Tesofensine

Panoramica

Tesofensina, NS2330: la stessa sostanza

La tesofensina non è un peptide. È un derivato del tropano, chimicamente imparentato con sostanze come la cocaina e il metilfenidato, il che la colloca in una classe diversa dal resto del catalogo.

Origine e perché è stata sviluppata

La tesofensina è l’esempio di una sostanza che ha cambiato indicazione. L’azienda danese NeuroSearch aveva sviluppato l’NS2330 per indicazioni neurologiche, e la molecola è stata studiata in programmi sulla malattia di Parkinson e sulla malattia di Alzheimer.

In quelle sperimentazioni il beneficio neurologico sperato non si è concretizzato. È invece emerso un dato collaterale: i partecipanti perdevano peso. NeuroSearch ha quindi riorientato il programma.

La pubblicazione decisiva è apparsa su Lancet nel 2008. Astrup e colleghi hanno riportato, da una sperimentazione di fase 2 di 24 settimane, una riduzione del peso che secondo gli autori superava nettamente quella ottenuta con le sostanze allora disponibili. Quell’articolo ha reso la tesofensina nota a livello internazionale.

Meccanismo d’azione in letteratura

Triplice inibizione della ricaptazione. La letteratura descrive l’inibizione dei trasportatori di noradrenalina, dopamina e serotonina. Tutti e tre i sistemi partecipano alla regolazione centrale dell’appetito e della sazietà.

Azione centrale. Il punto d’attacco si trova nel sistema nervoso centrale, non nel tratto gastrointestinale né su recettori periferici. È questo che distingue in modo sostanziale la tesofensina dagli analoghi delle incretine come semaglutide o retatrutide.

Effetti cardiovascolari. La letteratura riporta in modo costante aumenti della frequenza cardiaca e, in alcuni studi, della pressione arteriosa. Questo punto è considerato uno dei motivi sostanziali per cui il programma non è mai arrivato fino a un’autorizzazione nell’UE.

Stato della ricerca nel 2026

Esistono dati controllati nell’uomo di fase 2, pubblicati su una rivista di alto livello. Un programma completo di fase 3 secondo gli standard EMA non è mai stato portato a termine. La tesofensina non è autorizzata in nessun Paese: in Messico l’autorità COFEPRIS non ha approvato la domanda di Medix nel novembre 2024 e Medix l’ha ripresentata nel febbraio 2025.

Il materiale qui offerto è un reagente esclusivamente per uso di ricerca (RUO) e non è destinato all’uso umano.

Una sostanza nata da un programma terapeutico fallito

La tesofensina non è stata progettata per la riduzione del peso. Quasi nessuna descrizione commerciale lo menziona, eppure questo punto illumina tutto ciò che segue.

La sostanza è stata sviluppata da NeuroSearch, un’azienda danese, come candidata contro la malattia di Alzheimer e la malattia di Parkinson. Il ragionamento era neurologico: un inibitore della ricaptazione che agisce sulla dopamina poteva essere interessante nei disturbi dopaminergici.

Le sperimentazioni in queste indicazioni non hanno raggiunto i loro endpoint. Gli sperimentatori hanno però notato un effetto secondario costante e marcato: i pazienti perdevano peso. Nel 2008 Astrup e colleghi hanno pubblicato un’analisi di questa perdita di peso in pazienti con Parkinson o Alzheimer. Il programma è stato spostato sull’obesità.

Vale la pena capire cosa significa dal punto di vista metodologico. La perdita di peso era inizialmente un’osservazione in una popolazione non rappresentativa, non un’ipotesi verificata.

Che cosa significa triplo inibitore della ricaptazione

La tesofensina non è un peptide. È una piccola molecola di sintesi, il che la distingue dalla maggior parte della gamma e ne cambia le proprietà di manipolazione.

Il meccanismo descritto è l’inibizione della ricaptazione di tre neurotrasmettitori.

Il principio è semplice: il trasportatore che riporta il neurotrasmettitore nel neurone presinaptico viene bloccato, quindi la molecola resta più a lungo nella fessura sinaptica e il suo segnale si prolunga.

È lo stesso principio generale degli antidepressivi SSRI, solo su tre bersagli invece che su uno. Questa parentela spiega gran parte del profilo descritto.

Cosa dice la letteratura sul meccanismo della sazietà

Il lavoro preclinico si è chiesto attraverso che cosa passi la soppressione dell’appetito, e la risposta non è quella attesa.

Nel 2010 Axel e colleghi hanno mostrato, nel ratto con obesità indotta dalla dieta, che la soppressione dell’appetito passa per una stimolazione indiretta delle vie del recettore adrenergico alfa-1 e del recettore dopaminergico D1. Nel 2013 Hansen e colleghi hanno descritto una perdita di peso accompagnata dal ripristino dei livelli ridotti di dopamina prefrontale nell’animale obeso.

Un lavoro più recente, del 2024, descrive un effetto sui neuroni GABAergici ipotalamici.

Ciò che per correttezza dobbiamo menzionare

Nel 2013 è apparsa su Lancet una corrispondenza di Astrup e colleghi sulla sottosegnalazione degli effetti avversi della tesofensina. Uno studio del 2010 su persone che fanno uso di stimolanti aveva inoltre esaminato i suoi effetti soggettivi, cioè il potenziale d’abuso.

Nessuno dei due riferimenti compare nelle pagine di vendita. Fanno comunque stabilmente parte della letteratura, e una pagina che dichiara di documentare una sostanza senza citarli non la sta documentando.

La tesofensina non ha alcuna autorizzazione nell’Unione europea né negli Stati Uniti.

Acquistare tesofensina: cosa verificare

Quando acquisti la tesofensina non è il prezzo a decidere, ma la verificabilità della qualità. Un composto di ricerca vale esattamente quanto il suo certificato di analisi. Questi cinque criteri separano i fornitori seri dai venditori del mercato grigio, perché dall’esterno la polvere ha esattamente lo stesso aspetto.

1. Purezza HPLC ≥ 99 %: per ora dichiarata, certificato con il primo lotto

La purezza HPLC indica quale quota della polvere è effettivamente tesofensina e non un sottoprodotto della sintesi. I fornitori seri documentano il valore con un cromatogramma. Un dato di purezza senza cromatogramma allegato è un’affermazione, non una prova. Per la tesofensina Molequa® la purezza ≥ 99 % è al momento dichiarata: il certificato di analisi di Analyton Labs sarà pubblicato con il primo lotto e lo stato del certificato è indicato nella sezione Risultati dei test qui sotto.

2. Certificato di analisi (CoA) specifico per lotto

È il documento più importante. Un CoA specifico per lotto si riferisce esattamente al lotto che ricevi: con numero di lotto, data dell’analisi e valore di purezza, rilasciato da un laboratorio indipendente. Regola pratica: se un fornitore non riesce a mostrarti subito il CoA del lotto specifico, lascia perdere quel fornitore.

3. Conferma dell’identità con LC-MS

La purezza ti dice quanta sostanza è presente. L’LC-MS ti dice quale sostanza è. Conferma l’identità corretta attraverso la massa molecolare ed esclude che sia stato spedito un materiale più economico etichettato in modo errato.

4. Spedizione da un magazzino nell’UE con tracciabilità

Un fornitore con magazzino nell’UE e piena tracciabilità del lotto ha un vantaggio rispetto alle importazioni del mercato grigio: tragitti di trasporto più brevi, nessun rischio doganale, un percorso documentato dalla sintesi al flaconcino.

5. Forma di consegna corretta: polvere secca

Il materiale di qualità viene consegnato come polvere secca, non come soluzione premiscelata. In forma secca la sostanza resta stabile molto più a lungo e viene messa in soluzione solo subito prima dell’impiego sperimentale.

Avvertenza legale: la tesofensina è un materiale di ricerca e non è un medicinale approvato. È fornita esclusivamente per uso di ricerca (RUO) in laboratorio e non è destinata all’uso umano né animale. Non ha alcun uso terapeutico approvato.

Scienza e studi

Pubblicazioni chiave

Astrup A., Meier D.H., Mikkelsen B.O., Villumsen J.S., Larsen T.M. (2008). Weight loss produced by tesofensine in patients with Parkinson’s or Alzheimer’s disease. Obesity (Silver Spring). 16(6):1363–1369. PubMed 18356831 L’osservazione di partenza, nella popolazione neurologica per cui la sostanza era stata progettata.

Bello N.T., Zahner M.R. (2009). Tesofensine, a monoamine reuptake inhibitor for the treatment of obesity. Curr Opin Investig Drugs. 10(10):1105–1116. PubMed 19777399 La rassegna di riferimento sul riorientamento della sostanza verso l’obesità.

Axel A.M., Mikkelsen J.D., Hansen H.H. (2010). Tesofensine, a novel triple monoamine reuptake inhibitor, induces appetite suppression by indirect stimulation of alpha1 adrenoceptor and dopamine D1 receptor pathways in the diet-induced obese rat. Neuropsychopharmacology. 35(7):1464–1476. PubMed 20200509 Il lavoro meccanicistico centrale: attraverso quali vie passa davvero la soppressione dell’appetito.

van de Giessen E., de Bruin K., la Fleur S.E. et al. (2012). Triple monoamine inhibitor tesofensine decreases food intake, body weight, and striatal dopamine D2/D3 receptor availability in diet-induced obese rats. Eur Neuropsychopharmacol. 22(4):290–299. PubMed 21889317 Un approccio di imaging ai recettori che completa il lavoro precedente.

Schoedel K.A., Meier D., Chakraborty B. et al. (2010). Subjective and objective effects of the novel triple reuptake inhibitor tesofensine in recreational stimulant users. Clin Pharmacol Ther. 88(1):69–78. PubMed 20520602 La valutazione del potenziale d’abuso. Citata di rado, metodologicamente necessaria.

Astrup A., Madsbad S., Breum L. et al. (2013). Under-reporting of adverse effects of tesofensine. Lancet. 382(9887):127. PubMed 23849924 Una corrispondenza sulla registrazione degli effetti avversi. Fa parte dello stato delle conoscenze.

Studi dettagliati

▸ Studio 1: l’osservazione di partenza

Citazione: Astrup A. et al. Weight loss produced by tesofensine in patients with Parkinson’s or Alzheimer’s disease. Obesity, 2008. PubMed 18356831

Cosa hanno fatto: hanno analizzato la perdita di peso nei pazienti che avevano ricevuto tesofensina nell’ambito di sperimentazioni per indicazioni neurologiche.

Cosa hanno trovato: una perdita di peso costante, abbastanza marcata da giustificare il riorientamento dello sviluppo verso l’obesità.

Perché conta e dove sono i limiti: è l’atto di nascita della tesofensina come candidata per l’obesità. Si tratta però di un’osservazione collaterale in una popolazione di pazienti neurologici, cioè di un punto di partenza per formulare un’ipotesi, non di una prova.

▸ Studio 2: attraverso che cosa passa la soppressione dell’appetito

Citazione: Axel A.M. et al. Tesofensine induces appetite suppression by indirect stimulation of alpha1 adrenoceptor and dopamine D1 receptor pathways in the diet-induced obese rat. Neuropsychopharmacology, 2010. PubMed 20200509

Cosa hanno fatto: uno studio farmacologico nel ratto con obesità indotta dalla dieta, in cui alcuni antagonisti sono stati usati per bloccare selettivamente le singole vie, così da stabilire quali siano necessarie per l’effetto.

Cosa hanno trovato: la soppressione dell’appetito dipendeva dalle vie del recettore adrenergico alfa-1 e del recettore dopaminergico D1, attraverso una stimolazione indiretta.

Perché conta: perché contraddice la lettura semplificata secondo cui bloccare la ricaptazione di tre monoammine smorzerebbe semplicemente l’appetito. Il meccanismo passa per vie ben identificate, due delle quali sostengono la parte essenziale dell’effetto.

▸ Studio 3: i recettori all’imaging

Citazione: van de Giessen E. et al. Triple monoamine inhibitor tesofensine decreases food intake, body weight, and striatal dopamine D2/D3 receptor availability in diet-induced obese rats. Eur Neuropsychopharmacol, 2012. PubMed 21889317

Cosa hanno fatto: misurazione per imaging della disponibilità dei recettori dopaminergici D2 e D3 nello striato, in parallelo con l’assunzione di cibo e il peso corporeo.

Cosa hanno trovato: assunzione di cibo ridotta e peso più basso, accompagnati da una disponibilità alterata dei recettori D2 e D3 striatali.

Perché conta: lo striato è una struttura del sistema della ricompensa. Questo lavoro collega l’effetto sul peso a una variazione misurabile del sistema dopaminergico e non a un effetto metabolico periferico.

▸ Studio 4: il potenziale d’abuso

Citazione: Schoedel K.A. et al. Subjective and objective effects of the novel triple reuptake inhibitor tesofensine in recreational stimulant users. Clin Pharmacol Ther, 2010. PubMed 20520602

Cosa hanno fatto: un’indagine su persone che fanno uso di stimolanti, la popolazione standard per questa domanda, con la registrazione degli effetti soggettivi nel senso del gradimento della sostanza.

Cosa hanno trovato: dati che caratterizzano il profilo in termini di potenziale d’abuso, del tipo richiesto per qualsiasi sostanza che agisca sulla ricaptazione della dopamina.

Perché conta: ogni sostanza che aumenta la dopamina sinaptica solleva questa domanda. La semplice esistenza di questo studio fa parte del quadro complessivo, e ometterlo darebbe un’impressione falsa della letteratura.

Conservazione

Conserva la polvere a 2–8 °C al riparo dalla luce; per la conservazione a lungo termine a −20 °C. Conservata così in forma secca, la sostanza resta stabile per anni. Dopo la ricostituzione la soluzione va tenuta in frigorifero, al riparo dalla luce, e secondo la letteratura va utilizzata entro 28 giorni. Evita congelamenti e scongelamenti ripetuti, che possono degradare la sostanza in modo misurabile.

Preordine

La tesofensina è attualmente disponibile in preordine. Prenota senza impegno la quantità che desideri: ti confermeremo via e-mail il lotto e la data di consegna. Al momento della prenotazione non si paga nulla.

Note di confronto: sostanze spesso confrontate

La tesofensina appartiene al campo delle sostanze per l’obesità, dove i confronti pubblicati sono più frequenti delle combinazioni.

Rispetto agli agonisti del recettore GLP-1

È oggi il confronto più rilevante, ed è istruttivo perché i meccanismi non hanno nulla in comune. Semaglutide, tirzepatide e survodutide agiscono sui recettori degli ormoni incretinici, in periferia e nel tronco encefalico. La tesofensina agisce sui trasportatori delle monoammine nel sistema nervoso centrale.

Altrettanto netta è la differenza di stato regolatorio: diversi agonisti GLP-1 sono approvati, la tesofensina non è approvata da nessuna parte.

Rispetto ad altri inibitori della ricaptazione

La sibutramina, un inibitore della ricaptazione di serotonina e noradrenalina, è stata ritirata dal mercato nell’Unione europea e negli Stati Uniti nel 2010 per motivi cardiovascolari. È il precedente direttamente rilevante per inquadrare una sostanza di questa classe e dovrebbe conoscerlo chiunque lavori in questo campo.

Un avvertimento metodologico

Combinare la tesofensina con un’altra sostanza che agisce sulle monoammine, compreso un antidepressivo, significa entrare in una farmacologia che la letteratura disponibile non copre.

Dati scientifici chiave e citazioni

“Nel ratto con obesità indotta dalla dieta la tesofensina sopprime l’appetito attraverso una stimolazione indiretta delle vie del recettore adrenergico alfa-1 e del recettore dopaminergico D1.” Da Axel A.M. et al. (2010), Neuropsychopharmacology 35(7):1464–1476 PubMed 20200509

Dati essenziali dalla letteratura

• Classe di sostanza: piccola molecola di sintesi, non un peptide
• Sviluppatore originale: NeuroSearch, Danimarca
• Indicazioni inizialmente previste: malattia di Alzheimer e malattia di Parkinson
• Bersagli descritti: trasportatori di dopamina, noradrenalina e serotonina
• Vie identificate come necessarie: adrenergica alfa-1 e dopaminergica D1
• Prima pubblicazione sulla perdita di peso: 2008, Astrup e colleghi
• Autorizzazione: nessuna, né nell’Unione europea né negli Stati Uniti
• Corrispondenza sulla registrazione degli effetti avversi: 2013, Lancet 382(9887):127
• Precedente della classe da conoscere: ritiro dal mercato della sibutramina nel 2010

Dati dagli studi citati

• Meta-analisi di quattro sperimentazioni randomizzate (Astrup 2008, Obesity 16(6):1363–1369): tesofensina n = 740, placebo n = 228, 14 settimane, senza alcun programma di dimagrimento
• Variazione del peso dopo 14 settimane nell’intera coorte: +0,5 % placebo, −0,5 % (0,125 mg), −0,9 % (0,25 mg), −1,8 % (0,5 mg), −2,8 % (1,0 mg); P = 0,015 per l’effetto dose
• Nel sottogruppo obeso: −0,2 %, −1,7 %, −1,6 %, −1,5 %, −3,7 %. Una perdita di peso di almeno il 5 % è stata raggiunta dal 2,1 %, 8,2 %, 14,1 %, 20,9 % e 32,1 % dei pazienti obesi
• Variazione della frequenza cardiaca: −0,4, +2,1, +4,2, +6,0 e +6,8 bpm. Non è stato osservato alcun effetto sulla pressione arteriosa
• La differenza al netto del placebo è stata di circa il 4 % del peso corporeo in poco più di 14 settimane, senza dieta né interventi sullo stile di vita
• Potenziale d’abuso (Schoedel 2010, Clin Pharmacol Ther 88(1):69–78): N = 52 consumatori ricreativi di stimolanti, disegno crossover, 48 h di valutazione. La tesofensina non si è differenziata dal placebo ed è risultata inferiore alla D-anfetamina 30 mg
• Dati preclinici: ratti con obesità indotta dalla dieta, 2,0 mg/kg s.c., ipofagia con una ED50 di 1,3 mg/kg nell’intervallo da 0,5 a 3,0 mg/kg; l’effetto è stato annullato dalla prazosina 1,0 mg/kg (Neuropsychopharmacology 2010). Un secondo lavoro ha usato quattro gruppi di 15 ratti per 28 giorni (Eur Neuropsychopharmacol 2012)
• Critiche pubblicate: Lancet 2013;382(9887):127 descrive la sottosegnalazione degli effetti avversi della tesofensina. Autorizzazione all’immissione in commercio: nessuna

Fonti di riferimento (PubMed)

1. Astrup A. et al. (2008). Weight loss produced by tesofensine in patients with Parkinson’s or Alzheimer’s disease. Obesity 16(6):1363–1369. PubMed 18356831
2. Bello N.T., Zahner M.R. (2009). Tesofensine, a monoamine reuptake inhibitor for the treatment of obesity. Curr Opin Investig Drugs 10(10):1105–1116. PubMed 19777399
3. Axel A.M. et al. (2010). Tesofensine induces appetite suppression by indirect stimulation of alpha1 adrenoceptor and dopamine D1 receptor pathways. Neuropsychopharmacology 35(7):1464–1476. PubMed 20200509
4. Schoedel K.A. et al. (2010). Subjective and objective effects of tesofensine in recreational stimulant users. Clin Pharmacol Ther 88(1):69–78. PubMed 20520602
5. van de Giessen E. et al. (2012). Triple monoamine inhibitor tesofensine decreases food intake, body weight, and striatal dopamine D2/D3 receptor availability. Eur Neuropsychopharmacol 22(4):290–299. PubMed 21889317
6. Astrup A. et al. (2013). Under-reporting of adverse effects of tesofensine. Lancet 382(9887):127. PubMed 23849924

Stato regolatorio: la tesofensina non ha ottenuto alcuna autorizzazione né nell’Unione europea né negli Stati Uniti. Lo sviluppo clinico nell’obesità non ha portato a un’autorizzazione. Il prodotto qui offerto è un reagente esclusivamente per uso di ricerca (RUO): non è un medicinale e non è destinato all’uso umano.

Domande frequenti sulla tesofensina

Che cos’è la tesofensina?

La tesofensina non è un peptide ma un derivato del tropano, quindi una piccola molecola. Secondo la letteratura inibisce la ricaptazione di noradrenalina, dopamina e serotonina, motivo per cui viene descritta come triplo inibitore della ricaptazione delle monoammine.

Per che cosa è stata sviluppata in origine la tesofensina?

Per indicazioni neurologiche. L’azienda NeuroSearch ha studiato l’NS2330 dapprima nella malattia di Parkinson e nella malattia di Alzheimer. In quelle sperimentazioni la perdita di peso è emersa come risultato inatteso, e questo ha portato al riorientamento del programma.

La tesofensina è approvata?

No, in nessun Paese. Nell’Unione europea e negli Stati Uniti il programma non è mai arrivato a un’autorizzazione; in Messico la COFEPRIS non ha approvato la domanda di Medix nel novembre 2024 e Medix l’ha ripresentata nel febbraio 2025. Il prodotto qui offerto è esclusivamente per uso di ricerca (RUO) e non è destinato all’uso umano.

Perché lo sviluppo non è proseguito?

La letteratura indica come motivi gli effetti sulla frequenza cardiaca e sulla pressione arteriosa, insieme al contesto regolatorio successivo alle esperienze con precedenti sostanze dimagranti ad azione centrale.

La tesofensina è un peptide?

No. È una piccola molecola di sintesi, il che la distingue dalla maggior parte della gamma e cambia sia la manipolazione sia la messa in soluzione.

Perché è stata sviluppata contro Alzheimer e Parkinson?

Perché il suo meccanismo è dopaminergico e queste malattie colpiscono il sistema dopaminergico. In quelle sperimentazioni la perdita di peso è stata osservata come effetto secondario ed è poi diventata la direzione di sviluppo.

In che cosa differisce da semaglutide o survodutide?

I meccanismi non hanno nulla in comune. Queste ultime agiscono sui recettori degli ormoni incretinici, la tesofensina sui trasportatori delle monoammine nel sistema nervoso centrale. Anche lo stato regolatorio è profondamente diverso.

Esistono dati sugli effetti avversi?

Sì, e fanno parte del quadro complessivo. Una corrispondenza pubblicata su Lancet nel 2013 si occupa specificamente della loro sottosegnalazione, e uno studio del 2010 ha esaminato gli effetti soggettivi in persone che fanno uso di stimolanti.

È possibile fornire una tabella di ricostituzione?

Non una valida in generale, a differenza di un peptide liofilizzato. La solubilità dipende dalla forma salina e dal solvente scelto nel protocollo.