AOD-9604

Επισκόπηση

Προέλευση και γιατί αναπτύχθηκε

Τη δεκαετία του ’90 οι ερευνητές ξεκίνησαν από μια απλή διαπίστωση: η GH (αυξητική ορμόνη) έχει λιπολυτική δράση. Έχει όμως και πολλές άλλες δράσεις: ανάπτυξη ιστών, αντίσταση στην ινσουλίνη, αύξηση του IGF-1 και κίνδυνο ακρομεγαλίας. Κι αν μπορούσε να απομονωθεί μόνο το λιπολυτικό τμήμα;

Στο Πανεπιστήμιο Monash της Αυστραλίας, η ομάδα του καθηγητή F. M. Ng χαρτογραφούσε την αυξητική ορμόνη του ποντικού (mGH) και την ανθρώπινη (hGH) για να καταλάβει ποιο τμήμα του μορίου ευθύνεται για ποια λειτουργία. Η GH είναι μια πρωτεΐνη 191 αμινοξέων. Αφού διαίρεσε συστηματικά το μόριο σε θραύσματα, η ομάδα περιέγραψε ότι στα μοντέλα της το C-τελικό άκρο (αμινοξέα 177–191) διατηρεί τη λιπολυτική δράση.

Το ερώτημα λοιπόν ήταν: τι ακριβώς κάνουν αυτά τα 15 αμινοξέα; Ο Ng και οι συνεργάτες του τα συνέθεσαν, πρόσθεσαν στο N-τελικό άκρο μια τυροσίνη και έτσι προέκυψε το AOD-9604, Anti-Obesity Drug 9604, το κωδικό όνομα του προγράμματος ανάπτυξης.

Σε γενετικά παχύσαρκα ποντίκια και αρουραίους το θραύσμα μείωσε την αύξηση του βάρους και του λίπους, και στους αρουραίους Zucker δεν επιδείνωσε την ευαισθησία στην ινσουλίνη (Ng 2000). Για να φτάσει το AOD-9604 στην αγορά ιδρύθηκε η αυστραλιανή βιοτεχνολογική εταιρεία Metabolic Pharmaceuticals (αργότερα Calzada).

Το κλινικό πρόγραμμα και η αποτυχία της φάσης 2b

Οι δοκιμές φάσης 1 και 2a ήταν μελέτες ασφάλειας: σύμφωνα με τους Stier et al. (2013) το πεπτίδιο ήταν καλά ανεκτό, χωρίς σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η εταιρεία ξεκίνησε δοκιμή φάσης 2b με φιλοδοξία να καταχωρίσει το AOD-9604 ως φάρμακο για την παχυσαρκία.

Μετά ήρθε το κρύο ντους. Στη δοκιμή φάσης 2b (2007, 502 τυχαιοποιημένοι συμμετέχοντες) η μεταβολή του βάρους μετά από 24 εβδομάδες δεν διέφερε στατιστικά σημαντικά από το εικονικό φάρμακο. Το κλινικό πρόγραμμα απέτυχε.

Γιατί; Μία υπόθεση είναι ότι η λιπολυτική δράση που παρατηρήθηκε σε ζωικά μοντέλα γενετικής παχυσαρκίας (αρουραίοι Zucker, ποντίκια ob/ob) δεν μεταφέρθηκε στον άνθρωπο με παχυσαρκία.

Στην ετήσια έκθεση του 2008 η Calzada ανέφερε προσπάθεια ταξινόμησης του AOD-9604 στην Αυστραλία ως νέας ουσίας τροφίμων (novel food substance)· ανεξάρτητη επιβεβαίωση δεν υπάρχει. Σήμερα στην Αυστραλία διατίθεται μόνο ως γαληνικό παρασκεύασμα, με συνταγή. Στις ΗΠΑ και στην ΕΕ το AOD-9604 δεν έλαβε ποτέ ρυθμιστική έγκριση.

Δεύτερη ζωή στην ερευνητική κοινότητα

Και εδώ συμβαίνει κάτι ενδιαφέρον. Παρότι το AOD-9604 απέτυχε στην κλινική, εξακολούθησε να προσελκύει το ενδιαφέρον της ερευνητικής κοινότητας που μελετά τα μεταβολικά πεπτίδια. Οι λόγοι:

1. Ο μηχανισμός διαφέρει από εκείνον των αγωνιστών του GLP-1. Η σεμαγλουτίδη δρα μέσω του υποδοχέα GLP-1, ενώ το AOD-9604 περιγράφεται ως παράγοντας που δρα στη λιπόλυση του λιπώδους ιστού. Δημοσιευμένα δεδομένα για συνδυασμό τους δεν υπάρχουν.
2. Ένα προκλινικό μοντέλο σε κουνέλι εξέτασε και τον χόνδρο (Kwon 2015).

Μηχανισμός δράσης, τι κάνει σε κυτταρικό επίπεδο

Το AOD-9604 είναι ιδιαίτερο ως προς ένα σημείο: δεν έχει σαφώς ταυτοποιημένο υποδοχέα-στόχο. Σε αντίθεση με τα περισσότερα πεπτίδια, που συνδέονται σε έναν συγκεκριμένο GPCR ή σε υποδοχέα με δράση κινάσης τυροσίνης, θεωρείται ότι το AOD-9604 δρα έμμεσα, και οι επιδράσεις που έχουν περιγραφεί αφορούν κυρίως τα λιποκύτταρα (κύτταρα του λιπώδους ιστού) ζωικών μοντέλων.

Λιπόλυση μέσω του β3-αδρενεργικού υποδοχέα (ο υποτιθέμενος μηχανισμός)

Μια υπόθεση είναι ότι το AOD-9604 ενεργοποιεί έμμεσα τους β3-αδρενεργικούς υποδοχείς στα λιποκύτταρα· στα λιποκύτταρα τρωκτικών ο β3-AR είναι ο κύριος λιπολυτικός υποδοχέας. Η ενεργοποίηση του β3-AR μέσω Gαs → cAMP → PKA → φωσφορυλίωση της ορμονοευαίσθητης λιπάσης (HSL) οδηγεί σε:

• διάσπαση των τριγλυκεριδίων σε ελεύθερα λιπαρά οξέα + γλυκερόλη
• απελευθέρωση λιπαρών οξέων από τον λιπώδη ιστό στο αίμα
• μεγαλύτερη οξείδωση των λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια (π.χ. στο ήπαρ)

Οι Heffernan et al. (2001) περιέγραψαν σε παχύσαρκα ποντίκια ότι το AOD-9604 και η hGH αυξάνουν την έκφραση του RNA του β3-AR στον λιπώδη ιστό. Η ίδια η λιπολυτική δράση, σύμφωνα με το συμπέρασμα των συγγραφέων, δεν διαμεσολαβείται άμεσα μέσω του β3-AR: στα ποντίκια knock-out για τον β3-AR η μακροχρόνια χορήγηση δεν μετέβαλε το σωματικό βάρος, όμως σε οξύ πείραμα το AOD-9604 αύξησε την ενεργειακή δαπάνη και την οξείδωση του λίπους.

Αναστολή της λιπογένεσης (δεδομένα για το συγγενικό AOD-9401)

Για το ίδιο το AOD-9604 αναστολή της λιπογένεσης δεν έχει περιγραφεί. Στη μελέτη Heffernan 2000, με το συγγενικό θραύσμα που η δημοσίευση ονομάζει AOD-9401, η λιπογενετική δραστικότητα μειώθηκε στον λιπώδη ιστό ex vivo, καθώς και σε απομονωμένο λιπώδη ιστό τρωκτικών και ανθρώπων in vitro.

Τα δεδομένα αυτά προέρχονται από ποντίκια ob/ob και από απομονωμένο λιπώδη ιστό. Στη φάση 2b με ανθρώπους δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά βάρους σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.

Ο υποδοχέας της GH (GHR)

Παρότι είναι παράγωγο της hGH, το AOD-9604 περιγράφεται χωρίς δράση μέσω του υποδοχέα της GH (GHR). Το θραύσμα περιέχει μόνο ένα μικρό C-τελικό τμήμα της hGH, ενώ η σύνδεση της hGH με τον υποδοχέα της καθορίζεται από περισσότερες περιοχές του μορίου, τις περιοχές 2–19, 54–74 και 167–191 (Cunningham και Wells 1989).

Στις δημοσιευμένες μελέτες το AOD-9604 δεν αύξησε τον IGF-1 και δεν επιδείνωσε την ανοχή στη γλυκόζη (Stier 2013, έως 24 εβδομάδες), και σε αρουραίους Zucker δεν επιδείνωσε την ευαισθησία στην ινσουλίνη (Ng 2000). Μακροχρόνια δεδομένα ασφάλειας στον άνθρωπο δεν υπάρχουν.

Στα προκλινικά μοντέλα η λιπολυτική δράση περιγράφηκε χωριστά από τις υπόλοιπες δράσεις της GH.

Χόνδρος, ένα προκλινικό μοντέλο

Σε μοντέλο οστεοαρθρίτιδας του γόνατος σε κουνέλι (n = 32) οι ενδαρθρικές ενέσεις AOD-9604 συσχετίστηκαν με λιγότερο έντονη εκφύλιση του χόνδρου σε σχέση με τον φυσιολογικό ορό (Kwon και Park 2015). Ο μηχανισμός δεν έχει διευκρινιστεί και κλινικά δεδομένα σε ανθρώπους για αυτό το πεδίο δεν υπάρχουν.

Μελετημένα πεδία

Στην προκλινική και κλινική βιβλιογραφία που έχει δημοσιευτεί το AOD-9604 μελετάται στο πλαίσιο των ακόλουθων τομέων, χωρίς να έχει τεκμηριωθεί θεραπευτικό αποτέλεσμα στον άνθρωπο:

• Παχυσαρκία, αποτυχία στη φάση 2b (2007)
• Λιπόλυση σε ζωικά μοντέλα (Heffernan 2001, Ng 2000)
• Λιπογένεση, λιπώδης ιστός ex vivo και in vitro, με το συγγενικό θραύσμα AOD-9401 (Heffernan 2000)
• Οστεοαρθρίτιδα και χόνδρος, προκλινικό μοντέλο σε κουνέλι (Kwon 2015)

Επιστήμη και μελέτες

4.1 Βασικές δημοσιεύσεις

Heffernan M., Summers R.J., Thorburn A., et al. (2001). The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology. 142(12):5182–5189.

Ng F.M., Sun J., Sharma L., et al. (2000). Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Horm Res. 53(6):274–278. Αρχικός χαρακτηρισμός.

Stier H., Vos E., Kenley D. (2013). Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans. J Endocrinol Metab. 3(1–2):7–15. Ανάλυση ασφάλειας των δεδομένων στον άνθρωπο.

Heffernan M., Jiang W.J., Thorburn A.W., Ng F.M. (2000). Effects of oral administration of a synthetic fragment of human growth hormone on lipid metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 279(3):E501–507. Από του στόματος χορήγηση και μεταβολισμός λιπιδίων.

4.2 Οι μελέτες αναλυτικά

▸ Μελέτη 1: Heffernan 2001, ο προτεινόμενος μηχανισμός

Παραπομπή: Heffernan M., Summers R.J., Thorburn A., et al. The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology. 2001;142(12):5182–5189.

Τι έκαναν: παχύσαρκα ποντίκια έλαβαν hGH ή AOD-9604 με ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση επί 14 ημέρες. Το ίδιο μακροχρόνιο σχήμα επαναλήφθηκε σε ποντίκια knock-out για τον β3-AR (με απενεργοποιημένο το γονίδιο του υποδοχέα β3) και χωριστά έγινε ένα οξύ πείραμα.

Τι βρήκαν:

• Η hGH και το AOD-9604 μείωσαν το σωματικό βάρος και το σωματικό λίπος των παχύσαρκων ποντικιών
• Και οι δύο ενώσεις αύξησαν την κατεσταλμένη έκφραση του RNA του β3-AR στα παχύσαρκα ποντίκια σε επίπεδα συγκρίσιμα με εκείνα των αδύνατων ποντικιών
• Στα ποντίκια knock-out για τον β3-AR η μακροχρόνια χορήγηση δεν προκάλεσε μεταβολή του σωματικού βάρους ούτε αύξηση της λιπόλυσης
• Στο οξύ πείραμα το AOD-9604 αύξησε την ενεργειακή δαπάνη και την οξείδωση του λίπους και στα ποντίκια knock-out

Γιατί έχει σημασία: η μελέτη περιέγραψε τη σχέση του AOD-9604 με την έκφραση του β3-AR. Οι συγγραφείς κατέληξαν ότι η λιπολυτική δράση της hGH και του AOD-9604 δεν διαμεσολαβείται άμεσα μέσω του β3-AR, παρότι και οι δύο ενώσεις αυξάνουν την έκφρασή του, κάτι που μπορεί να συμβάλλει σε μεγαλύτερη λιπολυτική ευαισθησία.

▸ Μελέτη 2: Ng 2000, ο αρχικός χαρακτηρισμός

Παραπομπή: Ng F.M., Sun J., Sharma L., et al. Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Horm Res. 2000;53(6):274–278.

Τι έκαναν: παχύσαρκοι αρουραίοι Zucker έλαβαν AOD-9604 από το στόμα σε δόση 500 µg/kg σωματικού βάρους ημερησίως επί 19 ημέρες, σε σύγκριση με ομάδα ελέγχου. Αξιολογήθηκαν η αύξηση του σωματικού βάρους, η λιπολυτική δραστικότητα του λιπώδους ιστού και η ευαισθησία στην ινσουλίνη (με την τεχνική του ευγλυκαιμικού clamp).

Τι βρήκαν:

• Η αύξηση του σωματικού βάρους ήταν μικρότερη κατά περισσότερο από 50 % σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (15,8 ± 0,6 g έναντι 35,6 ± 0,8 g)
• Ο λιπώδης ιστός των ζώων που έλαβαν AOD-9604 είχε αυξημένη λιπολυτική δραστικότητα
• Σε αντίθεση με τη μακροχρόνια χορήγηση ακέραιης hGH, το AOD-9604 δεν επιδείνωσε την ευαισθησία στην ινσουλίνη

Γιατί έχει σημασία: είναι μία από τις πρώτες δημοσιεύσεις για το AOD-9604 in vivo. Περιέγραψε τη λιπολυτική δράση του θραύσματος χωρίς την αρνητική επίδραση στην ευαισθησία στην ινσουλίνη που χαρακτηρίζει την ακέραιη GH. Τα αποτελέσματα αφορούν τρωκτικά και δεν μεταφέρονται στον άνθρωπο.

▸ Μελέτη 3: Heffernan 2000, η από του στόματος χορήγηση

Παραπομπή: Heffernan M., Jiang W.J., Thorburn A.W., Ng F.M. Effects of oral administration of a synthetic fragment of human growth hormone on lipid metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000;279(3):E501–507.

Τι έκαναν: παχύσαρκα ποντίκια ob/ob έλαβαν από το στόμα φυσιολογικό ορό (n = 8) ή το συνθετικό θραύσμα της hGH που η δημοσίευση ονομάζει AOD-9401 (n = 10) επί 30 ημέρες. Χωριστά αξιολογήθηκαν ο λιπώδης ιστός ex vivo, η ενεργειακή δαπάνη και η οξείδωση υποστρωμάτων, καθώς και in vitro απομονωμένος λιπώδης ιστός από παχύσαρκα τρωκτικά και από ανθρώπους.

Τι βρήκαν:

• Από την 16η ημέρα η αύξηση του σωματικού βάρους στην ομάδα του θραύσματος ήταν σημαντικά μικρότερη από ό,τι στην ομάδα ελέγχου
• Η κατανάλωση τροφής δεν διέφερε μεταξύ των ομάδων
• Στον λιπώδη ιστό ex vivo μειώθηκε η λιπογενετική και αυξήθηκε η λιπολυτική δραστικότητα
• Αυξήθηκαν οξέως η ενεργειακή δαπάνη και η οξείδωση γλυκόζης και λίπους
• In vitro το θραύσμα αύξησε τη λιπόλυση και μείωσε τη λιπογένεση σε απομονωμένο λιπώδη ιστό τρωκτικών και ανθρώπων

Γιατί έχει σημασία: η μελέτη περιέγραψε την επίδραση της από του στόματος χορήγησης σε ποντίκια και τη λιπολυτική και αντιλιπογενετική δράση σε απομονωμένο λιπώδη ιστό. Τα αποτελέσματα αφορούν προκλινικά μοντέλα· στη φάση 2b με ανθρώπους δεν επιβεβαιώθηκε κλινικά σημαντική μείωση του βάρους.

▸ Μελέτη 4: Stier 2013, η ανάλυση ασφάλειας στον άνθρωπο

Παραπομπή: Stier H., Vos E., Kenley D. Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans. J Endocrinol Metab. 2013;3(1–2):7–15.

Τι έκαναν: σύνθεση των δεδομένων ασφάλειας στον άνθρωπο από τις κλινικές δοκιμές φάσης 1, 2a και 2b (περίπου 900 συμμετέχοντες). Ανάλυση των ανεπιθύμητων ενεργειών, των εργαστηριακών παραμέτρων και των ζωτικών λειτουργιών.

Τι βρήκαν:

• κανένα σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν που να αποδίδεται στο AOD-9604
• συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν ο ήπιος ή μέτριος πονοκέφαλος, με παρόμοια συχνότητα στις ομάδες του AOD-9604 και του εικονικού φαρμάκου
• καμία μεταβολή στα επίπεδα IGF-1, στη γλυκαιμία, στην αρτηριακή πίεση και στον καρδιακό ρυθμό
• κανένα σήμα καρδιαγγειακής, ηπατικής ή νεφρικής τοξικότητας
• προφίλ ασφάλειας συγκρίσιμο με το εικονικό φάρμακο

Γιατί έχει σημασία: οι συγγραφείς περιγράφουν σε αυτές τις δοκιμές προφίλ ανεκτικότητας συγκρίσιμο με το εικονικό φάρμακο. Μακροχρόνια δεδομένα δεν παρέχει.

▸ Μελέτη 5: η κλινική δοκιμή φάσης 2b, η αποτυχία στην παχυσαρκία

Παραπομπή: δοκιμή φάσης 2b της Metabolic Pharmaceuticals (2007), δεν έχει δημοσιευτεί ως πλήρης εργασία· ο σχεδιασμός περιγράφεται στους Stier et al. (2013) και τα αποτελέσματα στην ετήσια έκθεση της Calzada (2008).

Τι έκαναν: 502 ενήλικες με παχυσαρκία (BMI 30–45) τυχαιοποιήθηκαν σε τρεις ομάδες δόσης AOD-9604 ή σε ομάδα εικονικού φαρμάκου. Διάρκεια: 24 εβδομάδες (σχεδιασμός κατά Stier 2013). Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: μεταβολή του σωματικού βάρους.

Τι βρήκαν:

• η μεταβολή του σωματικού βάρους δεν διέφερε στατιστικά σημαντικά από το εικονικό φάρμακο
• η αποτελεσματικότητα κρίθηκε κλινικά ανεπαρκής για την ένδειξη της παχυσαρκίας
• το προφίλ ασφάλειας παρέμεινε ευνοϊκό

Γιατί έχει σημασία: η μελέτη σταμάτησε την ανάπτυξη του AOD-9604 ως φαρμάκου. Τα δεδομένα για τη δράση προέρχονται από ζωικά μοντέλα.

Αποθήκευση

Λυοφιλοποιημένη μορφή (ξηρή σκόνη πριν από την ανασύσταση)

• 2 έτη στους −20 °C (καταψύκτης)
• 18 μήνες στους 2–8 °C (ψυγείο)
• Έως 30 ημέρες σε θερμοκρασία δωματίου (έως 25 °C), μακριά από φως και υγρασία

Μετά την ανασύσταση (πεπτίδιο σε διάλυμα με βακτηριοστατικό νερό)

• Έως 28 ημέρες στους 2–8 °C, μακριά από το φως

Πρακτικοί κανόνες αποθήκευσης

• Άφησε το φιαλίδιο να φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου (15–20 λεπτά) πριν διατρυπήσεις το πώμα. Κρύο φιαλίδιο + ζεστός αέρας = συμπύκνωση υγρασίας στο εσωτερικό.
• Προστάτεψε τον δισουλφιδικό δεσμό: απόφυγε την επαφή με αναγωγικούς παράγοντες (κυστεΐνη, γλουταθειόνη, DTT).
• Το σκοτάδι είναι φίλος σου: φύλαξε το φιαλίδιο προστατευμένο από το φως.
• Μην ανακινείς! Η μηχανική καταπόνηση μπορεί να αλλοιώσει τη διαμόρφωση του μορίου.
• Το διάλυμα πρέπει να παραμένει διαυγές. Η θολερότητα μπορεί να υποδηλώνει αποδόμηση ή επιμόλυνση· ένα τέτοιο διάλυμα δεν χρησιμοποιείται.

Συνδυασμοί και συγγενικά μόρια

Δημοσιευμένα δεδομένα για συνδυασμούς του AOD-9604 με άλλα ερευνητικά πεπτίδια δεν υπάρχουν. Ακολουθεί μόνο σύγκριση με μόρια της ίδιας ή γειτονικής κατηγορίας.

HGH Fragment 176-191, συγγενικό μόριο

Το HGH Fragment 176-191 (hGH 176–191, CAS 66004-57-7) και το AOD-9604 (Tyr-hGH 177–191, CAS 221231-10-3) είναι συγγενικά μόρια από την ίδια C-τελική περιοχή της αυξητικής ορμόνης, με την ίδια δηλωμένη αλληλουχία 16 αμινοξέων· το AOD-9604 περιγράφεται ως η τροποποιημένη εκδοχή. Τα δύο μόρια συγκρίνονται μεταξύ τους, δεν συνδυάζονται.

Αγωνιστές των υποδοχέων ινκρετινών, διαφορετική οδός

Η σεμαγλουτίδη, η τιρζεπατίδη και η ρετατρουτίδη δρουν μέσω των υποδοχέων GLP-1, GIP και γλυκαγόνης. Το AOD-9604 περιγράφεται ως λιπολυτικό θραύσμα χωρίς δράση σε αυτούς τους υποδοχείς.

Ipamorelin + CJC-1295, ο άξονας της αυξητικής ορμόνης

Το μείγμα μελετάται σε σχέση με τη διέγερση της ενδογενούς έκκρισης της αυξητικής ορμόνης· το AOD-9604 περιγράφεται χωρίς επίδραση στον IGF-1. Η σύγκριση αφορά δύο διαφορετικά σημεία του άξονα GH.

Βασικά επιστημονικά δεδομένα και παραπομπές

Σύμφωνα με τους Ng et al. (2000), η καθημερινή χορήγηση AOD9604 από το στόμα (500 µg/kg) επί 19 ημέρες σε παχύσαρκους αρουραίους Zucker μείωσε κατά περισσότερο από 50 % την αύξηση του σωματικού βάρους σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου και δεν επηρέασε αρνητικά την ευαισθησία στην ινσουλίνη: Ng FM. et al. (2000), Horm Res 53(6), PubMed 11146367

Στατιστικά από τη βιβλιογραφία

• AOD-9604 = τροποποιημένο θραύσμα της hGH 177–191 + N-τελική Tyr (αλληλουχία Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe), μοριακή μάζα 1.815,1 Da, CAS 221231-10-3
• Αναπτύχθηκε από τη Metabolic Pharmaceuticals (Αυστραλία) με βάση το έργο του καθηγητή F. M. Ng (Πανεπιστήμιο Monash) τη δεκαετία του ’90
• Μηχανισμός: αύξηση της λιπόλυσης και της οξείδωσης των λιπαρών οξέων στον λιπώδη ιστό τρωκτικών, χωρίς περιγραφόμενη δράση στον υποδοχέα της hGH· σε ποντίκια το AOD-9604 αύξησε την έκφραση των β3-αδρενεργικών υποδοχέων, όμως η λιπολυτική δράση, κατά το συμπέρασμα των συγγραφέων, δεν διαμεσολαβείται άμεσα μέσω αυτών
• Κλινική δοκιμή φάσης 2b (2007, 502 τυχαιοποιημένοι συμμετέχοντες): μετά από 24 εβδομάδες καμία στατιστικά σημαντική διαφορά βάρους σε σχέση με το εικονικό φάρμακο
• Πάνω από 15 δημοσιεύσεις με αξιολόγηση από ομότιμους στο PubMed

Βιβλιογραφικές πηγές (PubMed)

1. Ng FM. et al. (2000). «Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone.» Horm Res 53(6):274–278. PubMed 11146367
2. Heffernan M. et al. (2001). «The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice.» Endocrinology 142(12):5182–5189. PubMed 11713213
3. Stier H. et al. (2013). «Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans.» J Endocrinol Metab 3(1–2):7–15.

Ρυθμιστικό καθεστώς: το AOD-9604 δεν είναι εγκεκριμένο φάρμακο για ανθρώπινη χρήση στην ΕΕ ούτε στις ΗΠΑ (απόρριψη της NDI από την FDA το 2014). Στην Αυστραλία διατίθεται μόνο μέσω γαληνικών φαρμακείων, με συνταγή. Η ουσία περιλαμβάνεται στον κατάλογο απαγορευμένων ουσιών του WADA. Το προϊόν πωλείται αποκλειστικά για επιστημονική εργαστηριακή έρευνα (RUO).

Συχνές ερωτήσεις για το AOD-9604

Αυτές οι ερωτήσεις απαντούν στις πιο συχνές αναζητήσεις για το AOD-9604 στο ερευνητικό πλαίσιο. Για την πλήρη τεχνική τεκμηρίωση συμβουλεύσου τις προηγούμενες ενότητες.

Τι είναι το AOD-9604 και σε τι χρησιμεύει στην έρευνα;

Το AOD-9604 (Anti-Obesity Drug 9604, αλληλουχία hGH 177–191 + Tyr) είναι ένα θραύσμα 16 αμινοξέων της ανθρώπινης αυξητικής ορμόνης, που μελετήθηκε για τη λιπολυτική του δράση (διάσπαση λιπών) σε ζωικά μοντέλα. Σε ποντίκια αύξησε την έκφραση των β3-αδρενεργικών υποδοχέων στον λιπώδη ιστό και την οξείδωση του λίπους. Στην έρευνα χρησιμοποιείται σε μοντέλα παχυσαρκίας και μεταβολικού συνδρόμου.

Ποιες δόσεις AOD-9604 χρησιμοποιούν οι ερευνητές σε ζωικά μοντέλα;

Στη μελέτη Ng 2000 με από του στόματος χορήγηση, για παράδειγμα, παχύσαρκοι αρουραίοι Zucker έλαβαν 500 µg/kg ημερησίως επί 19 ημέρες. Οι δόσεις διέφεραν μεταξύ των ζωικών μοντέλων· δόσεις για τον άνθρωπο δεν αναφέρουμε.

Ποια είναι η διαφορά ανάμεσα στο AOD-9604 και στο HGH Fragment 176-191;

Και για τις δύο ουσίες η δηλωμένη αλληλουχία είναι Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe (16 αμινοξέα). Το AOD-9604 ορίζεται ως η αλληλουχία hGH 177–191 με μια τυροσίνη προστιθέμενη στο N-τελικό άκρο (Tyr-hGH 177–191) και γι’ αυτό περιγράφεται ως συγγενικό, τροποποιημένο μόριο, ενώ το HGH Fragment 176-191 αντιστοιχεί στο τμήμα 176–191 της hGH. Στις βάσεις δεδομένων οι δύο ουσίες έχουν διαφορετικούς αριθμούς CAS: AOD-9604 221231-10-3, HGH Fragment 176-191 66004-57-7. Οι κλινικές δοκιμές στον άνθρωπο, από τη φάση 1 έως τη φάση 2b, έγιναν με το υποψήφιο φάρμακο της Metabolic Pharmaceuticals με την ονομασία AOD-9604 και τα αποτελέσματά τους δεν αποτελούν δεδομένα για το προϊόν αυτό· το HGH Fragment 176-191 έχει μελετηθεί μόνο προκλινικά.

Είναι το AOD-9604 εγκεκριμένο φάρμακο ή ερευνητική ουσία;

Το AOD-9604 δεν είναι εγκεκριμένο φάρμακο για ανθρώπινη χρήση στην ΕΕ ούτε στις ΗΠΑ· το 2014 η FDA απέρριψε την κοινοποίησή του NDI ως συμπλήρωμα διατροφής. Στην Αυστραλία διατίθεται μόνο ως γαληνικό παρασκεύασμα, σε φαρμακείο με συνταγή. Η ουσία περιλαμβάνεται στον κατάλογο απαγορευμένων ουσιών του WADA. Το προϊόν πωλείται αποκλειστικά για επιστημονική εργαστηριακή έρευνα (RUO) και δεν προορίζεται για ανθρώπινη χρήση.

Πώς αποθηκεύεται το AOD-9604;

Το λυοφιλοποιημένο AOD-9604 πρέπει να φυλάσσεται στους −20 °C μακριά από το φως, με σταθερότητα 2 ετών· στους 2–8 °C περίπου 18 μήνες. Μετά την ανασύσταση το διάλυμα είναι σταθερό για 28 ημέρες στους 2–8 °C.

Ποιος είναι ο χρόνος ημιζωής του AOD-9604;

Φαρμακοκινητικά δεδομένα για το AOD-9604 στον άνθρωπο δεν έχουν δημοσιευτεί αναλυτικά στην ευρετηριασμένη βιβλιογραφία, γι’ αυτό χρόνο ημιζωής δεν αναφέρουμε. Οι πειραματικές συνθήκες των ζωικών μελετών περιγράφονται στην ενότητα «Επιστήμη και μελέτες».

Πού μπορώ να αγοράσω AOD-9604 στην ΕΕ για επιστημονική έρευνα;

Το AOD-9604 για επιστημονική έρευνα στην ΕΕ διατίθεται από τη Molequa®. Στην Ελλάδα το παραδίδουμε με ELTA ή μέσω σημείων παραλαβής Packeta (ELTA, BOX NOW) σε 3–5 εργάσιμες ημέρες· το εμπόρευμα φεύγει από αποθήκη στην ΕΕ, επομένως χωρίς δασμούς ή τελωνειακές διαδικασίες. Το προϊόν αποστέλλεται λυοφιλοποιημένο, με πιστοποιητικό ανάλυσης (CoA) και καθαρότητα HPLC 98,80 %. Προορίζεται αποκλειστικά για επιστημονική εργαστηριακή έρευνα (RUO).