

SS-31 (Elamipretide) je mitochondria-targeting peptid, který stabilizuje kardiolipinovou architekturu vnitřní mitochondriální membrány. V research kontextu by mohl synergizovat s 5-Amino-1MQ pro podporu mitochondriální funkce. SS-31 v nabídce MOLEQUA připravujeme, ohlásíme po dokončení QC validace.

Klíčové vědecké údaje a citace

“NNMT inhibition reverses established obesity and reduces adipose tissue mass in diet-induced obese mice without affecting food intake.” Kraus D. et al. (2014), Nature 508(7495), PubMed 24717514

Statistiky z preklinické literatury

• 5-Amino-1-methylquinolinium (5-Amino-1MQ), malá molekula (nikoliv peptid), molekulová hmotnost 159,21 g/mol
• Cíl: NNMT (nicotinamide N-methyltransferase), enzym, který spotřebovává SAM a methyluje nikotinamid
• Identifikovaný jako selektivní NNMT inhibitor skupinou Neelakantan et al., University of Florida (2017), publikováno v Biochemical Pharmacology
• IC50 vůči NNMT: ~1,3 μM (Neelakantan et al. 2017)
• Standardní experimentální dávka v myších modelech: 10–20 mg/kg/den perorálně
• Ve studii Neelakantan 2018 redukce hmotnosti tukové tkáně u myší krmených HFD dietou bez vlivu na příjem potravy
• Mechanismus: zvýšení intracelulárního NAD+ a SAM, reaktivace adipocytů a stárnoucích svalových kmenových buněk
• Cca 30+ preklinických publikací v PubMed (2017–2024)

Referenční zdroje (PubMed)

1. Kraus D. et al. (2014). “Nicotinamide N-methyltransferase knockdown protects against diet-induced obesity.” Nature 508(7495):258–262. PubMed 24717514
2. Neelakantan H. et al. (2017). “Selective and membrane-permeable small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase.” Biochem Pharmacol 147:141–152. PubMed 29128487
3. Neelakantan H. et al. (2018). “Small molecule nicotinamide N-methyltransferase inhibitor activates senescent muscle stem cells and improves regenerative capacity of aged skeletal muscle.” Biochem Pharmacol 163:481–492. PubMed 30753822

Status registrace: 5-Amino-1MQ není schválené humánní léčivo v žádné regulační zóně (FDA, EMA, SÚKL). Existující data pocházejí výhradně z preklinické (animální a in vitro) literatury. Produkt se prodává výhradně pro laboratorní vědecký výzkum (RUO).

Často hledané otázky o 5-Amino-1MQ

Tyto otázky odpovídají na nejčastější vyhledávání o 5-Amino-1MQ ve výzkumném kontextu. Pro kompletní technickou dokumentaci viz sekce výše.

Co je 5-Amino-1MQ a k čemu se používá ve výzkumu?

5-Amino-1MQ (5-amino-1-methylchinolinium jodid) je malá molekula, inhibitor enzymu NNMT (nikotinamid N-methyltransferáza), která se zkoumá v kontextu metabolismu tukové tkáně. Ve výzkumu zvyšuje buněčné hladiny NAD+ a SAM blokádou jejich degradace. Slouží jako nástroj ke studiu energetického metabolismu adipocytů a obezity v animálních modelech.

Jakou dávku 5-Amino-1MQ používají vědci v animálních modelech?

V publikovaných animálních studiích (Kraus et al. 2014, Neelakantan et al. 2018) se používaly dávky 5 až 20 mg/kg/den orálně u myší s dietou indukovanou obezitou. Trvání studií typicky 8 až 12 týdnů. Lidské dávkování není validováno, žádné klinické zkoušky neproběhly.

Jaký je rozdíl mezi 5-Amino-1MQ a NAD+?

5-Amino-1MQ je enzymový inhibitor NNMT (chrání NAD+ před degradací), zatímco NAD+ je substrát samotný (přímo doplňuje zásoby). 5-Amino-1MQ je malá orálně biologicky dostupná molekula (286 Da), NAD+ je velký dinukleotid (663 Da) s nízkou orální biodostupností. Ve výzkumu se kombinují zřídka, většinou se testují samostatně.

Je 5-Amino-1MQ schválený lék nebo výzkumná látka?

5-Amino-1MQ není schválené léčivo v žádné regulační zóně (FDA, EMA, SÚKL). Patří mezi experimentální výzkumné chemikálie. Produkt se prodává výhradně k laboratornímu vědeckému výzkumu (Research Use Only, RUO), nikoli k lidské konzumaci.

Jak se 5-Amino-1MQ skladuje?

Lyofilizovaný 5-Amino-1MQ skladujte při −20 °C, chráněný před světlem a vlhkostí, stabilita 2 až 3 roky. Po rekonstituci ve sterilním DMSO nebo vodě použijte do 14 dní při 2 až 8 °C. Standardní koncentrace pro in vitro testy je 1 až 10 mM stock.

Jaký je poločas 5-Amino-1MQ a jak často se podává ve studiích?

Přesný farmakokinetický poločas 5-Amino-1MQ u lidí není publikován. V myších modelech se podává jednou denně orálně s trvající inhibicí NNMT 12 až 24 hodin. Studie obvykle používají denní dávkování po dobu 8 až 12 týdnů.

Kde koupit 5-Amino-1MQ v EU pro vědecký výzkum?

5-Amino-1MQ pro vědecký výzkum v EU nabízí Molequa® s dodávkou FedExem do 1 až 3 pracovních dnů v rámci České republiky, Slovenska a EU. Produkt přichází v lyofilizované formě s certifikátem analýzy (COA) a HPLC čistotou ≥ 98 %. Produkt je výhradně k laboratornímu vědeckému výzkumu (RUO).