Rövid áttekintés
A Tesofensin nem peptid, hanem kis szintetikus molekula, a dopamin, a noradrenalin és a szerotonin visszavételének gátlója. Eredetileg a dán NeuroSearch fejlesztette Alzheimer- és Parkinson-kórra.
- Kis szintetikus molekula, nem peptid, eredeti fejlesztő a NeuroSearch
- Dopamin, noradrenalin és szerotonin transzporterek, alfa-1 és D1 útvonalak
- Ismerni érdemes osztályprecedens, a szibutramint 2010-ben vonták ki a piacról
- Az EU-ban és az USA-ban nincs törzskönyvezve, kizárólag laboratóriumi kutatásra
Tovább olvasom Bezárás
Áttekintés
Tesofensin, tesofensine, NS2330: ugyanaz az anyag
| Megnevezés | Eredet |
|---|---|
| Tesofensin | Nemzetközi szabadnév (INN) |
| Tesofensine | Alternatív írásmód |
| NS2330 | A NeuroSearch fejlesztési kódja |
A tesofensin nem peptid. Tropánszármazék, kémiailag rokon olyan anyagokkal, mint a kokain vagy a metilfenidát, ami más osztályba sorolja, mint a katalógus többi tételét.
Eredet és a fejlesztés oka
A tesofensin példa arra, hogyan vált indikációt egy anyag. A dán NeuroSearch az NS2330-at eredetileg neurológiai indikációkra fejlesztette, és Parkinson-kór, illetve Alzheimer-kór programokban vizsgálta.
Ezekben a vizsgálatokban a remélt neurológiai előny elmaradt. Ehelyett egy mellékes lelet tűnt fel: a résztvevők fogytak. A NeuroSearch ennek megfelelően irányította át a programot.
A döntő közlemény a Lancetben jelent meg 2008-ban. Astrup és munkatársai egy 24 hetes, 2. fázisú vizsgálatból számoltak be testsúlycsökkenésről, jóval afölött, amit az akkor elérhető anyagok elértek. Ez a cikk tette a tesofensint nemzetközileg ismertté.
Hatásmechanizmus az irodalomban
Hármas visszavétel gátlás. Az irodalom a noradrenalin, a dopamin és a szerotonin transzportereinek gátlását írja le. Mindhárom rendszer részt vesz az étvágy és a jóllakottság központi szabályozásában.
Központi hatás. A támadáspont a központi idegrendszerben van, nem az emésztőrendszerben és nem perifériás receptorokon. Ez választja el a tesofensint alapvetően az inkretinanalógoktól, mint a szemaglutid vagy a retatrutid.
Kardiovaszkuláris hatások. Az irodalom következetesen a szívfrekvencia és a vérnyomás emelkedéséről számol be. Ezt a pontot tekintik lényeges oknak arra, hogy a program soha nem jutott el az EU-s törzskönyvezésig.
A kutatás állása 2026-ban
Kontrollált humán adatok léteznek a 2. fázisból, magas rangú folyóiratban publikálva. Teljes, EMA-szabvány szerinti 3. fázisú program soha nem fejeződött be. Nemzeti törzskönyvezés Mexikóban létezik márkanév alatt, az EU-ban nem.
Az itt kínált anyagot kizárólag kutatási reagensként szállítjuk.
Egy anyag egy megbukott terápiás programból
A tesofensint nem testsúlycsökkentésre tervezték. Szinte egyetlen kereskedelmi leírás sem említi ezt a pontot, pedig éppen ez világítja meg mindazt, ami utána következik.
Az anyagot a NeuroSearch, egy dán cég fejlesztette az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór elleni jelöltként. Az érvelés neurológiai volt: egy dopaminra ható visszavétel gátló érdekes lehet dopaminerg kórképekben.
Az ezekben az indikációkban végzett vizsgálatok nem érték el végpontjaikat. A vizsgálók viszont következetes és markáns mellékhatást vettek észre: a betegek fogytak. Astrup és munkatársai 2008-ban közölték e testsúlycsökkenés elemzését Parkinson- vagy Alzheimer-kóros betegeknél. A programot átállították elhízásra.
Érdemes látni, mit jelent ez módszertanilag. A testsúlycsökkenés kezdetben megfigyelés volt egy nem reprezentatív populációban, nem tesztelt hipotézis.
Mit jelent a hármas visszavétel gátló
A tesofensin nem peptid. Kis szintetikus molekula, ami elkülöníti a kínálat nagy részétől, és megváltoztatja a kezelési tulajdonságait.
A leírt mechanizmus három neurotranszmitter visszavételének gátlása.
| Neurotranszmitter | Az irodalomban leírt következmény |
|---|---|
| Dopamin | Jutalmazó rendszer, evési motiváció |
| Noradrenalin | Éberség, energialeadás, szimpatikus tónus |
| Szerotonin | Jóllakottság, hangulat |
Az elv egyszerű: gátlódik az a transzporter, amely a neurotranszmittert visszahúzza a preszinaptikus neuronba, így a molekula tovább marad a szinaptikus résben, és a jele meghosszabbodik.
Ugyanaz az általános elv, mint az SSRI típusú antidepresszánsoknál, csak három célponton egy helyett. Ez a rokonság magyarázza a leírt profil nagy részét.
Mit mond az irodalom a jóllakottsági mechanizmusról
A preklinikai munkák azt kérdezték, min keresztül fut az étvágycsökkenés, és a válasz nem a várt.
Axel és munkatársai 2010-ben diétával kiváltott elhízású patkányon mutatták meg, hogy az étvágycsökkenés az alfa-1 adrenoceptor és a dopamin D1 receptor útvonalainak közvetett ingerlésén keresztül fut. Hansen és munkatársai 2013-ban olyan testsúlycsökkenést írtak le, amely együtt járt a csökkent prefrontális dopaminszint helyreállásával az elhízott állatban.
Újabb, 2024-es munkák GABAerg hipotalamikus neuronokra gyakorolt hatást írnak le.
Amit a gondosság megkíván megemlíteni
2013-ban a Lancetben jelent meg Astrup és munkatársai levele a tesofensin mellékhatásainak aluljelentéséről. Egy 2010-es, stimulánsokat használó személyek körében végzett vizsgálat ezenfelül a szubjektív hatásokat, azaz a visszaélési potenciált vizsgálta.
Egyik hivatkozás sem szerepel semmilyen értékesítési oldalon. Ennek ellenére szilárd részei az irodalomnak, és az az oldal, amely azt állítja, hogy dokumentál egy anyagot, ezek említése nélkül nem dokumentálja azt.
A tesofensin nem rendelkezik törzskönyvvel az Európai Unióban és az Egyesült Államokban sem.
Tesofensin vásárlás: mire figyeljen
Tesofensin vásárlásakor nem az ár a döntő szempont, hanem a minőség ellenőrizhetősége. Egy kutatási anyag mindig csak annyit ér, amennyit az analitikai bizonylata. Ez az öt szempont választja el a komoly beszállítókat a szürkezónás eladóktól, mert kívülről a liofilizált por egyformán néz ki.
1. HPLC-tisztaság ≥ 99 %, dokumentálva, nem csupán állítva
A HPLC-tisztaság megadja, a por mekkora hányada valóban tesofensin, és nem a szintézis mellékterméke. A komoly beszállítók az értéket kromatogrammal dokumentálják. A mellékelt kromatogram nélküli tisztasági adat állítás, nem bizonyíték.
2. Tételre szóló analitikai bizonylat (CoA)
A legfontosabb dokumentum. A tételspecifikus CoA pontosan ahhoz a tételhez tartozik, amelyet Ön megkap: tételszámmal, az elemzés dátumával és a tisztasági értékkel, független laboratórium által kiállítva. Ökölszabály: ha egy beszállító nem tudja azonnal megmutatni a konkrét tétel CoA-ját, ne ott vásároljon.
3. LC-MS azonossági megerősítés
A tisztaság azt mondja meg, mennyi van jelen az anyagból. Az LC-MS azt, hogy melyik anyagról van szó. A molekulatömegen keresztül megerősíti a helyes azonosságot, és kizárja, hogy olcsóbb, hibásan címkézett anyagot küldtek.
4. Eredet és EU-s szállítás nyomonkövethetőséggel
Az EU-s raktárral és teljes tételnyomonkövetéssel rendelkező beszállító előnyben van a szürke importtal szemben: rövidebb szállítási útvonalak, vámkockázat nélkül, dokumentált út a szintézistől az injekciós üvegig.
5. A helyes kiszerelés: liofilizátum
A minőségi anyagot liofilizátumként, fagyasztva szárított porként szállítjuk, nem előre kevert oldatként. Száraz formában az anyag lényegesen tovább stabil, és csak közvetlenül a felhasználás előtt kerül feloldásra.
Jogi tájékoztatás: A tesofensin kutatási anyag, és nem törzskönyvezett gyógyszer. Kizárólag tudományos laboratóriumi kutatásra szállítjuk, emberi vagy állati fogyasztásra nem alkalmas. Nincs jóváhagyott terápiás felhasználása.
Tudomány és tanulmányok
Kulcsfontosságú közlemények
Astrup A., Meier D.H., Mikkelsen B.O., Villumsen J.S., Larsen T.M. (2008). Weight loss produced by tesofensine in patients with Parkinson’s or Alzheimer’s disease. Obesity (Silver Spring). 16(6):1363-tól 1369-ig. PubMed 18356831 A kiindulási megfigyelés, abban a neurológiai populációban, amelyre az anyagot tervezték.
Bello N.T., Zahner M.R. (2009). Tesofensine, a monoamine reuptake inhibitor for the treatment of obesity. Curr Opin Investig Drugs. 10(10):1105-től 1116-ig. PubMed 19777399 A referenciaáttekintés az anyag elhízás felé fordításáról.
Axel A.M., Mikkelsen J.D., Hansen H.H. (2010). Tesofensine, a novel triple monoamine reuptake inhibitor, induces appetite suppression by indirect stimulation of alpha1 adrenoceptor and dopamine D1 receptor pathways in the diet-induced obese rat. Neuropsychopharmacology. 35(7):1464-től 1476-ig. PubMed 20200509 A központi mechanisztikus munka: min keresztül fut valójában az étvágycsökkenés.
van de Giessen E., de Bruin K., la Fleur S.E. et al. (2012). Triple monoamine inhibitor tesofensine decreases food intake, body weight, and striatal dopamine D2/D3 receptor availability in diet-induced obese rats. Eur Neuropsychopharmacol. 22(4):290-től 299-ig. PubMed 21889317 A receptorok képalkotó megközelítése, amely kiegészíti az előző munkát.
Schoedel K.A., Meier D., Chakraborty B. et al. (2010). Subjective and objective effects of the novel triple reuptake inhibitor tesofensine in recreational stimulant users. Clin Pharmacol Ther. 88(1):69-től 78-ig. PubMed 20520602 A visszaélési potenciál értékelése. Ritkán idézik, módszertanilag szükséges.
Astrup A., Madsbad S., Breum L. et al. (2013). Under-reporting of adverse effects of tesofensine. Lancet. 382(9887):127. PubMed 23849924 Levelezés a mellékhatások rögzítéséről. A tudásállapot része.
Tanulmányok részletesen
▸ 1. tanulmány: a kiindulási megfigyelés
Hivatkozás: Astrup A. et al. Weight loss produced by tesofensine in patients with Parkinson’s or Alzheimer’s disease. Obesity, 2008. PubMed 18356831
Mit tettek: elemezték a testsúlycsökkenést azoknál a betegeknél, akik neurológiai indikációkra irányuló vizsgálatok keretében kaptak tesofensint.
Mit találtak: következetes testsúlycsökkenést, elég markánsat ahhoz, hogy indokolja a fejlesztés elhízás felé fordítását.
Miért számít és hol vannak a korlátai: ez a tesofensin születési anyakönyvi kivonata elhízási jelöltként. Ugyanakkor mellékes megfigyelés neurológiai betegek populációjában, azaz kiindulópont hipotézis megfogalmazásához, nem bizonyíték.
▸ 2. tanulmány: min keresztül fut az étvágycsökkenés
Hivatkozás: Axel A.M. et al. Tesofensine induces appetite suppression by indirect stimulation of alpha1 adrenoceptor and dopamine D1 receptor pathways in the diet-induced obese rat. Neuropsychopharmacology, 2010. PubMed 20200509
Mit tettek: farmakológiai vizsgálatot diétával kiváltott elhízású patkányon, antagonistákkal, hogy egyes útvonalakat szelektíven blokkolva állapítsák meg, melyek szükségesek a hatáshoz.
Mit találtak: az étvágycsökkenés az alfa-1 adrenoceptor és a dopamin D1 receptor útvonalaitól függött, közvetett ingerlésen keresztül.
Miért számít: mert ellentmond annak az egyszerűsített olvasatnak, amely szerint három monoamin visszavételének blokkolása egyszerűen tompítja az étvágyat. A mechanizmus megnevezett útvonalakon fut, amelyek közül kettő hordozza a hatás lényegi részét.
▸ 3. tanulmány: a receptorok képalkotásban
Hivatkozás: van de Giessen E. et al. Triple monoamine inhibitor tesofensine decreases food intake, body weight, and striatal dopamine D2/D3 receptor availability in diet-induced obese rats. Eur Neuropsychopharmacol, 2012. PubMed 21889317
Mit tettek: képalkotó mérést a dopamin D2 és D3 receptorok elérhetőségéről a striatumban, párhuzamosan a táplálékfelvétellel és a testtömeggel.
Mit találtak: csökkent táplálékfelvételt és alacsonyabb testtömeget, a striatális D2 és D3 receptorok megváltozott elérhetősége mellett.
Miért számít: a striatum a jutalmazó rendszer struktúrája. Ez a munka a testsúlyhatást a dopaminerg rendszer mérhető változásához köti, nem perifériás metabolikus hatáshoz.
▸ 4. tanulmány: a visszaélési potenciál
Hivatkozás: Schoedel K.A. et al. Subjective and objective effects of the novel triple reuptake inhibitor tesofensine in recreational stimulant users. Clin Pharmacol Ther, 2010. PubMed 20520602
Mit tettek: vizsgálatot stimulánsokat használó személyeknél, ami ehhez a kérdéshez a standard populáció, a szubjektív hatások rögzítésével abban az értelemben, mennyire tetszik az anyag.
Mit találtak: a profilt a visszaélési potenciál szempontjából jellemző adatokat, amilyeneket minden dopamin-visszavételre ható anyagnál megkövetelnek.
Miért számít: minden anyag, amely emeli a szinaptikus dopaminszintet, felveti ezt a kérdést. Már e vizsgálat puszta léte része az összképnek, kihagyása pedig hamis benyomást keltene az irodalomról.
Tárolás
A liofilizált port 2 és 8 °C között, fénytől védve tárolja, hosszú távú tároláshoz −20 °C. Száraz formában az anyag így évekig stabil. Feloldás után az oldat hűtőszekrénybe való, fénytől védve, és az irodalom szerint 28 napon belül fel kell használni. Kerülje az ismételt fagyasztást és felolvasztást, amely mérhetően bontja a peptideket.
Foglalás
A tesofensin jelenleg lefoglalható. A kívánt mennyiséget kötelezettség nélkül lefoglalja, mi pedig e-mailben visszaigazoljuk a tételt és a szállítási időpontot. A foglaláskor nem kell fizetni.
Kombinációs tippek: gyakran összehasonlított hatóanyagok
A tesofensin az elhízás elleni anyagok területéhez tartozik, ahol a publikált összehasonlítások gyakoribbak, mint a kombinációk.
A GLP-1 receptor agonistákkal szemben
Ma ez a legrelevánsabb összehasonlítás, és tanulságos, mert a mechanizmusoknak semmi közük egymáshoz. A szemaglutid, a tirzepatid és a survodutid inkretinhormon-receptorokon hat, perifériásan és az agytörzsben. A tesofensin monoamin-transzportereken hat a központi idegrendszerben.
A szabályozási státusz különbsége ugyanilyen egyértelmű: több GLP-1 agonista törzskönyvezett, a tesofensin sehol.
Más visszavétel gátlókkal szemben
A szibutramint, a szerotonin és a noradrenalin visszavételének gátlóját 2010-ben kardiovaszkuláris okokból kivonták a forgalomból az Európai Unióban és az Egyesült Államokban. Ez a közvetlenül releváns precedens ennek az osztálynak a besorolásához, és ismernie kell mindenkinek, aki ezen a területen dolgozik.
Módszertani figyelmeztetés
A tesofensin kombinálása másik, monoaminokra ható anyaggal, beleértve az antidepresszánsokat, olyan farmakológiát érint, amelyet a rendelkezésre álló irodalom nem fed le.
Kulcsfontosságú tudományos adatok és idézetek
“Tesofensine induces appetite suppression by indirect stimulation of the alpha-1 adrenoceptor and dopamine D1 receptor pathways in the diet-induced obese rat.” Axel A.M. et al. (2010) nyomán, Neuropsychopharmacology 35(7):1464-től 1476-ig PubMed 20200509
Kulcsadatok az irodalomból
- Anyagosztály: kis szintetikus molekula, nem peptid
- Eredeti fejlesztő: NeuroSearch, Dánia
- Eredetileg célzott indikációk: Alzheimer-kór és Parkinson-kór
- Leírt célpontok: a dopamin, a noradrenalin és a szerotonin transzporterei
- Szükségesként azonosított útvonalak: alfa-1 adrenerg és dopamin D1
- Első közlemény a testsúlycsökkenésről: 2008, Astrup és munkatársai
- Törzskönyvezés: nincs, sem az Európai Unióban, sem az Egyesült Államokban
- Levelezés a mellékhatások rögzítéséről: 2013, Lancet 382(9887):127
- Az osztály ismerésre érdemes precedense: a szibutramin forgalomból vonása 2010-ben
Számok a hivatkozott tanulmányokból
- Négy randomizált vizsgálat metaanalízise (Astrup 2008, Obesity 16(6):1363-tól 1369-ig): tesofensin n = 740, placebo n = 228, 14 hét, szájon át napi egyszer, bármiféle fogyókúrás program nélkül
- Testsúlyváltozás 14 hét után a teljes kohorszban: +0,5 % placebo, −0,5 % (0,125 mg), −0,9 % (0,25 mg), −1,8 % (0,5 mg), −2,8 % (1,0 mg); P = 0,015 a dózisfüggésre
- Az elhízottak alcsoportjában: −0,2 %, −1,7 %, −1,6 %, −1,5 %, −3,7 %. Legalább 5 %-os testsúlycsökkenést az elhízott betegek 2,1 %-a, 8,2 %-a, 14,1 %-a, 20,9 %-a és 32,1 %-a ért el
- A szívfrekvencia változása: −0,4, +2,1, +4,2, +6,0 és +6,8 bpm. Vérnyomásra gyakorolt hatást nem észleltek
- A placebóhoz mért különbség nagyjából a testsúly 4 %-a volt több mint 14 hét alatt, diéta és életmódváltás nélkül
- Visszaélési potenciál (Schoedel 2010, Clin Pharmacol Ther 88(1):69-től 78-ig): N = 52 rekreációs stimulánshasználó, keresztezett elrendezés, 48 órás megfigyelés. A tesofensin nem különbözött a placebótól, és alacsonyabb volt a 30 mg D-amfetaminnál
- Preklinikai adatok: diétával elhízott patkányok, 2,0 mg/kg s.c., hipofágia ED50 = 1,3 mg/kg értékkel a 0,5–3,0 mg/kg tartományban; a hatást az 1,0 mg/kg prazoszin megfordította (Neuropsychopharmacology 2010). Egy második munka 4, egyenként 15 patkányból álló csoportot használt 28 napon át (Eur Neuropsychopharmacol 2012)
- Kritika az irodalomban: a Lancet 2013;382(9887):127 a tesofensin nemkívánatos hatásainak aluljelentését írja le. Gyógyszerként való törzskönyvezés: nincs
Hivatkozott források (PubMed)
- Astrup A. et al. (2008). Weight loss produced by tesofensine in patients with Parkinson’s or Alzheimer’s disease. Obesity 16(6):1363-tól 1369-ig. PubMed 18356831
- Bello N.T., Zahner M.R. (2009). Tesofensine, a monoamine reuptake inhibitor for the treatment of obesity. Curr Opin Investig Drugs 10(10):1105-től 1116-ig. PubMed 19777399
- Axel A.M. et al. (2010). Tesofensine induces appetite suppression by indirect stimulation of alpha1 adrenoceptor and dopamine D1 receptor pathways. Neuropsychopharmacology 35(7):1464-től 1476-ig. PubMed 20200509
- Schoedel K.A. et al. (2010). Subjective and objective effects of tesofensine in recreational stimulant users. Clin Pharmacol Ther 88(1):69-től 78-ig. PubMed 20520602
- van de Giessen E. et al. (2012). Triple monoamine inhibitor tesofensine decreases food intake, body weight, and striatal dopamine D2/D3 receptor availability. Eur Neuropsychopharmacol 22(4):290-től 299-ig. PubMed 21889317
- Astrup A. et al. (2013). Under-reporting of adverse effects of tesofensine. Lancet 382(9887):127. PubMed 23849924
Szabályozási státusz: A tesofensin sem az Európai Unióban, sem az Egyesült Államokban nem kapott törzskönyvet. Az elhízásban végzett klinikai fejlesztés nem vezetett törzskönyvezéshez. Az itt kínált termék kizárólag tudományos laboratóriumi kutatásra szolgáló reagens (RUO).
Gyakori kérdések a tesofensinről
Mi az a tesofensin?
A tesofensin nem peptid, hanem tropánszármazék, tehát kis molekula típusú anyag. Az irodalomban gátolja a noradrenalin, a dopamin és a szerotonin visszavételét, ezért hármas monoamin-visszavétel-gátlóként írják le.
Mire fejlesztették eredetileg a tesofensint?
Neurológiai indikációkra. A NeuroSearch az NS2330-at először Parkinson-kórban és Alzheimer-kórban vizsgálta. Ezekben a vizsgálatokban a testsúlycsökkenés váratlan leletként került előtérbe, ami a program átirányításához vezetett.
Törzskönyvezett a tesofensin?
Sem az Európai Unióban, sem az Egyesült Államokban nem. A 3. fázisú program soha nem jutott el az EU-s törzskönyvezésig. Nemzeti törzskönyvezés Mexikóban létezik márkanév alatt. Az itt kínált anyag kutatási anyag.
Miért nem folytatták a fejlesztést?
Az irodalom okként a szívfrekvenciára és a vérnyomásra gyakorolt hatásokat nevezi meg, a korábbi, központi hatású testsúlycsökkentő anyagokkal szerzett tapasztalatok utáni szabályozási környezettel együtt.
Peptid a tesofensin?
Nem. Kis szintetikus molekula, ami elkülöníti a kínálat nagy részétől, és megváltoztatja a kezelést és az oldatba vitelt is.
Miért Alzheimer- és Parkinson-kór ellen fejlesztették?
Mert a mechanizmusa dopaminerg, és ezek a betegségek a dopaminerg rendszert érintik. A testsúlycsökkenést ezekben a vizsgálatokban mellékhatásként figyelték meg, és utóbb ez lett a fejlesztés iránya.
Miben különbözik a szemaglutidtól vagy a survodutidtól?
A mechanizmusoknak semmi közük egymáshoz. Azok inkretinhormon-receptorokon hatnak, a tesofensin monoamin-transzportereken a központi idegrendszerben. A szabályozási státusz is alapvetően eltér.
Vannak adatok a mellékhatásokról?
Igen, és részei az összképnek. Egy 2013-ban a Lancetben megjelent levelezés kifejezetten ezek aluljelentéséről szól, egy 2010-es vizsgálat pedig a szubjektív hatásokat vizsgálta stimulánsokat használó személyeknél.
Megadható feloldási táblázat?
Univerzálisan érvényes nem, ellentétben egy liofilizált peptiddel. Az oldhatóság a sóformától és a protokollban választott oldószertől függ.
