5-Amino-1MQ

Огляд

Звідки взялася ця молекула і навіщо її розробили

Історія 5-Amino-1MQ починається не з самої молекули. Вона починається з ферменту, який тривалий час залишався в тіні класичних метаболічних мішеней.

NNMT (нікотинамід-N-метилтрансфераза) — це фермент, який переносить метильну групу від SAM (S-аденозилметіоніну) на нікотинамід (вітамін B3, попередник NAD+). Результат — 1-метилнікотинамід (MNA) та S-аденозилгомоцистеїн (SAH). Десятиліттями NNMT вважали звичайним ферментом «утилізації», який лише готує нікотинамід до виведення.

Усе змінилося у 2014 році. Команда Б. Б. Кан (Kahn B. B.) з Гарвардської медичної школи опублікувала в журналі Nature роботу (Kraus et al. 2014), яка показала, що нокдаун NNMT у білій жировій тканині та печінці захищає мишей від ожиріння, спричиненого дієтою, через посилення клітинних енерговитрат. Відтоді NNMT перетворилася зі звичайного ферменту утилізації на метаболічну мішень, що викликає великий інтерес.

Механізм, описаний Краусом, такий. Своєю активністю NNMT виснажує пул SAM (донора метильних груп) і відводить нікотинамід від шляху синтезу NAD+. В адипоцитах із високою експресією NNMT це означає одразу дві речі:

1. Менший пул NAD+ (бо нікотинамід спрямовується на шлях MNA, а не на шлях рециклізації NAD+). Менше NAD+ означає меншу активність сиртуїнів (SIRT1, SIRT3), які регулюють мітохондріальну функцію та метаболічну гнучкість.
2. Менший пул SAM (бо його витрачають на метилювання нікотинаміду). Менше SAM означає знижену здатність клітини до епігенетичних модифікацій (метилювання ДНК і гістонів), що може сприяти дисфункції адипоцитів.

Тому інгібування NNMT діє на двох фронтах метаболізму: більше NAD+ і більше SAM. Звідси виникла потреба в малих молекулах, здатних селективно інгібувати NNMT з прийнятною фармакокінетикою.

Тут на сцену виходить лабораторія С. Дж. Ватовича (Watowich S. J.) у Медичній філії Техаського університету (UTMB) в Галвестоні. Група, першою авторкою якої була Х. Нілакантан (Neelakantan H.), провела систематичні дослідження SAR (залежність «структура–активність») на серії похідних хіноліну як потенційних інгібіторів NNMT. З цього скринінгу виокремилася одна сполука: йодид 5-аміно-1-метилхінолінію, скорочено 5-Amino-1MQ.

У 2018 році Нілакантан із колегами опублікували в Biochemical Pharmacology характеристику проникності крізь мембрани, селективності та дії in vivo 5-Amino-1MQ (саму сполуку група описала у 2017 році в Journal of Medicinal Chemistry). Робота описала серію селективних інгібіторів NNMT, що проникають крізь мембрану, серед них 5-Amino-1MQ.

Дослідницький інструмент без клінічних випробувань

Автори розробляли інгібітори NNMT, щоб валідувати NNMT як мішень у дослідженнях ожиріння; клінічних випробувань 5-Amino-1MQ не проходив. Тому в літературі він залишається дослідницьким інструментом, хімічним зондом для біології, а не лікарським засобом.

Паралельно в біотехнологічному секторі виникли клінічні програми, присвячені метаболізму NAD+, наприклад програми Metro International Biotech (Metro Biotech) з попередником NAD+ MIB-626. Однак це інші молекули з іншими механізмами, ніж 5-Amino-1MQ, який у літературі слугує молекулою «proof-of-concept» для інгібування NNMT.

Попри це, 5-Amino-1MQ згадують у дослідницькій спільноті, що займається довголіттям, метаболізмом і біологією NAD+. Причини:

1. Механізм, відмінний від попередників NAD+: молекула діє безпосередньо на NNMT.
2. Зв’язок із біологією NAD+. Інгібування NNMT вивчають як спосіб вплинути на ендогенний пул NAD+, тобто інший крок, ніж у попередників NAD+ (NMN, NR).
3. Проста будова. Мала молекула без пептидних зв’язків і дисульфідних містків.

Механізм дії: що відбувається на клітинному рівні

5-Amino-1MQ діє через один основний механізм із кількома подальшими (низхідними) ефектами.

Конкурентне інгібування NNMT

За даними комп’ютерного докінгу, 5-Amino-1MQ зв’язується з ділянкою зв’язування субстрату (нікотинаміду) у NNMT (Neelakantan 2017). У роботі Neelakantan 2018 він не інгібував споріднені SAM-залежні метилтрансферази (COMT, DNMT1, PRMT3) і ферменти шляху рециклізації NAD+ (NAMPT, SIRT1).

IC50 ~1 мкМ (Neelakantan 2017, J Med Chem). Отже, 5-Amino-1MQ є інгібітором середньої потужності, не субнаномолярним, але достатньо потужним для дослідницьких застосувань та експериментів in vivo.

Збільшення пулу NAD+

Цей ефект описано в адипоцитах in vitro. Коли NNMT інгібована, нікотинамід не відводиться на шлях MNA, а залишається доступним для шляху рециклізації NAD+ (NAMPT → NMN → NAD+). В адипоцитах in vitro інгібітори NNMT цієї серії знижували внутрішньоклітинний 1-MNA й підвищували NAD+ і SAM (Neelakantan 2018).

Вищий рівень NAD+ у літературі пов’язують із:

• активністю сиртуїнів (SIRT1, SIRT3, SIRT6). NAD+ є кофактором цих деацетилаз, що регулюють мітохондріальну функцію, окиснювальний стрес і репарацію ДНК;
• мітохондріальною функцією (з 5-Amino-1MQ її не вимірювали);
• активністю PARP, NAD+-залежних ферментів репарації ДНК.

Збільшення пулу SAM

NNMT витрачає SAM на метилювання нікотинаміду. Інгібування NNMT заощаджує SAM, який залишається доступним для інших метилтрансфераз:

• DNMT (ДНК-метилтрансферази), епігенетична регуляція експресії генів.
• PRMT (протеїн-аргінін-метилтрансферази), модифікація гістонів і сигнальних білків.
• COMT (катехол-O-метилтрансфераза), катаболізм катехоламінів.

У жировій тканині вищий рівень SAM за інгібування NNMT пов’язаний зі змінами метилювання гістону H3K4 і посиленим обміном поліамінів (Kraus 2014).

Ефекти в жировій тканині

Kraus et al. (2014) показали, що нокдаун NNMT у білій жировій тканині та печінці захищає мишей від ожиріння, спричиненого дієтою, через посилення клітинних енерговитрат; в адипоцитах зростало споживання кисню, а механізм пов’язаний зі зростанням SAM і NAD+ та посиленим обміном поліамінів.

У мишей з ожирінням, спричиненим дієтою з високим вмістом жирів, 5-Amino-1MQ, введений підшкірно протягом 11 днів (Neelakantan 2018):

• знизив масу тіла та масу білої жирової тканини
• зменшив розмір адипоцитів
• знизив загальний холестерин у плазмі
• не вплинув на загальне споживання їжі й не спричинив помітних небажаних ефектів

Ефекти в м’язах: регенерація та сила

У другому ключовому дослідженні (Neelakantan 2019) команда показала, що 5-Amino-1MQ активує сенесцентні м’язові стовбурові клітини (сателітні клітини) у старих мишей і покращує регенеративну здатність старіючого скелетного м’яза.

Автори виходили з гіпотези, що NNMT, експресія якої в м’язах зростає з віком, порушує шлях рециклізації NAD+ і активність SIRT1 та сприяє сенесценції м’язових стовбурових клітин. У клітинах C2C12 інгібітор NNMT посилював диференціацію міобластів зі змінами окисно-відновного стану NAD+/NADH.

Печінка

Печінкові ефекти 5-Amino-1MQ у цитованих роботах не вимірювали. Kraus et al. (2014) описали підвищену експресію NNMT у печінці мишей з ожирінням і діабетом; нокдаун NNMT у жировій тканині та печінці захищав від ожиріння, спричиненого дієтою.

Досліджувані напрями

У доклінічній літературі NNMT і її інгібітори (зокрема 5-Amino-1MQ) вивчають у контексті таких напрямів. Дані саме про 5-Amino-1MQ стосуються переважно ожиріння в мишей (Neelakantan 2018) і регенерації старіючого м’яза (Neelakantan 2019). Жоден із напрямів не є доведеним ефектом у людини:

• Ожиріння та метаболічний синдром, тваринні моделі (дані про 5-Amino-1MQ: миші, Neelakantan 2018)
• Цукровий діабет 2 типу, чутливість до інсуліну в моделях із дієтою з високим вмістом жирів (дані про інший інгібітор NNMT, Kannt 2018)
• MASLD/MASH (стеатоз печінки), експресія NNMT у печінці (даних про печінку з 5-Amino-1MQ немає)
• Саркопенія (вікова атрофія м’язів), сателітні клітини м’язів у моделях старіння
• Онкологія, NNMT надмірно експресується при раку підшлункової залози, гліобластомі та деяких саркомах (дослідження, що розвиваються)
• Ідіопатичний легеневий фіброз (IPF), вісь NNMT/SAM у доклінічних моделях (дані про NNMT, не про 5-Amino-1MQ)
• Серцевий фіброз, доклінічні дані (дані про NNMT, не про 5-Amino-1MQ)
• Дослідження довголіття, пули NAD+ і SAM як мішень у дослідженнях старіння

Купівля 5-Amino-1MQ: на що звернути увагу

Коли ти купуєш 5-Amino-1MQ, вирішальний критерій — не ціна, а можливість перевірити якість. Для дослідницького матеріалу вирішує якість партії, яку можна перевірити. На ринку є різні продавці: від серйозних постачальників із лабораторними тестами до продавців сірого ринку без жодної документації, а порошок у флаконі виглядає однаково. Різницю визначають ці п’ять критеріїв.

1. Чистота за HPLC ≥ 99 %: наразі заявлена, сертифікат з першою партією

Чистота за HPLC показує, яку частку площі хроматограми займає основний пік; домішки видно як окремі піки. Серйозні постачальники документують ≥ 99 % хроматограмою. «Чистота 99 %» без доданої хроматограми — це твердження, а не доказ.

2. Сертифікат аналізу (CoA) для конкретної партії

Найважливіший документ. CoA для конкретної партії належить саме тій партії, яку ти отримуєш: з номером партії, датою та значенням чистоти, виданий незалежною лабораторією (наприклад, Analyton Labs). Практичне правило: купуй там, де CoA конкретної партії опубліковано або буде опубліковано з першою партією, а не лише надається «за запитом».

3. Профіль домішок за LC-HRMS

Чистота за HPLC показує частку основного піка серед виявлених піків; профіль домішок LC-HRMS показує, що ще є у флаконі: споріднені домішки, продукти деградації чи сторонні речовини. Серйозний сертифікат домішки не лише підраховує, а й зіставляє за масою, тож видно, із чого складається решта.

4. Доставка зі складу в ЄС з відстеженням

Постачальник зі складом у ЄС і повною простежуваністю партії має перевагу над сірим імпортом з Азії: коротша доставка, жодного митного ризику. Molequa® відправляє товар із території ЄС: до країн ЄС доставляємо без мита та митного оформлення, а вартість і терміни доставки для твоєї країни відображаються під час оформлення замовлення.

5. Правильна форма постачання: суха речовина

Якісний 5-Amino-1MQ постачається в сухій формі (кристалічна речовина від жовтого до оранжевого кольору), а не як готовий розчин. У сухій формі речовина залишається стабільною значно довше; розчинник обирають відповідно до протоколу, бо розчинність залежить від сольової форми та розчинника.

Перевір якість за 30 секунд

• ✅ CoA конкретної партії опубліковано або буде опубліковано з першою партією (а не лише «за запитом»)?
• ✅ Чистота підтверджена хроматограмою?
• ✅ Профіль домішок LC-HRMS задокументований у сертифікаті?
• ✅ Склад у ЄС і простежуваність партії?
• ✅ Постачається в сухій формі з чіткими інструкціями зі зберігання?

Ці п’ять пунктів — загальні критерії для оцінювання будь-якого постачальника. Для 5-Amino-1MQ від Molequa® чистота ≥ 99 % наразі заявлена: сертифікат аналізу від Analyton Labs буде опубліковано з першою партією, а статус сертифіката вказано у розділі «Результати тестів» нижче.

Юридичне застереження: 5-Amino-1MQ є дослідницькою молекулою і не є лікарським засобом. Ця молекула продається виключно для наукових лабораторних досліджень і не призначена для використання людьми чи тваринами.

Наука та дослідження

Ключові публікації

Kraus D., Yang Q., Kong D., et al. (2014). Nicotinamide N-methyltransferase knockdown protects against diet-induced obesity. Nature. 508(7495):258–262. Робота про NNMT.

Neelakantan H., Vance V., Wang H.L., et al. (2018). Selective and membrane-permeable small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase reverse high fat diet-induced obesity in mice. Biochem Pharmacol. 147:141–152. Проникність крізь мембрани, селективність і дія 5-Amino-1MQ in vivo.

Neelakantan H., Brightwell C.R., Graber T.G., et al. (2019). Small molecule nicotinamide N-methyltransferase inhibitor activates senescent muscle stem cells and improves regenerative capacity of aged skeletal muscle. Biochem Pharmacol. 163:481–492. Регенерація м’язів і саркопенія.

Kannt A., Rajagopal S., Kadnur S.V., et al. (2018). A small molecule inhibitor of Nicotinamide N-methyltransferase for the treatment of metabolic disorders. Sci Rep. 8(1):3660. Альтернативна хімія інгібіторів NNMT, валідація мішені.

Brown K., Xie S., Qiu X., et al. (2013). SIRT3 reverses aging-associated degeneration. Cell Rep. 3(2):319–327. Контекст біології NAD+/сиртуїнів.

Roberti A., Fernández A.F., Fraga M.F. (2021). Nicotinamide N-methyltransferase: At the crossroads between cellular metabolism and epigenetic regulation. Mol Metab. 45:101165. Огляд NNMT у метаболізмі та епігенетиці.

Pissios P. (2017). Nicotinamide N-Methyltransferase: More Than a Vitamin B3 Clearance Enzyme. Trends Endocrinol Metab. 28(5):340–353. Огляд біології NNMT.

Дослідження докладно

▸ Дослідження 1: Kraus 2014, робота про NNMT

Цитата: Kraus D., Yang Q., Kong D., et al. Nicotinamide N-methyltransferase knockdown protects against diet-induced obesity. Nature. 2014;508(7495):258–262.

Що зробили: команда Б. Б. Кан з Гарвардської медичної школи порівняла експресію генів у білій жировій тканині мишей зі специфічним для жирової тканини нокаутом або надекспресією Glut4; NNMT виявилася геном із найсильнішою зворотною регуляцією. Далі вимірювали експресію NNMT у жировій тканині та печінці мишей з ожирінням і діабетом, а за допомогою антисенс-олігонуклеотидів (ASO) знижували NNMT у жировій тканині та печінці мишей на дієті з високим вмістом жирів.

Що виявили:

• експресія NNMT підвищена в білій жировій тканині та печінці мишей з ожирінням і діабетом
• нокдаун NNMT захистив від ожиріння, спричиненого дієтою, через посилення клітинних енерговитрат
• інгібування NNMT підвищило рівні SAM і NAD+ у жировій тканині та посилило активність і експресію ODC і SSAT через вплив на метилювання гістону H3K4
• обмін поліамінів зріс (більше виведення діацетилсперміну із сечею), а споживання кисню адипоцитами зростало залежно від ODC, SSAT і PAO

Чому це важливо: це робота про нокдаун NNMT у мишей; на неї спираються пізніші дослідження малих інгібіторів NNMT.

▸ Дослідження 2: Neelakantan 2018, проникність, селективність і дія in vivo

Цитата: Neelakantan H., Vance V., Wang H.L., et al. Selective and membrane-permeable small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase reverse high fat diet-induced obesity in mice. Biochem Pharmacol. 2018;147:141–152.

Що зробили: серія малих молекул-інгібіторів NNMT на основі метилхінолінію: проникність крізь мембрани (PAMPA і клітини Caco-2), селективність щодо споріднених метилтрансфераз і ферментів шляху рециклізації NAD+, ефекти в культивованих адипоцитах. Потім миші з ожирінням, спричиненим дієтою з високим вмістом жирів, отримували 5-Amino-1MQ підшкірно протягом 11 днів.

Що виявили:

• метилхінолінові аналоги з первинною аміногрупою мали високу проникність крізь мембрани й високу селективність
• в адипоцитах інгібітори знижували внутрішньоклітинний 1-MNA, підвищували NAD+ і SAM та пригнічували ліпогенез
• у мишей з ожирінням знизилися маса тіла й маса білої жирової тканини, зменшився розмір адипоцитів і знизився загальний холестерин у плазмі
• загальне споживання їжі не змінилося, помітних небажаних ефектів не спостерігали

Чому це важливо: це робота про 5-Amino-1MQ. Вона показала, що:

1. молекула проникає крізь клітинні мембрани (клітинні моделі)
2. діє за очікуваним механізмом на NNMT (зростання NAD+ і SAM в адипоцитах)
3. у мишей з ожирінням знижує масу тіла й жирової тканини без зміни споживання їжі
4. в 11-денному протоколі не мала помітних небажаних ефектів

▸ Дослідження 3: Neelakantan 2019, регенерація м’язів і саркопенія

Цитата: Neelakantan H., Brightwell C.R., Graber T.G., et al. Small molecule nicotinamide N-methyltransferase inhibitor activates senescent muscle stem cells and improves regenerative capacity of aged skeletal muscle. Biochem Pharmacol. 2019;163:481–492.

Що зробили: 24-місячні миші після експериментального ушкодження м’яза (ін’єкція хлориду барію в передній великогомілковий м’яз) отримували фізіологічний розчин або інгібітор NNMT у дозі 5 чи 10 мг/кг протягом 1 тижня, або фізіологічний розчин чи 10 мг/кг протягом 3 тижнів. Оцінювали активність м’язових стовбурових клітин, площу поперечного перерізу волокон і скоротливу функцію м’яза; окремо клітини C2C12.

Що виявили:

• проліферація та подальше злиття м’язових стовбурових клітин зросли
• площа поперечного перерізу волокон була майже вдвічі більшою, ніж у контролі, з більшою часткою великих волокон; довше введення ще збільшило волокна
• максимальний крутний момент м’яза був приблизно на 70 % вищим, ніж у контролі
• у клітинах C2C12 інгібітор посилював диференціацію міобластів зі змінами окисно-відновного стану NAD+/NADH

Чому це важливо: це відкрило другий напрям досліджень 5-Amino-1MQ, окрім ожиріння: регенерацію старіючого м’яза після ушкодження. Результати отримано на мишах і не переносяться на людину.

▸ Дослідження 4: Kannt 2018, альтернативна хімія та валідація мішені

Цитата: Kannt A., Rajagopal S., Kadnur S.V., et al. A small molecule inhibitor of Nicotinamide N-methyltransferase for the treatment of metabolic disorders. Sci Rep. 2018;8(1):3660.

Що зробили: команда Sanofi та Jubilant Biosys описала сполуку JBSNF-000088, малу молекулу-аналог нікотинаміду, що інгібує NNMT. Її тестували на мишах з ожирінням, спричиненим дієтою з високим вмістом жирів, на мишах без NNMT (нокаут) і на мишах ob/ob та db/db.

Що виявили:

• у мишей з ожирінням знизилася маса тіла, покращилася чутливість до інсуліну, а толерантність до глюкози нормалізувалася до рівня худих мишей
• у мишей без NNMT на тій самій дієті цих ефектів не було, що підтверджує специфічність
• у мишей ob/ob і db/db сполука меншою мірою покращила обробку глюкози, без зниження маси тіла
• за структурними даними JBSNF-000088 може діяти як повільно перетворюваний аналог субстрату

Чому це важливо: незалежна група з іншою хімічною структурою описала подібні метаболічні фенотипи інгібування NNMT у мишей; 5-Amino-1MQ у цій роботі не тестували.

▸ Дослідження 5: Roberti 2021, огляд NNMT

Цитата: Roberti A., Fernández A.F., Fraga M.F. Nicotinamide N-methyltransferase: At the crossroads between cellular metabolism and epigenetic regulation. Mol Metab. 2021;45:101165.

Що зробили: огляд ролі NNMT у метаболізмі NAD та в балансі клітинного метилювання, зокрема в контексті ожиріння, інсулінорезистентності та раку.

Що виявили (ключові висновки):

• NNMT стоїть на перетині клітинного метаболізму та епігенетичної регуляції
• Огляд зосереджується на ролі NNMT при ожирінні, інсулінорезистентності та раку
• У печінці, за даними огляду, NNMT сприятливо впливає на ліпідні показники

Чому це важливо: Roberti 2021 дає огляд біології NNMT, корисний як контекст для досліджень інгібіторів NNMT.

▸ Дослідження 6: Pissios 2017, біологія NNMT за межами вітаміну B3

Цитата: Pissios P. Nicotinamide N-Methyltransferase: More Than a Vitamin B3 Clearance Enzyme. Trends Endocrinol Metab. 2017;28(5):340–353.

Що зробили: наративний огляд біології NNMT до ери 5-Amino-1MQ (опублікований незадовго до роботи Neelakantan 2018). Pissios розглянув:

• регуляцію експресії NNMT (за оглядом, даних про неї поки мало)
• тканинний розподіл NNMT (печінка, жирова тканина, артерії, м’язи)
• субстратну специфічність (перевага нікотинаміду, але й інші акцептори метильних груп)
• асоціації із захворюваннями

Що виявили (ключові висновки):

• NNMT експресується переважно в печінці та жировій тканині, меншою мірою в інших тканинах
• Вона регулює пул MNA (1-метилнікотинаміду), який сам має біологічну активність (вазодилатація, протизапальні ефекти)
• Головний субстрат NNMT — нікотинамід, але фермент метилює й інші сполуки піридину та ксенобіотики
• Оскільки MNA має власні ефекти, інгібування NNMT має подвійний фармакологічний наслідок: зростання NAD+ і зниження MNA

Чому це важливо: Pissios дає ферментативний контекст для фармакології 5-Amino-1MQ. У дослідницькій практиці корисно розуміти, що інгібування NNMT стосується не лише «підвищення NAD+»: це модуляція всієї осі метилювання–NAD+–поліаміни.

▸ Дослідження 7: контекст, SIRT3 і біологія NAD+ (Brown 2013)

Цитата: Brown K., Xie S., Qiu X., et al. SIRT3 reverses aging-associated degeneration. Cell Rep. 2013;3(2):319–327. PubMed 23375372

Що зробили: досліджували роль SIRT3 (мітохондріального сиртуїну) у гемопоетичних стовбурових клітинах молодих і старих мишей (нокаут і підвищення експресії SIRT3).

Що виявили:

• SIRT3 у великій кількості присутній у гемопоетичних стовбурових клітинах, де регулює стресову відповідь
• у молодому віці за звичайних умов SIRT3 для підтримання стовбурових клітин не потрібен, але стає необхідним за стресу та в старості
• з віком рівень SIRT3 знижується, а підвищення SIRT3 у старих стовбурових клітинах покращило їхню регенеративну здатність

Чому це важливо: для контексту 5-Amino-1MQ це робота, що показує, чому біологія сиртуїнів цікава в дослідженнях старіння. Ланцюжок «інгібування NNMT → більше NAD+ → вища активність SIRT3» є гіпотезою, яку цитовані роботи безпосередньо не перевіряли; 5-Amino-1MQ у Brown не тестували (робота передує Neelakantan 2018).

CoA: сертифікат аналізу

Заявлена чистота ≥ 99 % (HPLC). Сертифікат аналізу від Analyton Labs буде опубліковано з першою партією; що саме він документує, буде видно в розділі «Результати тестів».

Примітка про хромофор: 5-Amino-1MQ містить хіноліновий хромофор із максимумом поглинання близько 254 нм і вторинною смугою близько 360–400 нм (жовтий колір). Цей хромофор корисний для детекції в HPLC-аналізі. Зберігай речовину в темному склі або непрозорих флаконах, захищеною від світла й прямих сонячних променів.

Зберігання

Кристалічний матеріал (суха форма)

• 3 роки за 2–8 °C (холодильник), захищено від світла та вологи
• Для максимальної довготривалої стабільності −20 °C, понад 3 роки

5-Amino-1MQ — мала органічна речовина з ароматичною структурою; пептидних зв’язків у неї немає.

Після переведення в розчин (розчинник за протоколом)

• До 28 днів за 2–8 °C, захищено від світла (загальна орієнтовна рекомендація для розчинів)
• Розчин у DMSO зберігають за −20 °C (зазвичай як вихідний розчин для експериментів in vitro)

Практичні правила зберігання

• Захищай від світла. Використовуй бурштинове скло або непрозорі флакони й тримай їх у темній шафі.
• Контролюй вологість. Йодидна сіль слабко гігроскопічна і може поглинати вологу з повітря. Зберігай її в закритому флаконі, ідеально з осушувачем.
• Розчин має залишатися прозорим або блідо-жовтим. Жовтий колір нормальний для хінолінової ароматичності. Коричневе забарвлення або каламуть може вказувати на деградацію чи забруднення; такий розчин не використовують.

Комбінації та споріднені молекули

Нижче наведено лише порівняння 5-Amino-1MQ зі спорідненими молекулами, які вивчають в окремих дослідницьких напрямах. Це не рекомендації щодо поєднання; опублікованих даних про такі комбінації бракує.

Попередники NAD+ (NMN, NR)

NMN (нікотинамідмононуклеотид) і NR (нікотинамідрибозид) є попередниками синтезу NAD+. 5-Amino-1MQ вивчають на іншому кроці: він інгібує NNMT, яка відводить нікотинамід на шлях MNA. Обидва підходи стосуються пулу NAD+, але різними механізмами.

AOD-9604

AOD-9604 (модифікований фрагмент hGH, Tyr + hGH 177–191) вивчають щодо ліполізу в адипоцитах, 5-Amino-1MQ — щодо інгібування NNMT у доклінічних моделях.

MOTS-c

MOTS-c — пептид, що кодується мітохондріальним геномом; його вивчають щодо сигналізації AMPK. 5-Amino-1MQ вивчають щодо метаболізму NAD+ через NNMT.

Агоністи рецептора GLP-1

Агоністи GLP-1 вивчають щодо апетиту та спорожнення шлунка, 5-Amino-1MQ — у доклінічних моделях щодо маси жирової тканини. Клінічних даних щодо 5-Amino-1MQ не існує.

SS-31 (еламіпретид)

SS-31 — пептид, спрямований на мітохондрії; його вивчають щодо взаємодії з кардіоліпіном у внутрішній мітохондріальній мембрані. 5-Amino-1MQ вивчають щодо метаболізму NAD+ через NNMT. Це різні дослідницькі напрями.

Ключові наукові дані та джерела

«Нокдаун Nnmt у білій жировій тканині та печінці захищає від ожиріння, спричиненого дієтою, через посилення клітинних енерговитрат.»
Kraus D. et al. (2014), Nature 508(7495), PubMed 24717514

Основні дані з літератури

• Катіон 5-аміно-1-метилхінолінію (5-Amino-1MQ), мала молекула (не пептид), молекулярна маса 159,21 г/моль (йодидна сіль 286 г/моль)
• Мішень: NNMT (нікотинамід-N-метилтрансфераза), фермент, що витрачає SAM і метилює нікотинамід
• Описаний як інгібітор NNMT групою Neelakantan et al., Медична філія Техаського університету, Галвестон (J Med Chem 2017); селективність і проникність крізь мембрани описано у 2018 році в Biochemical Pharmacology
• IC50 щодо NNMT: ~1 мкМ (Neelakantan et al. 2017, J Med Chem)
• У роботі Neelakantan 2018 (Biochem Pharmacol 147) описано зменшення маси жирової тканини в мишей на дієті з високим вмістом жирів без впливу на споживання їжі
• Механізм: зростання внутрішньоклітинних NAD+ і SAM, пригнічення ліпогенезу в адипоцитах (in vitro) і активація сенесцентних м’язових стовбурових клітин у старих мишей (Neelakantan 2019)
• Доклінічних публікацій про 5-Amino-1MQ у PubMed небагато (Neelakantan 2017–2019, Awosemo 2021 та інші)

Джерела (PubMed)

1. Kraus D. et al. (2014). «Nicotinamide N-methyltransferase knockdown protects against diet-induced obesity.» Nature 508(7495):258–262. PubMed 24717514
2. Neelakantan H. et al. (2018). «Selective and membrane-permeable small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase.» Biochem Pharmacol 147:141–152. PubMed 29155147
3. Neelakantan H. et al. (2019). «Small molecule nicotinamide N-methyltransferase inhibitor activates senescent muscle stem cells and improves regenerative capacity of aged skeletal muscle.» Biochem Pharmacol 163:481–492. PubMed 30753815

Регуляторний статус: 5-Amino-1MQ не є лікарським засобом для застосування людьми, затвердженим у жодній юрисдикції (FDA, EMA чи будь-яка національна агенція з лікарських засобів). Наявні дані походять виключно з доклінічної літератури (на тваринах і in vitro). Продукт продається виключно для наукових лабораторних досліджень (RUO).

Поширені запитання про 5-Amino-1MQ

Ці запитання відповідають на найчастіші пошукові запити про 5-Amino-1MQ у дослідницькому контексті. Повну технічну документацію дивись у попередніх розділах.

Що таке 5-Amino-1MQ і для чого він потрібен у дослідженнях?

5-Amino-1MQ (йодид 5-аміно-1-метилхінолінію) — це мала молекула, що інгібує фермент NNMT (нікотинамід-N-метилтрансферазу) і вивчається в метаболізмі жирової тканини. В адипоцитах in vitro він підвищує внутрішньоклітинні рівні NAD+ і SAM: NNMT споживає SAM і відводить нікотинамід зі шляху рециклізації NAD+. Слугує інструментом для вивчення енергетичного метаболізму адипоцитів та ожиріння у тваринних моделях.

Які дози 5-Amino-1MQ використовували дослідники у тваринних моделях?

У дослідженнях, описаних на цій сторінці, 5-Amino-1MQ вводили підшкірно протягом 11 днів мишам з ожирінням, спричиненим дієтою (Neelakantan et al. 2018), а старим мишам після ушкодження м’яза інгібітор NNMT давали в дозі 5 або 10 мг/кг протягом 1 тижня чи 10 мг/кг протягом 3 тижнів після ушкодження (Neelakantan et al. 2019). Клінічних досліджень на людях немає. Дози в різних тваринних моделях різнилися; дози для людей ми не наводимо.

Яка різниця між 5-Amino-1MQ і NAD+?

5-Amino-1MQ — це інгібітор ферменту NNMT (NNMT відводить нікотинамід зі шляху рециклізації NAD+), тоді як NAD+ — це сам кофермент, рівень якого інгібування NNMT має опосередковано підвищувати. 5-Amino-1MQ — мала молекула (286 Да як йодидна сіль), NAD+ — великий динуклеотид (663 Да). Опублікованих досліджень, які б безпосередньо їх поєднували, немає.

5-Amino-1MQ — це затверджений лікарський засіб чи дослідницька речовина?

5-Amino-1MQ не є затвердженим лікарським засобом у жодній юрисдикції (FDA, EMA чи будь-яка національна агенція з лікарських засобів). Він належить до категорії експериментальних хімічних речовин для досліджень. Продукт продається виключно для дослідницького використання (Research Use Only, RUO) у лабораторії і не призначений для використання людьми.

Як зберігати 5-Amino-1MQ?

У сухій формі 5-Amino-1MQ зберігають за 2–8 °C із захистом від світла та вологи (3 роки), для довготривалого зберігання за −20 °C (понад 3 роки). Після переведення в розчин (розчинник за протоколом) тримай його за 2–8 °C, захищеним від світла, і використай протягом 28 днів (загальна орієнтовна рекомендація для розчинів).

Який період напіввиведення 5-Amino-1MQ?

Фармакокінетичний період напіввиведення 5-Amino-1MQ у людини не вивчали. У щурів кінцевий період напіввиведення становив близько 3,8 год після внутрішньовенного і 6,9 год після перорального введення (Awosemo 2021, PMID 34304009).

Де купити 5-Amino-1MQ в ЄС для наукових досліджень?

5-Amino-1MQ для наукових досліджень у ЄС доступний у Molequa®. Ми доставляємо до країн ЄС зі складу в ЄС, тому без мита та митного оформлення; вартість і терміни доставки для твоєї країни відображаються під час оформлення замовлення. Продукт відправляється в сухій формі із заявленою чистотою ≥ 99 %; сертифікат аналізу (CoA) від Analyton Labs буде опубліковано з першою партією. Призначений виключно для наукових лабораторних досліджень (RUO).