Tesofensine

Overblik

Tesofensin, NS2330: det samme stof

Tesofensin er ikke et peptid. Det er et tropanderivat, kemisk beslægtet med stoffer som kokain og methylphenidat, og det placerer det i en anden klasse end resten af kataloget.

Oprindelse, og hvorfor det blev udviklet

Tesofensin er et eksempel på et stof, der skiftede indikation. Det danske selskab NeuroSearch udviklede oprindeligt NS2330 til neurologiske indikationer, og det blev undersøgt i programmer for Parkinsons sygdom og Alzheimers sygdom.

I de forsøg udeblev den håbede neurologiske gevinst. I stedet faldt et sidefund i øjnene: deltagerne tabte sig. NeuroSearch omlagde programmet derefter.

Den afgørende publikation udkom i The Lancet i 2008. Astrup og kolleger rapporterede en vægtreduktion fra et 24 ugers fase 2-forsøg, som forfatterne vurderede som større end for de stoffer, der var tilgængelige på det tidspunkt. Den artikel gjorde tesofensin kendt internationalt.

Virkningsmekanisme i litteraturen

Tredobbelt genoptagelseshæmning. Litteraturen beskriver hæmning af transporterne for noradrenalin, dopamin og serotonin. Alle tre systemer er involveret i den centrale regulering af appetit og mæthed.

Central virkning. Angrebspunktet ligger i centralnervesystemet, ikke i mave-tarm-kanalen eller ved perifere receptorer. Det er det, der grundlæggende adskiller tesofensin fra inkretinanaloger som semaglutid eller retatrutid.

Kardiovaskulære effekter. Litteraturen rapporterer konsekvent stigninger i puls og blodtryk. Det punkt anses for at være en væsentlig grund til, at programmet aldrig blev ført igennem til en godkendelse i EU.

Forskningens status i 2026

Der findes kontrollerede humane data fra fase 2, publiceret i et højt rangeret tidsskrift. Et komplet fase 3-program efter EMA’s standard blev aldrig afsluttet. Tesofensin er ikke godkendt nogen steder: i Mexico afviste myndigheden COFEPRIS i november 2024 en ansøgning fra Medix, som indsendte den igen i februar 2025, og i EU findes der ingen godkendelse.

Materialet, der tilbydes her, leveres udelukkende som forskningsreagens.

Et stof fra et mislykket terapeutisk program

Tesofensin blev ikke designet til vægtreduktion. Næsten ingen kommerciel beskrivelse nævner dette punkt, og det kaster lys over alt det følgende.

Stoffet blev udviklet af NeuroSearch, et dansk selskab, som kandidat mod Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom. Ræsonnementet var neurologisk: en genoptagelseshæmmer, der virker på dopamin, kunne være interessant ved dopaminerge sygdomme.

Forsøgene i de indikationer nåede ikke deres endepunkter. Forskerne bemærkede dog en ensartet og markant bivirkning: patienterne tabte sig. Astrup og kolleger publicerede i 2008 en analyse af dette vægttab hos patienter med Parkinsons eller Alzheimers sygdom. Programmet blev lagt om til fedme.

Det er værd at se, hvad det betyder metodisk. Vægttabet var i første omgang en observation i en ikke-repræsentativ population, ikke en afprøvet hypotese.

Hvad tredobbelt genoptagelseshæmmer betyder

Tesofensin er ikke et peptid. Det er et lille syntetisk molekyle, hvilket adskiller det fra det meste af sortimentet og ændrer dets håndteringsegenskaber.

Den beskrevne mekanisme er hæmning af genoptagelsen af tre signalstoffer.

Princippet er enkelt: transporteren, der trækker signalstoffet tilbage i det præsynaptiske neuron, blokeres, så molekylet bliver længere i synapsespalten, og signalet forlænges.

Det er det samme generelle princip som ved SSRI-antidepressiva, bare på tre mål i stedet for ét. Det slægtskab forklarer en stor del af den beskrevne profil.

Hvad litteraturen siger om mæthedsmekanismen

Det prækliniske arbejde spurgte, hvad appetitdæmpningen går igennem, og svaret er ikke det forventede.

Axel og kolleger viste i 2010 hos rotter med kostinduceret fedme, at appetitdæmpningen går gennem indirekte stimulering af signalvejene for alfa-1-adrenoceptoren og dopamin-D1-receptoren. Hansen og kolleger beskrev i 2013 et vægttab, der gik hånd i hånd med en genoprettelse af nedsatte præfrontale dopaminniveauer hos de overvægtige dyr.

Nyere arbejde fra 2024 beskriver en effekt på GABAerge neuroner i hypothalamus.

Hvad redelighed kræver, at vi nævner

I 2013 udkom en korrespondance af Astrup og kolleger i The Lancet om underrapportering af bivirkninger ved tesofensin. Et studie fra 2010 med personer, der bruger stimulanser, havde desuden undersøgt stoffets subjektive effekter, altså misbrugspotentialet.

Ingen af de to referencer optræder på nogen salgsside. De er ikke desto mindre en fast del af litteraturen, og en side, der påstår at dokumentere et stof uden at nævne dem, dokumenterer det ikke.

Tesofensin har ingen godkendelse nogen steder, hverken i Den Europæiske Union, i USA eller i Mexico.

Køb af tesofensin: hvad du skal se efter

Når du køber tesofensin, er det ikke prisen, der afgør det, men om kvaliteten kan verificeres. Et forskningsstof er aldrig bedre end sit analysecertifikat. Disse fem kriterier skiller seriøse leverandører fra gråmarkedssælgere, for udefra ser frysetørret pulver helt ens ud.

1. HPLC-renhed: analysecertifikatet offentliggøres med første batch

Renheden af tesofensin er indtil videre deklareret (≥ 99 %); analysecertifikatet fra Analyton Labs offentliggøres med første batch. HPLC-renheden angiver, hvor stor en del af pulveret der faktisk er tesofensin og ikke et biprodukt fra syntesen. Seriøse leverandører dokumenterer værdien med et kromatogram. Et renhedstal uden vedlagt kromatogram er en påstand, ikke et bevis.

2. Batchspecifikt analysecertifikat (CoA)

Det vigtigste dokument. Et batchspecifikt CoA hører til præcis den batch, du modtager: med batchnummer, analysedato og renhedsværdi, udstedt af et uafhængigt laboratorium. Tommelfingerregel: Hvis en leverandør ikke straks kan vise dig CoA’et for den konkrete batch, så lad være med at købe der.

3. Bekræftelse af identitet med LC-MS

Renheden fortæller dig, hvor meget af et stof der er til stede. LC-MS fortæller dig, hvilket stof det er. Via molekylmassen bekræfter analysen, at stoffet faktisk er tesofensin, og udelukker, at der er sendt et billigere, fejlmærket materiale.

4. Oprindelse og levering fra EU med sporbarhed

En leverandør med lager i EU og fuld sporbarhed for hver batch har en fordel frem for gråimport: kortere transportveje, ingen toldrisiko og en dokumenteret vej fra syntese til hætteglas.

5. Den rigtige leveringsform: lyofilisat

Materiale af høj kvalitet leveres som lyofilisat, altså frysetørret pulver, ikke som en færdigblandet opløsning. I tør form holder stoffet sig stabilt betydeligt længere og rekonstitueres først umiddelbart før forsøget.

Juridisk bemærkning: Tesofensin er et forskningsmateriale og er ikke et lægemiddel. Det leveres udelukkende til videnskabelig laboratorieforskning (RUO) og er ikke beregnet til brug på mennesker eller dyr. Det har ingen godkendt terapeutisk anvendelse.

Videnskab og studier

Centrale publikationer

Astrup A., Meier D.H., Mikkelsen B.O., Villumsen J.S., Larsen T.M. (2008). Weight loss produced by tesofensine in patients with Parkinson’s or Alzheimer’s disease. Obesity (Silver Spring). 16(6):1363–1369. PubMed 18356831 Udgangsobservationen i den neurologiske population, som stoffet var designet til.

Bello N.T., Zahner M.R. (2009). Tesofensine, a monoamine reuptake inhibitor for the treatment of obesity. Curr Opin Investig Drugs. 10(10):1105–1116. PubMed 19777399 Referenceoversigten om omlægningen af stoffet mod fedme.

Axel A.M., Mikkelsen J.D., Hansen H.H. (2010). Tesofensine, a novel triple monoamine reuptake inhibitor, induces appetite suppression by indirect stimulation of alpha1 adrenoceptor and dopamine D1 receptor pathways in the diet-induced obese rat. Neuropsychopharmacology. 35(7):1464–1476. PubMed 20200509 Den centrale mekanistiske artikel: hvilke signalveje appetitdæmpningen faktisk går igennem.

van de Giessen E., de Bruin K., la Fleur S.E. et al. (2012). Triple monoamine inhibitor tesofensine decreases food intake, body weight, and striatal dopamine D2/D3 receptor availability in diet-induced obese rats. Eur Neuropsychopharmacol. 22(4):290–299. PubMed 21889317 En billeddiagnostisk tilgang til receptorerne, der supplerer det foregående arbejde.

Schoedel K.A., Meier D., Chakraborty B. et al. (2010). Subjective and objective effects of the novel triple reuptake inhibitor tesofensine in recreational stimulant users. Clin Pharmacol Ther. 88(1):69–78. PubMed 20520602 Vurderingen af misbrugspotentialet. Sjældent citeret, metodisk nødvendig.

Astrup A., Madsbad S., Breum L. et al. (2013). Under-reporting of adverse effects of tesofensine. Lancet. 382(9887):127. PubMed 23849924 En korrespondance om registreringen af bivirkninger. En del af vidensgrundlaget.

Detaljerede studier

▸ Studie 1: udgangsobservationen

Kilde: Astrup A. et al. Weight loss produced by tesofensine in patients with Parkinson’s or Alzheimer’s disease. Obesity, 2008. PubMed 18356831

Hvad de gjorde: analyserede vægttabet hos patienter, der fik tesofensin i forsøg med neurologiske indikationer.

Hvad de fandt: et ensartet vægttab, udtalt nok til at retfærdiggøre en omlægning af udviklingen mod fedme.

Hvorfor det tæller, og hvor grænserne går: det er tesofensins fødselsattest som fedmekandidat. Det er dog en sideobservation i en population af neurologiske patienter, altså et udgangspunkt for at danne en hypotese, ikke et bevis.

▸ Studie 2: hvad appetitdæmpningen går igennem

Kilde: Axel A.M. et al. Tesofensine induces appetite suppression by indirect stimulation of alpha1 adrenoceptor and dopamine D1 receptor pathways in the diet-induced obese rat. Neuropsychopharmacology, 2010. PubMed 20200509

Hvad de gjorde: et farmakologisk studie hos rotter med kostinduceret fedme, hvor antagonister blev brugt til selektivt at blokere de enkelte signalveje for at afgøre, hvilke der er nødvendige for effekten.

Hvad de fandt: appetitdæmpningen afhang af signalvejene for alfa-1-adrenoceptoren og dopamin-D1-receptoren via indirekte stimulering.

Hvorfor det tæller: fordi det modsiger den forenklede læsning, hvorefter en blokering af genoptagelsen af tre monoaminer blot dæmper appetitten. Mekanismen går gennem navngivne signalveje, hvoraf to bærer den væsentlige del af effekten.

▸ Studie 3: receptorerne i billeddiagnostik

Kilde: van de Giessen E. et al. Triple monoamine inhibitor tesofensine decreases food intake, body weight, and striatal dopamine D2/D3 receptor availability in diet-induced obese rats. Eur Neuropsychopharmacol, 2012. PubMed 21889317

Hvad de gjorde: billeddiagnostisk måling af tilgængeligheden af dopamin-D2- og -D3-receptorer i striatum, parallelt med fødeindtag og kropsvægt.

Hvad de fandt: nedsat fødeindtag og lavere vægt, ledsaget af en ændret tilgængelighed af D2- og D3-receptorerne i striatum.

Hvorfor det tæller: striatum er en struktur i belønningssystemet. Arbejdet knytter vægteffekten til en målbar ændring i det dopaminerge system og ikke til en perifer metabolisk effekt.

▸ Studie 4: misbrugspotentialet

Kilde: Schoedel K.A. et al. Subjective and objective effects of the novel triple reuptake inhibitor tesofensine in recreational stimulant users. Clin Pharmacol Ther, 2010. PubMed 20520602

Hvad de gjorde: en undersøgelse med rekreative brugere af stimulanser, som er standardpopulationen for dette spørgsmål. Man registrerede de subjektive effekter, herunder hvor meget deltagerne kunne lide stoffet (»drug liking«).

Hvad de fandt: data om misbrugspotentialet af den type, der kræves for ethvert stof, som påvirker genoptagelsen af dopamin.

Hvorfor det tæller: ethvert stof, der øger mængden af dopamin i synapsen, rejser dette spørgsmål. Alene det, at studiet findes, er en del af det samlede billede, og at udelade det ville give et falsk indtryk af litteraturen.

Opbevaring

Opbevar frysetørret pulver ved 2–8 °C beskyttet mod lys; til langtidsopbevaring ved −20 °C. I tør form er stoffet på denne måde stabilt i årevis. Efter rekonstitution hører opløsningen hjemme i køleskabet, beskyttet mod lys, og ifølge litteraturen bør den bruges inden for 28 dage. Undgå gentagen frysning og optøning, som kan nedbryde materialet målbart.

Forudbestilling

Tesofensin kan i øjeblikket forudbestilles. Du reserverer den ønskede mængde uden forpligtelse, og vi bekræfter batch og leveringsdato pr. e-mail. Der tages ingen betaling ved reservationen.

Kombinationer og sammenligninger: stoffer der ofte sammenlignes

Tesofensin hører til feltet af fedmestoffer, hvor publicerede sammenligninger er mere almindelige end kombinationer.

Over for GLP-1-receptoragonister

Det er i dag den mest relevante sammenligning, og den er lærerig, fordi mekanismerne intet har til fælles. Semaglutid, tirzepatid og survodutid virker på receptorer for inkretinhormoner, perifert og i hjernestammen. Tesofensin virker på monoamintransportere i centralnervesystemet.

Forskellen i regulatorisk status er lige så tydelig: flere GLP-1-agonister er godkendt, tesofensin er ikke godkendt nogen steder.

Over for andre genoptagelseshæmmere

Sibutramin, en genoptagelseshæmmer for serotonin og noradrenalin, blev trukket tilbage fra markedet i Den Europæiske Union og USA i 2010 af kardiovaskulære årsager. Det er den umiddelbart relevante præcedens for klassificeringen af et stof i denne klasse og bør være kendt af alle, der arbejder på feltet.

En metodisk advarsel

En kombination af tesofensin med et andet stof, der virker på monoaminer, herunder et antidepressivum, vedrører en farmakologi, som den tilgængelige litteratur ikke dækker.

Vigtige videnskabelige data og citater

“Tesofensine induces appetite suppression by indirect stimulation of the alpha-1 adrenoceptor and dopamine D1 receptor pathways in the diet-induced obese rat.” Efter Axel A.M. et al. (2010), Neuropsychopharmacology 35(7):1464–1476 PubMed 20200509

Nøgledata fra litteraturen

• Stofklasse: lille syntetisk molekyle, ikke et peptid
• Oprindelig udvikler: NeuroSearch, Danmark
• Oprindeligt tiltænkte indikationer: Alzheimers og Parkinsons sygdom
• Beskrevne mål: transporterne for dopamin, noradrenalin og serotonin
• Signalveje identificeret som nødvendige: alfa-1-adrenerg og dopamin-D1
• Første publikation om vægttab: 2008, Astrup og kolleger
• Godkendelse: ingen nogen steder; i Mexico blev en ansøgning afvist i november 2024 og indsendt igen i februar 2025
• Korrespondance om registreringen af bivirkninger: 2013, Lancet 382(9887):127
• Præcedens i klassen, som er værd at kende: markedstilbagetrækningen af sibutramin i 2010

Tal fra de citerede studier

• Metaanalyse af fire randomiserede forsøg (Astrup 2008, Obesity 16(6):1363–1369): tesofensin n = 740, placebo n = 228, 14 uger, oral administration, helt uden vægttabsprogram
• Vægtændring efter 14 uger i hele kohorten: +0,5 % med placebo og −0,5 %, −0,9 %, −1,8 % og −2,8 % i de fire stigende dosisarme; P = 0,015 for doseffekten
• I den overvægtige undergruppe: −0,2 %, −1,7 %, −1,6 %, −1,5 %, −3,7 %. Mindst 5 % vægttab blev nået af 2,1 %, 8,2 %, 14,1 %, 20,9 % og 32,1 % af de overvægtige patienter
• Ændring i puls: −0,4, +2,1, +4,2, +6,0 og +6,8 slag/min. Der blev ikke set nogen effekt på blodtrykket
• Forskellen efter fradrag af placebo var omkring 4 % af kropsvægten over mere end 14 uger, uden diæt eller livsstilsbehandling
• Misbrugspotentiale (Schoedel 2010, Clin Pharmacol Ther 88(1):69–78): N = 52 rekreative brugere af stimulanser, crossover-design, 48 timers vurdering. Tesofensin adskilte sig ikke fra placebo og lå lavere end D-amfetamin (positiv kontrol)
• Prækliniske data: rotter med kostinduceret fedme, 2,0 mg/kg s.c., hypofagi med en ED50 på 1,3 mg/kg i intervallet 0,5–3,0 mg/kg; effekten blev ophævet af prazosin 1,0 mg/kg (Neuropsychopharmacology 2010). En anden artikel brugte fire grupper med 15 rotter over 28 dage (Eur Neuropsychopharmacol 2012)
• Publiceret kritik: Lancet 2013;382(9887):127 beskriver underrapportering af bivirkninger ved tesofensin. Markedsføringstilladelse: ingen

Referencekilder (PubMed)

1. Astrup A. et al. (2008). Weight loss produced by tesofensine in patients with Parkinson’s or Alzheimer’s disease. Obesity 16(6):1363–1369. PubMed 18356831
2. Bello N.T., Zahner M.R. (2009). Tesofensine, a monoamine reuptake inhibitor for the treatment of obesity. Curr Opin Investig Drugs 10(10):1105–1116. PubMed 19777399
3. Axel A.M. et al. (2010). Tesofensine induces appetite suppression by indirect stimulation of alpha1 adrenoceptor and dopamine D1 receptor pathways. Neuropsychopharmacology 35(7):1464–1476. PubMed 20200509
4. Schoedel K.A. et al. (2010). Subjective and objective effects of tesofensine in recreational stimulant users. Clin Pharmacol Ther 88(1):69–78. PubMed 20520602
5. van de Giessen E. et al. (2012). Triple monoamine inhibitor tesofensine decreases food intake, body weight, and striatal dopamine D2/D3 receptor availability. Eur Neuropsychopharmacol 22(4):290–299. PubMed 21889317
6. Astrup A. et al. (2013). Under-reporting of adverse effects of tesofensine. Lancet 382(9887):127. PubMed 23849924

Regulatorisk status: Tesofensin er ikke godkendt nogen steder, hverken i Den Europæiske Union, i USA eller i Mexico, hvor COFEPRIS afviste en ansøgning i november 2024, som blev indsendt igen i februar 2025. Den kliniske udvikling inden for fedme førte ikke til en godkendelse. Produktet, der tilbydes her, er et reagens udelukkende til videnskabelig laboratorieforskning (RUO).

Ofte stillede spørgsmål om tesofensin

Hvad er tesofensin?

Tesofensin er ikke et peptid, men et tropanderivat og dermed et småmolekylært stof. Ifølge litteraturen hæmmer det genoptagelsen af noradrenalin, dopamin og serotonin, og derfor beskrives det som en tredobbelt monoamin-genoptagelseshæmmer.

Hvad blev tesofensin oprindeligt udviklet til?

Til neurologiske indikationer. Selskabet NeuroSearch undersøgte først NS2330 ved Parkinsons og Alzheimers sygdom. I de forsøg skilte vægttab sig ud som et uventet fund, hvilket førte til, at programmet blev omlagt.

Er tesofensin godkendt?

Nej, ikke nogen steder. Fase 3-programmet blev aldrig ført igennem til en godkendelse i Den Europæiske Union eller i USA. I Mexico afviste myndigheden COFEPRIS i november 2024 en ansøgning fra Medix, som indsendte den igen i februar 2025. Materialet, der tilbydes her, er forskningsmateriale.

Hvorfor blev udviklingen ikke videreført?

Litteraturen nævner effekterne på puls og blodtryk som årsagerne, sammen med det regulatoriske klima efter erfaringerne med tidligere centralt virkende vægtreducerende stoffer.

Er tesofensin et peptid?

Nej. Det er et lille syntetisk molekyle, hvilket adskiller det fra det meste af sortimentet og ændrer både håndteringen og måden, det bringes i opløsning på.

Hvorfor blev det udviklet mod Alzheimers og Parkinsons sygdom?

Fordi dets mekanisme er dopaminerg, og de sygdomme rammer det dopaminerge system. Vægttab blev observeret som en bivirkning i de forsøg og blev efterfølgende udviklingens retning.

Hvordan adskiller det sig fra semaglutid eller survodutid?

Mekanismerne har intet til fælles. De to sidstnævnte virker på receptorer for inkretinhormoner, tesofensin på monoamintransportere i centralnervesystemet. Den regulatoriske status er også grundlæggende forskellig.

Findes der data om bivirkninger?

Ja, og de er en del af det samlede billede. En korrespondance publiceret i The Lancet i 2013 handler netop om underrapporteringen af dem, og et studie fra 2010 undersøgte de subjektive effekter hos personer, der bruger stimulanser.

Kan der angives en tabel til rekonstitution?

Ikke en universelt gyldig, i modsætning til et frysetørret peptid. Opløseligheden afhænger af saltformen og det opløsningsmiddel, der vælges i protokollen.