Tesofensyna (Tesofensin)

Przegląd

Tesofensyna, tesofensin, NS2330: ta sama substancja

Tesofensyna nie jest peptydem. To pochodna tropanu, chemicznie spokrewniona z substancjami takimi jak kokaina czy metylofenidat, co umieszcza ją w innej klasie niż reszta katalogu.

Pochodzenie i powód opracowania

Tesofensyna jest przykładem substancji, która zmieniła wskazanie. Duńska firma NeuroSearch opracowała NS2330 pierwotnie dla wskazań neurologicznych i badała go w programach dotyczących choroby Parkinsona i choroby Alzheimera.

W tych badaniach oczekiwana korzyść neurologiczna się nie pojawiła. Uwagę zwróciło co innego, obserwacja uboczna: uczestnicy tracili masę ciała. NeuroSearch odpowiednio przekierował program.

Rozstrzygająca publikacja ukazała się w Lancecie w 2008 roku. Astrup i współpracownicy przedstawili spadek masy ciała z 24-tygodniowego badania fazy 2, wyraźnie większy niż to, co osiągały dostępne wówczas substancje. Ta praca uczyniła tesofensynę znaną na świecie.

Mechanizm działania w literaturze

Potrójne hamowanie wychwytu zwrotnego. Literatura opisuje hamowanie transporterów dla noradrenaliny, dopaminy i serotoniny. Wszystkie trzy układy uczestniczą w ośrodkowej regulacji apetytu i sytości.

Działanie ośrodkowe. Punkt uchwytu znajduje się w ośrodkowym układzie nerwowym, nie w przewodzie pokarmowym ani na receptorach obwodowych. To zasadniczo odróżnia tesofensynę od analogów inkretyn, takich jak semaglutyd czy retatrutyd.

Efekty sercowo-naczyniowe. Literatura konsekwentnie podaje wzrost częstości akcji serca i ciśnienia tętniczego. Ten punkt uznaje się za istotny powód, dla którego program nigdy nie doszedł do rejestracji w UE.

Stan badań 2026

Kontrolowane dane u ludzi z fazy 2 istnieją i zostały opublikowane w wysoko punktowanym czasopiśmie. Pełny program fazy 3 według standardu EMA nigdy nie został ukończony. Rejestracja krajowa istnieje w Meksyku pod nazwą handlową, w UE nie.

Oferowany tutaj materiał jest dostarczany wyłącznie jako odczynnik badawczy.

Substancja z nieudanego programu terapeutycznego

Tesofensyna nie została zaprojektowana do redukcji masy ciała. Prawie żaden opis handlowy o tym nie wspomina, a właśnie ten fakt rzuca światło na całą resztę.

Substancję opracowała NeuroSearch, duńska firma, jako kandydata przeciwko chorobie Alzheimera i chorobie Parkinsona. Rozumowanie było neurologiczne: inhibitor wychwytu zwrotnego działający na dopaminę mógłby być interesujący w chorobach dopaminergicznych.

Badania w tych wskazaniach nie osiągnęły swoich punktów końcowych. Badacze zauważyli jednak konsekwentne i wyraźne działanie uboczne: pacjenci tracili masę ciała. Astrup i współpracownicy opublikowali analizę tego spadku masy ciała u pacjentów z chorobą Parkinsona lub Alzheimera w 2008 roku. Program przestawiono na otyłość.

Warto zobaczyć, co to oznacza metodycznie. Spadek masy ciała był początkowo obserwacją w populacji niereprezentatywnej, a nie testowaną hipotezą.

Co oznacza potrójny inhibitor wychwytu zwrotnego

Tesofensyna nie jest peptydem. To mała cząsteczka syntetyczna, co odróżnia ją od większości asortymentu i zmienia właściwości przy obchodzeniu się z nią.

Opisywany mechanizm to hamowanie wychwytu zwrotnego trzech neuroprzekaźników.

Zasada jest prosta: blokowany jest transporter, który wciąga neuroprzekaźnik z powrotem do neuronu presynaptycznego, cząsteczka pozostaje więc dłużej w szczelinie synaptycznej, a jej sygnał ulega wydłużeniu.

To ta sama ogólna zasada co w lekach przeciwdepresyjnych typu SSRI, tylko przy trzech celach zamiast jednego. To pokrewieństwo wyjaśnia dużą część opisanego profilu.

Co literatura mówi o mechanizmie sytości

Prace przedkliniczne pytały, którędy przebiega hamowanie apetytu, a odpowiedź nie jest ta oczekiwana.

Axel i współpracownicy wykazali w 2010 roku na szczurze z otyłością wywołaną dietą, że hamowanie apetytu przebiega przez pośrednią stymulację szlaków receptora alfa-1 adrenergicznego i receptora dopaminowego D1. Hansen i współpracownicy opisali w 2013 roku spadek masy ciała, któremu towarzyszyło przywrócenie obniżonego poziomu dopaminy w korze przedczołowej u zwierzęcia otyłego.

Nowsze prace z 2024 roku opisują wpływ na GABA-ergiczne neurony podwzgórza.

Co rzetelność każe wspomnieć

W 2013 roku w Lancecie ukazała się korespondencja Astrupa i współpracowników o niedostatecznym raportowaniu działań niepożądanych tesofensyny. Badanie z 2010 roku wśród osób używających stymulantów dodatkowo oceniało jej efekty subiektywne, czyli potencjał nadużywania.

Żadne z tych odniesień nie pojawia się na stronach sprzedażowych. Są jednak trwałą częścią literatury, a strona, która twierdzi, że dokumentuje substancję, nie wspominając o nich, nie dokumentuje jej.

Tesofensyna nie ma rejestracji w Unii Europejskiej ani w Stanach Zjednoczonych.

Zakup tesofensyny: na co zwrócić uwagę

Przy zakupie tesofensyny decydującym kryterium nie jest cena, lecz weryfikowalność jakości. Substancja badawcza jest zawsze tylko tak dobra jak jej certyfikat analizy. Te pięć kryteriów oddziela poważnych dostawców od sprzedawców z szarej strefy, bo z zewnątrz liofilizowany proszek wygląda identycznie.

1. Czystość HPLC ≥ 99 % – udokumentowana, nie tylko deklarowana

Czystość HPLC określa, jaka część proszku jest rzeczywiście tesofensyną, a nie produktem ubocznym syntezy. Poważni dostawcy dokumentują wartość chromatogramem. Podana czystość bez załączonego chromatogramu to twierdzenie, nie dowód.

2. Certyfikat analizy (CoA) do konkretnej partii

Najważniejszy dokument. CoA specyficzny dla partii należy dokładnie do partii, którą otrzymujesz: z numerem partii, datą analizy i wartością czystości, wystawiony przez niezależne laboratorium. Zasada praktyczna: jeśli dostawca nie potrafi natychmiast pokazać CoA do konkretnej partii, nie kupuj tam.

3. Potwierdzenie tożsamości metodą LC-MS

Czystość mówi, ile substancji jest obecne. LC-MS mówi, która to substancja. Przez masę cząsteczkową potwierdza właściwą tożsamość i wyklucza, że wysłano tańszy, błędnie oznakowany materiał.

4. Pochodzenie i wysyłka z UE z identyfikowalnością

Dostawca z magazynem w UE i pełną identyfikowalnością partii ma przewagę nad importem z szarej strefy: krótsze trasy transportu, brak ryzyka celnego, udokumentowana droga od syntezy do fiolki.

5. Właściwa postać dostawy: liofilizat

Materiał dobrej jakości dostarczany jest jako liofilizat, czyli proszek suszony sublimacyjnie, a nie jako gotowy roztwór. W postaci suchej substancja jest stabilna znacznie dłużej i rekonstytuowana jest dopiero bezpośrednio przed użyciem.

Informacja prawna: Tesofensyna jest materiałem badawczym i nie jest zarejestrowanym lekiem. Jest dostarczana wyłącznie do naukowych badań laboratoryjnych i nie jest przeznaczona do spożycia przez ludzi ani zwierzęta. Nie ma zatwierdzonego zastosowania terapeutycznego.

Nauka i badania

Kluczowe publikacje

Astrup A., Meier D.H., Mikkelsen B.O., Villumsen J.S., Larsen T.M. (2008). Weight loss produced by tesofensine in patients with Parkinson’s or Alzheimer’s disease. Obesity (Silver Spring). 16(6):1363 do 1369. PubMed 18356831 Obserwacja wyjściowa, w populacji neurologicznej, dla której substancję zaprojektowano.

Bello N.T., Zahner M.R. (2009). Tesofensine, a monoamine reuptake inhibitor for the treatment of obesity. Curr Opin Investig Drugs. 10(10):1105 do 1116. PubMed 19777399 Referencyjny przegląd dotyczący przekierowania substancji na otyłość.

Axel A.M., Mikkelsen J.D., Hansen H.H. (2010). Tesofensine, a novel triple monoamine reuptake inhibitor, induces appetite suppression by indirect stimulation of alpha1 adrenoceptor and dopamine D1 receptor pathways in the diet-induced obese rat. Neuropsychopharmacology. 35(7):1464 do 1476. PubMed 20200509 Centralna praca mechanistyczna: którędy faktycznie przebiega hamowanie apetytu.

van de Giessen E., de Bruin K., la Fleur S.E. i wsp. (2012). Triple monoamine inhibitor tesofensine decreases food intake, body weight, and striatal dopamine D2/D3 receptor availability in diet-induced obese rats. Eur Neuropsychopharmacol. 22(4):290 do 299. PubMed 21889317 Obrazowe spojrzenie na receptory, uzupełniające poprzednią pracę.

Schoedel K.A., Meier D., Chakraborty B. i wsp. (2010). Subjective and objective effects of the novel triple reuptake inhibitor tesofensine in recreational stimulant users. Clin Pharmacol Ther. 88(1):69 do 78. PubMed 20520602 Ocena potencjału nadużywania. Rzadko cytowana, metodycznie konieczna.

Astrup A., Madsbad S., Breum L. i wsp. (2013). Under-reporting of adverse effects of tesofensine. Lancet. 382(9887):127. PubMed 23849924 Korespondencja o rejestrowaniu działań niepożądanych. Część stanu wiedzy.

Badania szczegółowo

▸ Badanie 1: obserwacja wyjściowa

Cytowanie: Astrup A. i wsp. Weight loss produced by tesofensine in patients with Parkinson’s or Alzheimer’s disease. Obesity, 2008. PubMed 18356831

Co zrobiono: przeanalizowano spadek masy ciała u pacjentów, którzy otrzymywali tesofensynę w ramach badań dla wskazań neurologicznych.

Co stwierdzono: konsekwentny spadek masy ciała, na tyle wyraźny, że uzasadnił przekierowanie rozwoju na otyłość.

Dlaczego to się liczy i gdzie są granice: to metryka urodzenia tesofensyny jako kandydata w otyłości. Jest to jednak obserwacja uboczna w populacji pacjentów neurologicznych, czyli punkt wyjścia do postawienia hipotezy, a nie dowód.

▸ Badanie 2: którędy przebiega hamowanie apetytu

Cytowanie: Axel A.M. i wsp. Tesofensine induces appetite suppression by indirect stimulation of alpha1 adrenoceptor and dopamine D1 receptor pathways in the diet-induced obese rat. Neuropsychopharmacology, 2010. PubMed 20200509

Co zrobiono: badanie farmakologiczne na szczurze z otyłością wywołaną dietą, z użyciem antagonistów do selektywnego blokowania poszczególnych szlaków, aby ustalić, które są konieczne dla efektu.

Co stwierdzono: hamowanie apetytu zależało od szlaków receptora alfa-1 adrenergicznego i receptora dopaminowego D1, poprzez stymulację pośrednią.

Dlaczego to się liczy: ponieważ przeczy uproszczonej interpretacji, według której zablokowanie wychwytu zwrotnego trzech monoamin po prostu tłumi apetyt. Mechanizm przebiega przez nazwane szlaki, z których dwa niosą zasadniczą część efektu.

▸ Badanie 3: receptory w obrazowaniu

Cytowanie: van de Giessen E. i wsp. Triple monoamine inhibitor tesofensine decreases food intake, body weight, and striatal dopamine D2/D3 receptor availability in diet-induced obese rats. Eur Neuropsychopharmacol, 2012. PubMed 21889317

Co zrobiono: obrazowy pomiar dostępności receptorów dopaminowych D2 i D3 w prążkowiu, równolegle z pobraniem pokarmu i masą ciała.

Co stwierdzono: zmniejszone pobranie pokarmu i niższą masę ciała, którym towarzyszyła zmieniona dostępność receptorów D2 i D3 w prążkowiu.

Dlaczego to się liczy: prążkowie jest strukturą układu nagrody. Ta praca wiąże efekt na masę ciała z mierzalną zmianą w układzie dopaminergicznym, a nie z obwodowym efektem metabolicznym.

▸ Badanie 4: potencjał nadużywania

Cytowanie: Schoedel K.A. i wsp. Subjective and objective effects of the novel triple reuptake inhibitor tesofensine in recreational stimulant users. Clin Pharmacol Ther, 2010. PubMed 20520602

Co zrobiono: badanie wśród osób używających stymulantów, standardowej populacji dla tego pytania, z rejestracją efektów subiektywnych w sensie tego, na ile substancja się podoba.

Co stwierdzono: dane charakteryzujące profil pod względem potencjału nadużywania, wymagane dla każdej substancji działającej na wychwyt zwrotny dopaminy.

Dlaczego to się liczy: każda substancja podnosząca dopaminę synaptyczną rodzi to pytanie. Samo istnienie tego badania jest częścią całego obrazu, a jego pominięcie dawałoby fałszywe wyobrażenie o literaturze.

Przechowywanie

Liofilizowany proszek przechowuj w temperaturze 2 do 8 °C chroniony przed światłem, do przechowywania długoterminowego −20 °C. W postaci suchej substancja jest tak stabilna przez lata. Po rekonstytucji roztwór należy do lodówki, chroniony przed światłem, i według literatury powinien zostać zużyty w ciągu 28 dni. Unikaj wielokrotnego zamrażania i rozmrażania, które mierzalnie degraduje peptydy.

Rezerwacja

Tesofensyna jest obecnie dostępna do rezerwacji. Rezerwujesz żądaną ilość niezobowiązująco, a my potwierdzamy partię i termin dostawy mailem. Przy rezerwacji nic nie płacisz.

Wskazówki dotyczące kombinacji: substancje często porównywane

Tesofensyna należy do obszaru substancji stosowanych w otyłości, gdzie publikowane porównania są częstsze niż kombinacje.

Wobec agonistów receptora GLP-1

To dziś najbardziej istotne porównanie i jest pouczające, bo mechanizmy nie mają ze sobą nic wspólnego. Semaglutyd, tirzepatyd i survodutyd działają na receptorach hormonów inkretynowych, obwodowo i w pniu mózgu. Tesofensyna działa na transporterach monoamin w ośrodkowym układzie nerwowym.

Różnica w statusie regulacyjnym jest równie wyraźna: kilku agonistów GLP-1 jest zarejestrowanych, tesofensyna nigdzie.

Wobec innych inhibitorów wychwytu zwrotnego

Sibutramina, inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, została w 2010 roku wycofana z rynku w Unii Europejskiej i w Stanach Zjednoczonych z przyczyn sercowo-naczyniowych. To bezpośrednio istotny precedens przy klasyfikowaniu substancji tej klasy i powinien go znać każdy, kto pracuje w tym obszarze.

Ostrzeżenie metodyczne

Łączenie tesofensyny z inną substancją działającą na monoaminy, w tym z lekiem przeciwdepresyjnym, dotyczy farmakologii, której dostępna literatura nie obejmuje.

Kluczowe dane naukowe i cytaty

“Tesofensine induces appetite suppression by indirect stimulation of the alpha-1 adrenoceptor and dopamine D1 receptor pathways in the diet-induced obese rat.” Za Axel A.M. i wsp. (2010), Neuropsychopharmacology 35(7):1464 do 1476 PubMed 20200509

Kluczowe dane z literatury

• Klasa substancji: mała cząsteczka syntetyczna, nie peptyd
• Pierwotny twórca: NeuroSearch, Dania
• Pierwotnie zamierzone wskazania: choroba Alzheimera i choroba Parkinsona
• Opisane cele: transportery dla dopaminy, noradrenaliny i serotoniny
• Szlaki zidentyfikowane jako konieczne: alfa-1 adrenergiczny i dopaminowy D1
• Pierwsza publikacja o spadku masy ciała: 2008, Astrup i współpracownicy
• Rejestracja: brak, ani w Unii Europejskiej, ani w Stanach Zjednoczonych
• Korespondencja o rejestrowaniu działań niepożądanych: 2013, Lancet 382(9887):127
• Precedens klasy wart poznania: wycofanie sibutraminy z rynku w 2010 roku

Liczby z cytowanych badań

• Metaanaliza czterech badań randomizowanych (Astrup 2008, Obesity 16(6):1363 do 1369): tesofensyna n = 740, placebo n = 228, 14 tygodni, doustnie raz dziennie, bez jakiegokolwiek programu odchudzania
• Zmiana masy ciała po 14 tygodniach w całej kohorcie: +0,5 % placebo, −0,5 % (0,125 mg), −0,9 % (0,25 mg), −1,8 % (0,5 mg), −2,8 % (1,0 mg); P = 0,015 dla zależności od dawki
• W podgrupie osób otyłych: −0,2 %, −1,7 %, −1,6 %, −1,5 %, −3,7 %. Ubytek co najmniej 5 % masy ciała osiągnęło 2,1 %, 8,2 %, 14,1 %, 20,9 % i 32,1 % pacjentów otyłych
• Zmiana częstości akcji serca: −0,4, +2,1, +4,2, +6,0 i +6,8 bpm. Wpływu na ciśnienie tętnicze nie zaobserwowano
• Różnica wobec placebo wyniosła około 4 % masy ciała w ciągu ponad 14 tygodni, bez diety i bez zmiany stylu życia
• Potencjał nadużywania (Schoedel 2010, Clin Pharmacol Ther 88(1):69 do 78): N = 52 rekreacyjnych użytkowników stymulantów, układ krzyżowy, obserwacja 48 godzin. Tesofensyna nie różniła się od placebo i była niższa niż D-amfetamina 30 mg
• Dane przedkliniczne: szczury z otyłością dietozależną, 2,0 mg/kg s.c., hipofagia z ED50 = 1,3 mg/kg w zakresie 0,5 do 3,0 mg/kg; efekt odwracała prazosyna 1,0 mg/kg (Neuropsychopharmacology 2010). Druga praca użyła 4 grup po 15 szczurów przez 28 dni (Eur Neuropsychopharmacol 2012)
• Krytyka w literaturze: Lancet 2013;382(9887):127 opisuje niepełne raportowanie działań niepożądanych tesofensyny. Dopuszczenie jako produkt leczniczy: brak

Źródła referencyjne (PubMed)

1. Astrup A. i wsp. (2008). Weight loss produced by tesofensine in patients with Parkinson’s or Alzheimer’s disease. Obesity 16(6):1363 do 1369. PubMed 18356831
2. Bello N.T., Zahner M.R. (2009). Tesofensine, a monoamine reuptake inhibitor for the treatment of obesity. Curr Opin Investig Drugs 10(10):1105 do 1116. PubMed 19777399
3. Axel A.M. i wsp. (2010). Tesofensine induces appetite suppression by indirect stimulation of alpha1 adrenoceptor and dopamine D1 receptor pathways. Neuropsychopharmacology 35(7):1464 do 1476. PubMed 20200509
4. Schoedel K.A. i wsp. (2010). Subjective and objective effects of tesofensine in recreational stimulant users. Clin Pharmacol Ther 88(1):69 do 78. PubMed 20520602
5. van de Giessen E. i wsp. (2012). Triple monoamine inhibitor tesofensine decreases food intake, body weight, and striatal dopamine D2/D3 receptor availability. Eur Neuropsychopharmacol 22(4):290 do 299. PubMed 21889317
6. Astrup A. i wsp. (2013). Under-reporting of adverse effects of tesofensine. Lancet 382(9887):127. PubMed 23849924

Status regulacyjny: Tesofensyna nie uzyskała rejestracji ani w Unii Europejskiej, ani w Stanach Zjednoczonych. Rozwój kliniczny w otyłości nie doprowadził do rejestracji. Oferowany tu produkt jest odczynnikiem wyłącznie do naukowych badań laboratoryjnych (RUO).

Najczęściej zadawane pytania o tesofensynę

Czym jest tesofensyna?

Tesofensyna nie jest peptydem, lecz pochodną tropanu, czyli substancją typu małej cząsteczki. W literaturze hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny, dopaminy i serotoniny, dlatego określa się ją jako potrójny inhibitor wychwytu zwrotnego monoamin.

Do czego pierwotnie opracowano tesofensynę?

Do wskazań neurologicznych. Firma NeuroSearch badała NS2330 najpierw w chorobie Parkinsona i chorobie Alzheimera. W tych badaniach na pierwszy plan wysunął się spadek masy ciała jako nieoczekiwana obserwacja, co doprowadziło do przeorientowania programu.

Czy tesofensyna jest zarejestrowana?

Ani w Unii Europejskiej, ani w Stanach Zjednoczonych. Program fazy 3 nigdy nie doszedł do rejestracji w UE. Rejestracja krajowa istnieje w Meksyku pod nazwą handlową. Oferowany tu materiał jest materiałem badawczym.

Dlaczego nie kontynuowano rozwoju?

Literatura wskazuje jako powody wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze wraz z otoczeniem regulacyjnym po doświadczeniach ze starszymi, ośrodkowo działającymi substancjami do redukcji masy ciała.

Czy tesofensyna jest peptydem?

Nie. To mała cząsteczka syntetyczna, co odróżnia ją od większości asortymentu i zmienia zarówno obchodzenie się z nią, jak i przeprowadzanie do roztworu.

Dlaczego opracowywano ją przeciwko chorobie Alzheimera i Parkinsona?

Ponieważ jej mechanizm jest dopaminergiczny, a te choroby dotyczą układu dopaminergicznego. Spadek masy ciała zaobserwowano w tych badaniach jako działanie uboczne i stał się on następnie kierunkiem rozwoju.

Czym różni się od semaglutydu lub survodutydu?

Mechanizmy nie mają ze sobą nic wspólnego. Tamte działają na receptorach hormonów inkretynowych, tesofensyna na transporterach monoamin w ośrodkowym układzie nerwowym. Zasadniczo różni się także status regulacyjny.

Czy istnieją dane o działaniach niepożądanych?

Tak i są częścią całego obrazu. Korespondencja opublikowana w Lancecie w 2013 roku dotyczy bezpośrednio ich niedostatecznego raportowania, a badanie z 2010 roku oceniało efekty subiektywne u osób używających stymulantów.

Czy można podać tabelę rekonstytucji?

Uniwersalnie obowiązującej nie, w odróżnieniu od liofilizowanego peptydu. Rozpuszczalność zależy od postaci soli i od rozpuszczalnika wybranego w protokole.