Коротко
Тесофенсин не є пептидом, а малою синтетичною молекулою, інгібітором зворотного захоплення дофаміну, норадреналіну та серотоніну. Первісно його розробила данська компанія NeuroSearch для хвороби Альцгеймера та хвороби Паркінсона.
- Мала синтетична молекула, не пептид, первісно розроблена NeuroSearch
- Транспортери дофаміну, норадреналіну та серотоніну, шляхи альфа-1 і D1
- Прецедент класу, про який варто знати: сибутрамін вилучили з ринку у 2010 році
- Схвалення в жодній країні немає, виключно для лабораторних досліджень
Читати далі Згорнути
Огляд
Тесофенсин, NS2330: та сама речовина
| Назва | Походження |
|---|---|
| Tesofensine (укр. тесофенсин) | Міжнародна непатентована назва (МНН) |
| Tesofensin | Альтернативне написання |
| NS2330 | Код розробки NeuroSearch |
Тесофенсин не є пептидом. Це похідна тропану, хімічно споріднена з кокаїном, а за механізмом подібна до метилфенідату, що відносить її до іншого класу, ніж решта каталогу.
Походження та навіщо його розробили
Тесофенсин — це приклад речовини, у якої змінився напрям розробки. Данська компанія NeuroSearch розробляла NS2330 для неврологічних показань, і молекулу вивчали в програмах щодо хвороби Паркінсона та хвороби Альцгеймера.
Під час цих програм дослідники звернули увагу на зміну маси тіла учасників, і NeuroSearch переорієнтувала програму.
У 2008 році в Lancet з’явилася публікація Astrup та колег: результати 24-тижневого рандомізованого дослідження фази 2 у людей з ожирінням; самі автори зазначили, що висновки щодо ефективності та безпеки потребують підтвердження в дослідженнях фази 3.
Механізм дії в літературі
Потрійне інгібування зворотного захоплення. Література описує інгібування транспортерів норадреналіну, дофаміну та серотоніну. Усі три системи беруть участь у центральній регуляції апетиту та насичення.
Центральна дія. Точка прикладання — транспортери моноамінів у центральній нервовій системі. Цим тесофенсин відрізняється від агоністів рецептора GLP-1, як-от семаглутид або ретатрутид: вони діють на рецептори пептидних гормонів (на периферії та в стовбурі мозку), а тесофенсин на транспортери моноамінів у ЦНС.
Серцево-судинні ефекти. Література повідомляє про підвищення частоти серцевих скорочень і, в деяких дослідженнях, артеріального тиску.
Стан досліджень у 2026 році
Опубліковано рандомізоване контрольоване дослідження фази 2 на людях (Astrup 2008, Lancet). Повна програма фази 3 за стандартами EMA ніколи не була завершена. Тесофенсин не дозволений у жодній країні: у Мексиці орган COFEPRIS не схвалив заявку Medix у листопаді 2024 року, а Medix подала її повторно в лютому 2025 року.
Запропонований тут матеріал є реагентом виключно для дослідницького використання (RUO) і не призначений для використання людьми.
Речовина, що виникла з невдалої терапевтичної програми
Тесофенсин спочатку не проєктували для зміни маси тіла. Майже жоден комерційний опис цього не згадує, а проте саме цей момент проливає світло на все подальше.
Речовину розробила NeuroSearch, данська компанія, як кандидата проти хвороби Альцгеймера та хвороби Паркінсона. Міркування було неврологічне: інгібітор зворотного захоплення, що діє на дофамін, міг бути цікавим при дофамінергічних розладах.
Дослідники звернули увагу на зміну маси тіла. У 2008 році Astrup та колеги опублікували аналіз зміни маси тіла в пацієнтів із хворобою Паркінсона або Альцгеймера. Програму перенесли на ожиріння.
Варто зрозуміти, що це означає з методологічного погляду. Зміна маси тіла спершу була спостереженням у нерепрезентативній популяції, а не перевіреною гіпотезою.
Що означає потрійний інгібітор зворотного захоплення
Тесофенсин не є пептидом. Це мала синтетична молекула, що відрізняє її від більшості асортименту й змінює вимоги до поводження з нею.
Описаний механізм — це інгібування зворотного захоплення трьох нейромедіаторів.
| Нейромедіатор | Наслідок, описаний у літературі |
|---|---|
| Дофамін | Система винагороди, мотивація до їжі |
| Норадреналін | Пильність, енергетичні витрати, симпатичний тонус |
| Серотонін | Насичення, настрій |
Принцип простий: транспортер, що повертає нейромедіатор у пресинаптичний нейрон, блокується, тож нейромедіатор довше залишається в синаптичній щілині, а його сигнал подовжується.
Це той самий загальний принцип, що й в інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, лише на трьох мішенях замість однієї.
Що література каже про механізм насичення
Доклінічні роботи з’ясовували, чим опосередковується пригнічення апетиту.
У 2010 році Axel та колеги показали на щурах з ожирінням, індукованим дієтою, що пригнічення апетиту опосередковується непрямою стимуляцією шляхів альфа-1-адренергічного рецептора та дофамінового рецептора D1. У 2013 році Hansen та колеги описали втрату маси тіла, що супроводжується відновленням знижених рівнів дофаміну в передньому мозку (прилегле ядро, префронтальна кора) у щурів з ожирінням.
Новіша робота (Perez 2024) описує в мишей пригнічення частини ГАМК-ергічних нейронів латерального гіпоталамуса.
Про що чесно треба згадати
У 2013 році Lancet опублікував щодо дослідження Astrup 2008 редакційне повідомлення про занепокоєння (expression of concern, PubMed 23561987) щодо повідомлення про побічні ефекти; автори відповіли листом (PubMed 23849924). Дослідження 2010 року за участю осіб, які вживають стимулятори, також розглянуло його суб’єктивні ефекти, тобто потенціал зловживання.
Жодне з цих двох джерел не згадується на сторінках продавців, хоча обидва є усталеною частиною літератури, а сторінка, що заявляє про документування речовини без їхнього цитування, її не документує.
Тесофенсин не має жодного дозволу в Європейському Союзі чи Сполучених Штатах.
Купівля тесофенсину: на що звернути увагу
Коли ти купуєш тесофенсин, вирішує не ціна, а можливість перевірити якість. Для дослідницького матеріалу вирішує якість партії, яку можна перевірити. Ці п’ять критеріїв відділяють серйозних постачальників від продавців «сірого» ринку, бо ззовні порошок виглядає абсолютно однаково.
1. Чистота HPLC ≥ 99 %: наразі заявлена, сертифікат з першою партією
Чистота HPLC показує, яку частку площі хроматограми займає основний пік; домішки видно як окремі піки. Серйозні постачальники документують значення хроматограмою. Показник чистоти без доданої хроматограми — це твердження, а не доказ. Для тесофенсину Molequa® чистота ≥ 99 % наразі заявлена: сертифікат аналізу від Analyton Labs буде опубліковано з першою партією, а статус сертифіката вказано у розділі «Результати тестів» нижче.
2. Сертифікат аналізу (CoA) для конкретної партії
Це найважливіший документ. CoA для конкретної партії стосується саме тієї партії, яку ти отримуєш: із номером партії, датою аналізу та значенням чистоти, виданий незалежною лабораторією. Практичне правило: купуй там, де CoA конкретної партії опубліковано або буде опубліковано з першою партією, а не лише надається «за запитом».
3. Профіль домішок за LC-HRMS
Чистота за HPLC показує частку основного піка серед виявлених піків; профіль домішок LC-HRMS показує, що ще є у флаконі: споріднені домішки, продукти деградації чи сторонні речовини. Серйозний сертифікат домішки не лише підраховує, а й зіставляє за масою, тож видно, із чого складається решта.
4. Відправлення зі складу в ЄС із простежуваністю
Постачальник зі складом у ЄС і повною простежуваністю партії має перевагу над імпортом із «сірого» ринку: коротші транспортні маршрути, жодного митного ризику, задокументований шлях від синтезу до флакона.
5. Правильна форма постачання: сухий порошок
Якісний матеріал постачається як сухий порошок, а не як готовий розчин. У сухій формі речовина залишається стабільною значно довше й переводиться в розчин лише безпосередньо перед експериментальним використанням.
Юридичне застереження: тесофенсин — це дослідницький матеріал і не є схваленим лікарським засобом. Він постачається виключно для дослідницького використання (RUO) в лабораторії та не призначений для використання людьми чи тваринами. Він не має жодного схваленого терапевтичного застосування.
Наука та дослідження
Ключові публікації
Astrup A., Meier D.H., Mikkelsen B.O., Villumsen J.S., Larsen T.M. (2008). Weight loss produced by tesofensine in patients with Parkinson’s or Alzheimer’s disease. Obesity (Silver Spring). 16(6):1363–1369. PubMed 18356831 Вихідне спостереження в неврологічній популяції, для якої речовину проєктували.
Bello N.T., Zahner M.R. (2009). Tesofensine, a monoamine reuptake inhibitor for the treatment of obesity. Curr Opin Investig Drugs. 10(10):1105–1116. PubMed 19777399 Огляд переорієнтації речовини на ожиріння.
Axel A.M., Mikkelsen J.D., Hansen H.H. (2010). Tesofensine, a novel triple monoamine reuptake inhibitor, induces appetite suppression by indirect stimulation of alpha1 adrenoceptor and dopamine D1 receptor pathways in the diet-induced obese rat. Neuropsychopharmacology. 35(7):1464–1476. PubMed 20200509 Механістична робота на щурах: якими шляхами опосередковується пригнічення апетиту.
van de Giessen E., de Bruin K., la Fleur S.E. et al. (2012). Triple monoamine inhibitor tesofensine decreases food intake, body weight, and striatal dopamine D2/D3 receptor availability in diet-induced obese rats. Eur Neuropsychopharmacol. 22(4):290–299. PubMed 21889317 Підхід візуалізації рецепторів, що доповнює попередню роботу.
Schoedel K.A., Meier D., Chakraborty B. et al. (2010). Subjective and objective effects of the novel triple reuptake inhibitor tesofensine in recreational stimulant users. Clin Pharmacol Ther. 88(1):69–78. PubMed 20520602 Оцінка потенціалу зловживання.
Astrup A., Madsbad S., Breum L. et al. (2013). Under-reporting of adverse effects of tesofensine. Lancet. 382(9887):127. PubMed 23849924 Кореспонденція щодо реєстрації побічних ефектів. Є частиною стану знань.
Дослідження докладно
▸ Дослідження 1: вихідне спостереження
Цитата: Astrup A. et al. Weight loss produced by tesofensine in patients with Parkinson’s or Alzheimer’s disease. Obesity, 2008. PubMed 18356831
Що зробили: метааналіз чотирьох рандомізованих подвійних сліпих багатоцентрових досліджень у пацієнтів із хворобою Паркінсона або Альцгеймера (тесофенсин n = 740, плацебо n = 228, 14 тижнів, без програми зниження маси тіла).
Що виявили: зміну маси тіла, що залежала від дози, та залежне від дози підвищення частоти серцевих скорочень без впливу на артеріальний тиск; на цій підставі розробку переорієнтували на ожиріння.
Чому це важливо і де обмеження: з цієї роботи почалася історія тесофенсину як кандидата для ожиріння. Проте це побічне спостереження в популяції неврологічних пацієнтів, тобто відправна точка для формулювання гіпотези, а не доказ.
▸ Дослідження 2: чим опосередковується пригнічення апетиту
Цитата: Axel A.M. et al. Tesofensine induces appetite suppression by indirect stimulation of alpha1 adrenoceptor and dopamine D1 receptor pathways in the diet-induced obese rat. Neuropsychopharmacology, 2010. PubMed 20200509
Що зробили: фармакологічне дослідження на щурах з ожирінням, індукованим дієтою, у якому селективними антагоністами вибірково блокували окремі шляхи, щоб встановити, які з них необхідні для ефекту.
Що виявили: пригнічення апетиту залежало від шляхів альфа-1-адренергічного рецептора та дофамінового рецептора D1, через непряму стимуляцію.
Чому це важливо: бо це суперечить спрощеному прочитанню, за яким блокування зворотного захоплення трьох моноамінів просто притлумлює апетит. Механізм реалізується через чітко визначені шляхи, два з яких підтримують істотну частину ефекту.
▸ Дослідження 3: рецептори за візуалізацією
Цитата: van de Giessen E. et al. Triple monoamine inhibitor tesofensine decreases food intake, body weight, and striatal dopamine D2/D3 receptor availability in diet-induced obese rats. Eur Neuropsychopharmacol, 2012. PubMed 21889317
Що зробили: чотири групи по 15 щурів з ожирінням, індукованим дієтою, 28 днів; вимірювання за допомогою візуалізації доступності дофамінових рецепторів D2 та D3 у смугастому тілі, паралельно зі споживанням їжі та масою тіла.
Що виявили: менше споживання калорій і менший приріст маси тіла, а також нижчу доступність рецепторів D2/D3 у прилеглому ядрі та дорсальному смугастому тілі.
Чому це важливо: зниження доступності рецепторів D2/D3 не корелювало ні зі споживанням їжі, ні з масою тіла; автори вважають його переважно фармакологічним ефектом.
▸ Дослідження 4: потенціал зловживання
Цитата: Schoedel K.A. et al. Subjective and objective effects of the novel triple reuptake inhibitor tesofensine in recreational stimulant users. Clin Pharmacol Ther, 2010. PubMed 20520602
Що зробили: рандомізоване подвійне сліпе перехресне дослідження з одноразовим введенням за участю рекреаційних споживачів стимуляторів, стандартної популяції для такого запитання; оцінювали суб’єктивні ефекти, зокрема за шкалою «вподобання препарату» (drug liking), порівняно з плацебо, D-амфетаміном (позитивний контроль), бупропіоном і атомоксетином.
Що виявили: ефекти тесофенсину не відрізнялися від плацебо й були слабшими, ніж у D-амфетаміну; автори оцінили потенціал зловживання як не вищий, ніж у бупропіону чи атомоксетину.
Чому це важливо: будь-яка речовина, що підвищує синаптичний дофамін, порушує це питання. Саме існування цього дослідження є частиною цілісної картини, а його замовчування створило б хибне враження про літературу.
Зберігання
Зберігай порошок за 2–8 °C із захистом від світла; для довготривалого зберігання за −20 °C. У сухій формі речовина залишається стабільною значно довше. Готовий розчин слід тримати в холодильнику із захистом від світла й використати протягом 28 днів. Уникай повторного заморожування й розморожування, які можуть помітно руйнувати речовину.
Бронювання
Тесофенсин наразі доступний за бронюванням. Забронюй без зобов’язань потрібну кількість: ми підтвердимо електронною поштою партію та дату доставки. Під час бронювання нічого не сплачується.
Нотатки для порівняння: речовини, які часто порівнюють
Тесофенсин належить до речовин, які досліджують у контексті ожиріння; тут частіше публікують порівняння, ніж комбінації.
Порівняно з агоністами рецептора GLP-1
Це нині найактуальніше порівняння, і воно повчальне, бо механізми не мають нічого спільного. Семаглутид, тирзепатид і сурводутид діють на рецептори GLP-1 (а також GIP чи глюкагону), на периферії та в стовбурі мозку. Тесофенсин діє на транспортери моноамінів у центральній нервовій системі.
Так само чітка різниця в регуляторному статусі: кілька агоністів GLP-1 мають дозвіл на ринку.
Порівняно з іншими інгібіторами зворотного захоплення
Сибутрамін, інгібітор зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну, був вилучений з ринку в Європейському Союзі та Сполучених Штатах у 2010 році з серцево-судинних причин. Це безпосередньо релевантний прецедент для оцінки речовини цього класу, і його має знати кожен, хто працює в цій галузі.
Методологічне застереження
Даних про поєднання тесофенсину з іншою речовиною, що діє на моноаміни (зокрема з антидепресантом), у наявній літературі немає.
Ключові наукові дані та джерела
«У щурів з ожирінням, індукованим дієтою, тесофенсин пригнічує апетит через непряму стимуляцію шляхів альфа-1-адренергічного рецептора та дофамінового рецептора D1.» З Axel A.M. et al. (2010), Neuropsychopharmacology 35(7):1464–1476 PubMed 20200509
Основні дані з літератури
- Клас речовини: мала синтетична молекула, не пептид
- Первинний розробник: NeuroSearch, Данія
- Початково передбачені показання: хвороба Альцгеймера та хвороба Паркінсона
- Описані мішені: транспортери дофаміну, норадреналіну та серотоніну
- Шляхи, визначені як необхідні: альфа-1-адренергічний і дофамінергічний D1
- Публікація про зміну маси тіла: 2008, Astrup та колеги
- Дозвіл: жодного, ані в Європейському Союзі, ані в Сполучених Штатах
- Кореспонденція щодо реєстрації побічних ефектів: 2013, Lancet 382(9887):127
- Прецедент класу, який варто знати: вилучення з ринку сибутраміну у 2010 році
Дані з цитованих досліджень
- Метааналіз чотирьох рандомізованих подвійних сліпих досліджень (Astrup 2008, Obesity 16(6):1363–1369): пацієнти з хворобою Паркінсона або Альцгеймера, тесофенсин n = 740, плацебо n = 228, 14 тижнів, без жодної програми зниження маси тіла
- Результати метааналізу: зміна маси тіла залежала від дози, частота серцевих скорочень зростала залежно від дози, впливу на артеріальний тиск не спостерігали
- Потенціал зловживання (Schoedel 2010, Clin Pharmacol Ther 88(1):69–78): 52 рекреаційні споживачі стимуляторів (N = 52), рандомізований перехресний дизайн з одноразовим введенням, 48 год оцінювання. Ефекти тесофенсину не відрізнялися від плацебо й були слабшими, ніж у D-амфетаміну (позитивний контроль)
- Доклінічні дані: щури з ожирінням, індукованим дієтою, 2,0 мг/кг п/ш, гіпофагія з ED50 1,3 мг/кг у діапазоні від 0,5 до 3,0 мг/кг; ефект майже повністю скасовувався празозином (1,0 мг/кг) і частково антагоністом D1 SCH23390 (Neuropsychopharmacology 2010). Друга робота використала чотири групи по 15 щурів протягом 28 днів (Eur Neuropsychopharmacol 2012)
- Опубліковані критичні зауваження: Lancet 2013, редакційне повідомлення про занепокоєння щодо повідомлення про побічні ефекти (381(9873):1167) і відповідь авторів (382(9887):127). Дозвіл на виведення на ринок: жодного
Джерела (PubMed)
- Astrup A. et al. (2008). Weight loss produced by tesofensine in patients with Parkinson’s or Alzheimer’s disease. Obesity 16(6):1363–1369. PubMed 18356831
- Bello N.T., Zahner M.R. (2009). Tesofensine, a monoamine reuptake inhibitor for the treatment of obesity. Curr Opin Investig Drugs 10(10):1105–1116. PubMed 19777399
- Axel A.M. et al. (2010). Tesofensine induces appetite suppression by indirect stimulation of alpha1 adrenoceptor and dopamine D1 receptor pathways. Neuropsychopharmacology 35(7):1464–1476. PubMed 20200509
- Schoedel K.A. et al. (2010). Subjective and objective effects of tesofensine in recreational stimulant users. Clin Pharmacol Ther 88(1):69–78. PubMed 20520602
- van de Giessen E. et al. (2012). Triple monoamine inhibitor tesofensine decreases food intake, body weight, and striatal dopamine D2/D3 receptor availability. Eur Neuropsychopharmacol 22(4):290–299. PubMed 21889317
- Astrup A. et al. (2013). Under-reporting of adverse effects of tesofensine. Lancet 382(9887):127. PubMed 23849924
Регуляторний статус: тесофенсин не отримав жодного дозволу ані в Європейському Союзі, ані в Сполучених Штатах. Клінічна розробка при ожирінні не призвела до дозволу. Запропонований тут продукт є реагентом виключно для дослідницького використання (RUO): він не є лікарським засобом і не призначений для використання людьми.
Поширені запитання про тесофенсин
Що таке тесофенсин?
Тесофенсин не пептид, а похідна тропану, отже мала молекула. За літературою він інгібує зворотне захоплення норадреналіну, дофаміну та серотоніну, тому його описують як потрійний інгібітор зворотного захоплення моноамінів.
Для чого тесофенсин розробляли спочатку?
Для неврологічних показань. Компанія NeuroSearch спершу вивчала NS2330 при хворобі Паркінсона та хворобі Альцгеймера. У тих дослідженнях зміна маси тіла стала побічним спостереженням, і це призвело до переорієнтації програми.
Чи схвалений тесофенсин?
Ні, у жодній країні. У Європейському Союзі та Сполучених Штатах програма ніколи не дійшла до дозволу; у Мексиці COFEPRIS не схвалив заявку Medix у листопаді 2024 року, а Medix подала її повторно в лютому 2025 року. Запропонований тут продукт призначений виключно для дослідницького використання (RUO) і не призначений для використання людьми.
Чому розробка в ЄС і США не дійшла до дозволу?
Наведені нами публікації не пояснюють, чому програма не привела до дозволу. Як питання безпеки вони описують підвищення частоти серцевих скорочень залежно від дози.
Чи є тесофенсин пептидом?
Ні. Це мала синтетична молекула, що відрізняє її від більшості асортименту та змінює і поводження з нею, і переведення в розчин.
Чому його розробляли проти хвороби Альцгеймера та Паркінсона?
Як інгібітор зворотного захоплення моноамінів його вважали потенційно цікавим при нейродегенеративних хворобах; хвороба Паркінсона уражає насамперед дофамінергічну систему.
Чим він відрізняється від семаглутиду чи сурводутиду?
Механізми не мають нічого спільного. Останні діють на рецептори GLP-1 (а також GIP чи глюкагону), тесофенсин на транспортери моноамінів у центральній нервовій системі. Регуляторний статус також докорінно відмінний.
Чи існують дані про побічні ефекти?
Так, і вони є частиною цілісної картини. Редакційне повідомлення про занепокоєння, яке Lancet опублікував у 2013 році, і відповідь авторів стосуються саме повідомлення про них, а дослідження 2010 року розглянуло суб’єктивні ефекти в осіб, які вживають стимулятори.
Чи є таблиця розчинності?
Не універсальну, на відміну від ліофілізованого пептиду. Розчинність залежить від сольової форми та розчинника, обраного в протоколі.
