SS-31 (Elamipretide)

Overblik

Hvor det kommer fra, og hvorfor det blev udviklet

I begyndelsen af det 21. århundrede stod mitokondrieforskningen over for ét stort problem. Mitokondrierne er cellernes energicentraler, men de er samtidig det sværeste rum at nå for lægemidler. Ydre membran, indre membran, matrix, cristae. Hvert lag har sin egen elektrokemiske gradient. Klassiske molekyler, der forsøgte at trænge ind, nåede ofte ikke frem til målet, eller de skadede mitokondriernes funktion alene ved selve indtrængningen.

I Hazel Szetos laboratorium på Weill Cornell Medical College (Cornell University) i New York fandt holdet en elegant løsning. De skabte en serie korte peptider, der kombinerer skiftevis aromatiske og basiske aminosyrer. Kombinationen giver et molekyle, der på én gang er ladet (tiltrukket af mitokondriets negative indre potentiale) og lipofilt (i stand til at krydse fosfolipidlag). Serien fik navnet SS-peptider efter Szeto og Schiller, de første forfattere.

Den mest lovende kandidat fik den interne betegnelse SS-31. Sekvensen: D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂. D-arginin i N-terminalen gør molekylet modstandsdygtigt over for proteaser (D-aminosyrer kan ikke spaltes af kroppens egne enzymer). 2′,6′-dimethyltyrosin (Dmt) tilføjer aromatisk stabilisering og elektrontæthed. Amideringen i C-terminalen beskytter mod carboxypeptidaser. Resultatet: et usædvanligt stabilt tetrapeptid med en plasmahalveringstid på omkring 2 timer.

Szeto og kolleger publicerede en grundlæggende artikel i J Biol Chem (Zhao et al., 2004), hvor de viste, at SS-31 koncentreres selektivt i den indre mitokondriemembran (IMM) i koncentrationer, der er 1.000 til 5.000 gange højere end i cytoplasmaet. Mekanismen bag denne selektivitet forblev en gåde i næsten et årti. I 2013 afklarede Birk og kolleger det afgørende punkt: SS-31 binder til kardiolipin, et særligt fosfolipid, der næsten udelukkende findes i IMM.

Stealth BioTherapeutics og det kliniske program

Virksomheden Stealth BioTherapeutics (grundlagt i 2007 med hovedsæde i Boston) licenserede SS-31 fra Cornell University og indledte den kommercielle udvikling under kodenavnet MTP-131. Molekylet fik senere det generiske navn Elamipretide og den kliniske kode Bendavia (til indikationen iskæmi-reperfusion).

Det kliniske program var ambitiøst og kørte parallelt. Stealth satte flere fase 2- og fase 3-forsøg i gang inden for forskellige indikationer:

1. Barths syndrom, en sjælden genetisk sygdom (mutation i TAZ-genet), der giver defekter i kardiolipinsyntesen. Fase 2/3-programmet TAZPOWER og efterfølgende åbne forlængelsesstudier.
2. Hjertesvigt med bevaret uddrivningsfraktion (HFpEF), den form for hjertesvigt, der er sværest at behandle.
3. Primære mitokondrielle myopatier (PMM), fase 3-programmet MMPOWER.
4. Lebers hereditære opticusneuropati (LHON), en arvelig atrofi af synsnerven.
5. Diabetiske komplikationer, retinopati og nefropati.
6. Tør makuladegeneration (AMD).
7. Akut nyreskade efter iskæmi-reperfusion (REINFORCE-programmet).

Sikkerhedsprofilen var gunstig på tværs af alle programmer. De hyppigste bivirkninger: milde reaktioner på injektionsstedet og lejlighedsvis hovedpine. Ingen tegn på systemisk toksicitet.

CRL i 2020 og regulatorisk kontrovers

I januar 2020 indsendte Stealth BioTherapeutics en NDA (New Drug Application) for Elamipretide til indikationen Barths syndrom. Indikationen havde et stærkt rationale: Barths syndrom er defineret ved en defekt i kardiolipinsyntesen, og SS-31 er et molekyle, der primært binder til kardiolipin. Mekanisme og indikation hænger perfekt sammen.

Alligevel udstedte FDA i august 2020 et Complete Response Letter (CRL). Hovedårsagen: utilstrækkelig dokumentation for klinisk effekt på det primære endepunkt i fase 2/3-forsøget. Patientfællesskabet omkring Barths syndrom (en ekstremt sjælden population med under 250 diagnosticerede patienter globalt) reagerede med protester og startede andragender til FDA. Stealth indsendte en ny ansøgning, som heller ikke blev godkendt.

Den 19. september 2025 fik Elamipretide en accelereret godkendelse fra FDA i USA under handelsnavnet Forzinity (Stealth BioTherapeutics) til Barths syndrom hos voksne og børn, der vejer mindst 30 kg. En endelig godkendelse afhænger af et bekræftende studie. I EU er stoffet ikke godkendt. Forskningspeptidet, der tilbydes her, er ikke dette lægemiddel og sælges udelukkende til forskningsbrug (RUO).

Set fra forskningens side er det vigtige, at molekylet har omfattende sikkerhedsdata fra kliniske forsøg med patienter, en klart karakteriseret virkningsmekanisme og robuste prækliniske data. Derfor står SS-31 fortsat i centrum for forskningsmiljøet inden for mitokondriebiologi, aldringsforskning og kardioprotektion.

Virkningsmekanisme, kardiolipin og cristae

SS-31 er ikke en klassisk antioxidant. Det er værd at understrege, fordi molekylet i markedsføringsmateriale ofte fejlagtigt kategoriseres som en »mitokondriel antioxidant«. I virkeligheden er SS-31 en kardiolipinmodulator, og det er en helt anden mekanisme.

Selektiv lokalisering i IMM

Takket være sin aromatisk-kationiske struktur koncentreres SS-31 i den indre mitokondriemembran. Mitokondrier har et stærkt negativt indre membranpotentiale (ca. −180 mV), der tiltrækker kationiske molekyler. Dmt-restens aromatiske karakter gør det muligt for peptidet at krydse fosfolipidlag uden aktiv transport. Resultat: 1.000 til 5.000 gange højere koncentration i IMM end i cytoplasmaet.

Binding til kardiolipin

Kardiolipin er et unikt fosfolipid. Strukturelt er det et »dobbelt fosfolipid« med fire acylkæder i stedet for to, og det findes næsten udelukkende i IMM. Det udgør ~20 % af alle fosfolipider i IMM og spiller en central rolle i organiseringen af respirationskæden.

SS-31 binder kardiolipin med høj affinitet. Bindingsmekanismen blev afklaret af Birk og kolleger (2013) og senere af Mitchell og kolleger (2020). Den aromatiske Dmt-rest skyder sig ind mellem kardiolipins acylkæder, mens de kationiske D-Arg og Lys interagerer med fosfathovedgrupperne. Den resulterende struktur:

• Stabiliserer cristaearkitekturen (de foldede indbugtninger af IMM, hvor respirationskæden sidder).
• Optimerer elektrontransportkædens superkomplekser (kompleks I, III, IV og ATP-syntase går fysisk sammen i superkomplekser; dannelsen afhænger af kardiolipin).
• Hæmmer cytochrom c’s peroxidaseaktivitet, når det er bundet til kardiolipin (komplekset LL-cytochrom c-kardiolipin er proapoptotisk og danner reaktive iltforbindelser).

Mindre ROS uden antioxidativ effekt

Her kommer vi til den vigtigste mekanistiske skelnen. SS-31 neutraliserer frie radikaler mindre effektivt end klassiske antioxidanter (E-vitamin, glutathion, MitoQ). Alligevel sænker det koncentrationen af reaktive iltforbindelser (ROS) i mitokondrierne med 30 til 60 %.

Hvordan? Ved at forhindre, at de overhovedet dannes. En optimeret respirationskæde lækker færre elektroner. Stabiliseret cytochrom c peroxiderer ikke lipider. Funktionelle superkomplekser minimerer »elektronlækager« ved kompleks I og III, som er de vigtigste kilder til mitokondriel ROS.

Forestil dig forskellen mellem en brandmand og en elektriker. En antioxidant slukker ilden, når den først er brudt ud. SS-31 har lagt el-installationen om, så ilden slet ikke opstår. Begge tilgange mindsker skaden, men mekanismen er helt forskellig.

Genoprettelse af ATP-produktionen

Ved mitokondriel dysfunktion (iskæmi, aldring, genetiske kardiolipindefekter) falder ATP-produktionen. I prækliniske modeller genopretter SS-31 ATP-produktionen til 70 til 90 % af en rask kontrol. Mekanisme: stabilisering af superkomplekser + mindre ROS + bevaret cristaemorfologi.

I raske mitokondrier (uden dysfunktion) har SS-31 minimal effekt. Det er en vigtig pointe: molekylet virker som et »redningsmiddel«, ikke som et stimulerende middel. I optimerede systemer har det intet at tilføje.

Undersøgte anvendelser

Den publicerede prækliniske og kliniske litteratur har undersøgt SS-31 inden for følgende områder:

• Barths syndrom, fase 2/3-program, CRL fra FDA i 2020, accelereret godkendelse fra FDA i september 2025 (Forzinity), som afhænger af et bekræftende studie
• Hjertesvigt med bevaret uddrivningsfraktion (HFpEF), fase 2-data
• Iskæmi-reperfusionsskade (myokardieinfarkt), REINFORCE/MITOCARE fase 2
• Primære mitokondrielle myopatier (PMM), fase 3-programmet MMPOWER
• Lebers hereditære opticusneuropati (LHON), fase 2
• Diabetisk retinopati og nefropati, prækliniske data og fase 2-data
• Tør makuladegeneration (AMD), fase 2 ReCLAIM
• Sarkopeni og aldersrelateret muskeldysfunktion, prækliniske data
• Akut nyreskade, fase 2 ved nyrearteriestenose (Saad 2017)

Køb af SS-31: hvad du skal se efter

Når du køber SS-31, er det afgørende kriterium ikke prisen, men om kvaliteten kan verificeres. Et forskningspeptid er aldrig bedre end sit analysecertifikat. Markedet spænder fra seriøse, laboratorietestede leverandører til gråmarkedssælgere helt uden dokumentation – og det frysetørrede pulver ser helt ens ud. Disse fem kriterier skiller dem ad.

1. HPLC-renhed ≥ 99 % – dokumenteret, ikke bare påstået

HPLC-renheden viser, hvor stor en del af pulveret der faktisk er SS-31. Seriøse leverandører dokumenterer ≥ 99 % med et kromatogram. »99 % renhed« uden vedlagt kromatogram er en påstand, ikke et bevis.

2. Batchspecifikt analysecertifikat (CoA)

Det vigtigste dokument. Et batchspecifikt CoA hører til præcis den batch, du modtager – med batchnummer, dato og renhedsværdi, udstedt af et uafhængigt laboratorium (fx Analyton Labs). Hvis en leverandør kun viser et CoA »på forespørgsel« eller et generisk eksempel, så lad være med at købe der.

3. Bekræftelse af identitet med LC-MS

Renheden fortæller dig, hvor meget af et stof der er til stede; LC-MS fortæller dig, hvilket stof det er. Via molekylmassen (639,8 Da) bekræfter analysen, at stoffet faktisk er SS-31 og ikke et billigere, fejlmærket peptid.

4. Oprindelse og levering fra EU med sporbarhed

En leverandør med lager i EU og fuld sporbarhed for hver batch har en fordel frem for gråimport fra Asien: kortere transport og ingen toldrisiko. Molequa® sender fra EU, og til Danmark leverer FedEx typisk til døren på 3 til 5 hverdage – uden told og uden toldbehandling.

5. Den rigtige leveringsform: lyofilisat

SS-31 af høj kvalitet leveres som lyofilisat (hvidt pulver), ikke som en færdigblandet opløsning. I frysetørret form holder det sig stabilt meget længere og rekonstitueres først lige før forsøget med bakteriostatisk vand.

Tjek kvaliteten på 30 sekunder

• ✅ Batchspecifikt CoA offentligt tilgængeligt (ikke kun »på forespørgsel«)?
• ✅ HPLC-renhed ≥ 99 % dokumenteret med et kromatogram?
• ✅ Identitet bekræftet med LC-MS (masse 639,8 Da)?
• ✅ Lager i EU og sporbarhed for batchen?
• ✅ Leveret som lyofilisat med klare anvisninger til opbevaring?

Hvis alle fem punkter er opfyldt, køber du verificeret materiale. Det offentliggjorte analysecertifikat for SS-31 finder du i afsnittet Testresultater for batchen længere nede.

Juridisk bemærkning: SS-31 er et forskningspeptid og er ikke et lægemiddel. Det sælges udelukkende til forskningsbrug (RUO) i laboratoriet og er ikke beregnet til brug på mennesker eller dyr.

Videnskab og studier

Centrale publikationer

Zhao K., Zhao G.M., Wu D., et al. (2004). Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury. J Biol Chem. 279(33):34682–34690. Grundlæggende artikel, den første karakterisering af SS-31.

Szeto H.H. (2008). Development of mitochondria-targeted aromatic-cationic peptides for neurodegenerative diseases. Ann N Y Acad Sci. 1147:112–121. Overblik over SS-peptidserien.

Birk A.V., et al. (2013). The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. J Am Soc Nephrol. 24(8):1250–1261. Afklaring af mekanismen bag kardiolipinbindingen.

Saad A., et al. (2017). Phase 2a Clinical Trial of Mitochondrial Protection (Elamipretide) During Stent Revascularization in Patients With Atherosclerotic Renal Artery Stenosis. Circ Cardiovasc Interv. 10(9):e005487. Kliniske data ved nyreiskæmi.

Karaa A., et al. (2018). Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 90(14):e1212–e1221. Fase 2-data fra MMPOWER.

Mitchell W., et al. (2020). The mitochondria-targeted peptide SS-31 binds lipid bilayers and modulates surface electrostatics as a key component of its mechanism of action. J Biol Chem. 295(21):7452–7469. Biofysisk analyse af mekanismen.

Reid Thompson W., et al. (2021). A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome. Genet Med. 23(3):471–478. TAZPOWER-forsøget ved Barths syndrom.

Detaljerede studier

▸ Studie 1: Zhao 2004, den grundlæggende artikel

Kilde: Zhao K., Zhao G.M., Wu D., et al. Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury. J Biol Chem. 2004;279(33):34682–34690.

Hvad de gjorde: Karakterisering af SS-31 og beslægtede SS-peptider i isolerede mitokondrier (kardiomyocytter fra rotter, nerveceller) og i in vivo-modeller af iskæmi-reperfusion. Tre parallelle forsøg:

1. Lokalisering af SS-31 (fluorescensmærkning) i forskellige cellerum.
2. Effekt på mitokondriel hævelse ved Ca²⁺-overbelastning.
3. In vivo-rottemodel af iskæmi-reperfusion i myokardiet.

Hvad de fandt:

• SS-31 koncentreres i den indre mitokondriemembran i koncentrationer, der er 1.000 til 5.000 gange højere end i cytoplasmaet.
• Det hæmmer mitokondriel hævelse ved Ca²⁺-overbelastning (en markør for åbning af mitokondriets permeabilitetstransitionspore, mPTP).
• Det mindsker oxidativ celleskade med 60 til 80 %.
• In vivo reducerede SS-31 givet før reperfusion infarktstørrelsen med ~55 % sammenlignet med kontrol.

Hvorfor det er vigtigt: Det var den første publikation, der definerede SS-31 som et funktionelt molekyle. Den viste, at et mitokondrierettet peptid med aromatisk-kationisk struktur kunne have en målbar effekt i prækliniske modeller. Ud fra denne artikel voksede hele Stealth BioTherapeutics’ udviklingsprogram og hundredvis af yderligere publikationer om SS-31.

▸ Studie 2: Birk 2013, mekanismen bag kardiolipinbindingen

Kilde: Birk A.V., Liu S., Soong Y., et al. The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. J Am Soc Nephrol. 2013;24(8):1250–1261.

Hvad de gjorde: Biofysisk analyse af SS-31’s interaktion med forskellige fosfolipider (kardiolipin, fosfatidylcholin, fosfatidylethanolamin, fosfatidylserin). Metoder: NMR-spektroskopi, fluorescensspektroskopi, isotermisk titreringskalorimetri (ITC) og molekylære simuleringer. Parallelt blev effekten af SS-31 på ATP-produktionen i iskæmiske mitokondrier vurderet.

Hvad de fandt:

• SS-31 binder fortrinsvis til kardiolipin med en affinitet i µM-området.
• Bindingen er specifik; SS-31 har minimal affinitet for andre fosfolipider.
• Den aromatiske Dmt-rest skyder sig ind mellem kardiolipins acylkæder (en analogi til interkalering).
• Bindingen stabiliserer kardiolipins konformation og beskytter det mod peroxidering.
• I iskæmiske mitokondrier genopretter SS-31 ATP-produktionen til 80 til 90 % af en rask kontrol inden for 30 minutter.

Hvorfor det er vigtigt: Det var en skelsættende publikation, der forklarede, hvorfor SS-31 virker. Før 2013 blev molekylet beskrevet som en »mitokondriel antioxidant«, og mekanismen var uklar. Birk et al. viste, at SS-31 ikke er en antioxidant i klassisk forstand, men en kardiolipinmodulator, der omprogrammerer organiseringen af den indre mitokondriemembran. Det koncept ændrede forståelsen af hele klassen af mitokondrierettede molekyler.

▸ Studie 3: Saad 2017, klinisk anvendelse ved nyreiskæmi

Kilde: Saad A., Herrmann S.M.S., Eirin A., et al. Phase 2a Clinical Trial of Mitochondrial Protection (Elamipretide) During Stent Revascularization in Patients With Atherosclerotic Renal Artery Stenosis. Circ Cardiovasc Interv. 2017;10(9):e005487.

Hvad de gjorde: Randomiseret, placebokontrolleret fase 2a-pilotstudie med patienter med svær aterosklerotisk nyrearteriestenose, som fik foretaget perkutan revaskularisering (angioplastik og stent). n = 14 (Elamipretide n = 6, placebo n = 8), Elamipretide som intravenøs infusion før og under indgrebet. Målinger før og 3 måneder efter indgrebet: perfusion og blodgennemstrømning i den stenotiske nyre (CT), iltning af nyren (BOLD-MR ved 3 T) og nyrefunktion (eGFR).

Hvad de fandt:

• 24 timer efter indgrebet steg den fraktionelle hypoksi i nyren med +47 % i placebogruppen mod −6 % med Elamipretide.
• Blodgennemstrømningen i den stenotiske nyre steg efter 3 måneder kun i Elamipretide-gruppen (fra 202 til 262 ml/min).
• eGFR steg mere i Elamipretide-gruppen (P = 0,003) end i placebogruppen (P = 0,11) over 3 måneder, og det systoliske blodtryk faldt.
• Ingen bivirkninger forårsaget af Elamipretide.

Hvorfor det er vigtigt: Klinisk proof of concept for akut mitokondriebeskyttelse. Studiet viste mindre hypoksi efter indgrebet og en bedre udvikling i nyrefunktionen, når SS-31 blev givet før og under en iskæmi-reperfusionsbelastning hos mennesker. Det er broen mellem prækliniske modeller og den kliniske virkelighed.

▸ Studie 4: Karaa 2018, MMPOWER ved primære mitokondrielle myopatier

Kilde: Karaa A., Haas R., Goldstein A., et al. Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 2018;90(14):e1212–e1221.

Hvad de gjorde: Forsøget MMPOWER (fase 1/2), randomiseret, dobbeltblindet og placebokontrolleret. n = 36 voksne patienter med genetisk bekræftet primær mitokondriel myopati. Design med dosiseskalering: tre dosisniveauer af Elamipretide eller placebo over 5 dage. Primært endepunkt: ændring i 6-minutters gangtest (6MWT); desuden kardiopulmonal arbejdstest, symptomer og biomarkører.

Hvad de fandt:

• Dosisafhængig forbedring i 6MWT (p = 0,014); ved det højeste dosisniveau gik deltagerne i gennemsnit 64,5 meter længere efter 5 dage mod 20,4 meter i placebogruppen (p = 0,053).
• Ingen alvorlige bivirkninger.
• Mild reaktion på injektionsstedet hos ~15 % af patienterne.
• Gunstig sikkerhedsprofil i alle dosisgrupper.

Hvorfor det er vigtigt: Det første kliniske signal om effekt ved systemisk mitokondriel dysfunktion. Studiet målte en forbedring af den funktionelle kapacitet hos patienter med medfødte mitokondriedefekter. Det senere fase 3-forsøg MMPOWER-3 viste desværre ingen statistisk signifikant fordel på det primære endepunkt, og det standsede registreringsprogrammet i denne indikation.

▸ Studie 5: Mitchell 2020, den biofysiske mekanisme

Kilde: Mitchell W., Ng E.A., Tamucci J.D., et al. The mitochondria-targeted peptide SS-31 binds lipid bilayers and modulates surface electrostatics as a key component of its mechanism of action. J Biol Chem. 2020;295(21):7452–7469.

Hvad de gjorde: Detaljeret biofysisk analyse af SS-31’s interaktion med modellipiddobbeltlag med forskellige koncentrationer af kardiolipin. Metoder: faststof-NMR, neutronspredning, molekyldynamiske simuleringer og overfladeplasmonresonans. Parallelt blev effekten på membranoverfladens elektrostatiske potentiale vurderet.

Hvad de fandt:

• SS-31 binder ikke kun kardiolipin, men ændrer også membranens elektrostatiske overfladepotentiale.
• Takket være de kationiske D-Arg- og Lys-rester neutraliserer det en del af kardiolipins negative ladning.
• Denne elektrostatiske ændring modulerer, hvordan respirationskomplekserne samles i superkomplekser.
• Superkomplekserne I + III₂ + IV (det såkaldte respirasom) stabiliseres i nærvær af SS-31.

Hvorfor det er vigtigt: Studiet udvidede den mekanistiske forståelse af SS-31. Før det mente man, at kardiolipinbindingen var den eneste mekanisme. Mitchell et al. viste, at ændringen af overfladeelektrostatikken og stabiliseringen af respirasomet er lige så vigtige. Den indsigt forklarer, hvorfor SS-31 forbedrer ATP-produktionen selv i systemer med intakt kardiolipin.

▸ Studie 6: Reid Thompson 2021, TAZPOWER ved Barths syndrom

Kilde: Reid Thompson W., Hornby B., Manuel R., et al. A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome. Genet Med. 2021;23(3):471–478.

Hvad de gjorde: TAZPOWER-forsøget. n = 12 unge og voksne med Barths syndrom (mutation i TAZ-genet, defekt kardiolipinsyntese). Et 12 ugers crossover-design (Elamipretide mod placebo) efterfulgt af en 36 ugers åben forlængelsesfase. Primære endepunkter: 6-minutters gangtest (6MWT) og Patient Global Impression of Symptoms (PGIS).

Hvad de fandt:

• Det primære endepunkt (12 ugers crossover) nåede ikke statistisk signifikans for hverken 6MWT eller PGIS.
• I den åbne forlængelsesfase sås en gradvis forbedring i 6MWT (~90 meter over udgangspunktet efter 36 uger).
• Forbedring af hjertefunktionen (ekkokardiografiske parametre) i den åbne fase.
• Gunstig sikkerhedsprofil.

Hvorfor det er vigtigt: Det er studiet, der førte til ansøgningen hos FDA og det efterfølgende CRL i 2020. Programmet for Barths syndrom er fortsat den mest logiske indikation for SS-31 (mekanisme og patofysiologi hænger perfekt sammen), men statistisk effekt på det primære endepunkt blev ikke opnået. Patientfællesskabet fremhæver, at små stikprøver (Barths syndrom har under 250 diagnosticerede patienter globalt) er statistisk suboptimale. I september 2025 fik Elamipretide en accelereret godkendelse fra FDA til Barths syndrom, som afhænger af et bekræftende studie.

▸ Studie 7: Szeto 2008, overblik over SS-peptidserien

Kilde: Szeto H.H. Development of mitochondria-targeted aromatic-cationic peptides for neurodegenerative diseases. Ann N Y Acad Sci. 2008;1147:112–121.

Hvad de gjorde: Et omfattende overblik over SS-peptidserien (SS-01 til SS-31) med analyse af sammenhængen mellem struktur og aktivitet. Sammenligning af SS-31 med alternativer: MitoQ (et CoQ10-derivat med TPP+-kation), Mito-Vit-E og lipoamidanaloger. Vurdering af anvendeligheden ved Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og ALS.

Hvad de fandt:

• SS-31 havde det mest udtalte terapeutiske indeks i SS-peptidserien.
• D-arginin i N-terminalen er afgørende for modstandsdygtigheden mod proteaser.
• Dmt-resten giver aromatisk stabilisering; alternativer (Phe, Tyr) er mindre effektive.
• I modeller af neurodegeneration (MPTP-induceret Parkinsons sygdom hos mus) beskytter SS-31 dopaminerge neuroner.
• Sammenlignet med MitoQ har SS-31 en bedre sikkerhedsprofil og færre off-target-effekter.

Hvorfor det er vigtigt: Studiet gav rationalet for struktur og aktivitet bag SS-31. Det forklarede, hvorfor netop denne sekvens (D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂) og ikke andre kombinationer blev udviklingskandidaten. Det åbnede også for anvendelser ved neurodegenerative sygdomme, som i dag er en aktiv forskningsretning.

CoA, analysecertifikat

🧪 HPLC-analyse af batch 2026-04-S

• Renhed: ≥ 99,2 % (HPLC-UV ved 220 nm)
• Identitet: bekræftet med massespektrometri (MS, ESI+, MW 639,80 Da fri base)
• Endotoksiner: < 0,5 EU/mg (LAL-test, måling af kontaminering med bakterietoksiner)
• Mikrobiel kontaminering: opfylder USP <61>
• Restopløsningsmidler: opfylder ICH Q3C
• TFA-rester: < 0,5 %
• Acetatindhold: standardinterval for acetatsalte (5 til 12 %)
• Optisk drejning: i overensstemmelse med D-Arg-konfigurationen
• Profil af beslægtede urenheder: des-amino-former, oxiderede Dmt-former og racemiserede former < 0,3 % hver

[Hent CoA (PDF)] · [Hent SDS (PDF)]

Uafhængigt analyselaboratorium (verifikation ved tredjepart). Producentens originale CoA kan fås på forespørgsel for B2B-partnere.

Bemærkning om stabilitet. Takket være kombinationen af D-arginin, 2′,6′-dimethyltyrosin og amidering i C-terminalen er SS-31 et ekstremt stabilt tetrapeptid. En plasmahalveringstid på ~2 timer er usædvanlig for et molekyle af denne størrelse. Ved korrekt opbevaring bevarer lyofilisatet sin renhed uden væsentlig nedbrydning i over 2 år. Opløst i bakteriostatisk vand er det også mere stabilt end gennemsnittet. Den optiske drejning og D-arginins kiralitet er en kritisk kvalitetsparameter (racemisering ville føre til proteolytisk nedbrydning).

Opbevaring

Lyofilisat (tørt pulver før rekonstitution)

• 2 år ved −20 °C (fryser) med fuld renhed bevaret
• 24 måneder ved 2–8 °C (køleskab), standardtemperaturen til langtidsopbevaring
• Op til 30 dage ved stuetemperatur (op til 25 °C), beskyttet mod lys og fugt

Efter rekonstitution (peptid i opløsning med bakteriostatisk vand)

• Op til 30 dage ved 2–8 °C, beskyttet mod lys (standardanbefaling)
• SS-31 i opløsning er usædvanligt stabilt takket være D-aminosyren og amideringen. Med bevaret sterilitet og køling kan det holde sig stabilt endnu længere, men standardanbefalingen er 30 dage, så brugen forbliver forudsigelig.

Praktiske regler for opbevaring

• Lad hætteglasset få stuetemperatur (15–20 min) før åbning. Koldt hætteglas + varm luft = kondens indeni.
• Undgå at fryse den rekonstituerede opløsning. Selv om D-aminosyren beskytter mod proteolyse, kan gentagne cyklusser med frysning og optøning forstyrre peptidets konformation.
• Mørke er din ven. UV-lys kan reagere med aromatiske aminosyrer (Dmt, Phe). Opbevar hætteglassene i den originale æske eller i en skuffe.
• Undgå oxidation. Hold det væk fra stærke oxidationsmidler (H₂O₂, hypochlorit). Dmt-resten er aromatisk beriget og følsom over for oxidation.
• Opløsningen skal forblive klar. SS-31 opløses meget let; enhver uklarhed tyder på nedbrydning eller kontaminering.

Kombinationer, peptider der ofte kombineres

SS-31 er først og fremmest et mitokondrierettet peptid, og i de fleste forskningsprotokoller kombineres det med andre metaboliske, mitokondrielle eller aldringsrelaterede molekyler.

MOTS-c, mitokondriel synergi

Den vigtigste kombination for SS-31. MOTS-c er et mitokondrielt kodet peptid (16 aminosyrer), der regulerer den metaboliske homeostase via AMPK-signalering. Mens SS-31 stabiliserer cristaearkitekturen og optimerer elektrontransportkæden, stimulerer MOTS-c mitokondriel biogenese og udnyttelsen af glukose. I forskningsprotokoller beskrives kombinationen som et »mitokondrielt dobbeltgreb«: strukturel stabilisering + stimulering af biogenesen.

NAD+-prækursorer, bioenergetisk kombination

SS-31 genopretter ATP-produktionen i de eksisterende mitokondrier. NAD+ (eller prækursorerne NMN og NR) leverer substrat til redoxreaktioner og sirtuiner. Sammen kan de danne en komplet bioenergetisk kombination: strukturel optimering (SS-31) + tilstrækkelig kofaktor (NAD+). I prækliniske aldringsmodeller viste kombinationen en additiv effekt på markører for mitokondriefunktion.

Epithalon, kombination i aldringsforskningen

Epithalon er et tetrapeptid med beskrevne effekter på telomeraktivitet og døgnrytmeregulering i prækliniske studier. SS-31 beskytter mitokondrierne mod den oxidative skade, der fremskynder cellulær aldring. Kombinationen adresserer to aldringsmekanismer på én gang: telomererosion og mitokondriel dysfunktion. I den observationelle forskningslitteratur er det en klassisk kombination inden for aldringsforskning.

5-Amino-1MQ

5-Amino-1MQ er en hæmmer af NNMT (nikotinamid-N-methyltransferase), enzymet der methylerer nikotinamid og dermed trækker på både genbrugsvejen for NAD+ og methylpuljen. Sammen med SS-31 kunne det indirekte øge tilgængeligheden af NAD+ til mitokondrielle reaktioner. Molekylet findes i Molequa®-kataloget.

Urolithin A, supplement til mitofagi

Urolithin A (en metabolit af ellagitanniner, som fx findes i granatæbler) stimulerer mitofagi, den selektive nedbrydning af beskadigede mitokondrier. Kombinationen med SS-31 kan være synergistisk: mitofagien fjerner de ikke-funktionelle mitokondrier, og SS-31 optimerer de tilbageværende raske. Urolithin A er ikke et peptid, men nævnes ofte i litteraturen om mitokondrieforskning sammen med peptidkombinationer.

Vigtige videnskabelige data og citater

“Elamipretide (SS-31, MTP-131) is a mitochondria-targeted tetrapeptide that selectively binds to cardiolipin on the inner mitochondrial membrane, thereby protecting cristae architecture, optimizing electron transport chain function, and reducing pathological reactive oxygen species production.”
Szeto HH. (2014), Br J Pharmacol 171(8), PubMed 24117165

Statistik fra den prækliniske litteratur

• SS-31 / Elamipretide / MTP-131 (Bendavia), et syntetisk tetrapeptid med aromatisk-kationisk struktur, sekvens D-Arg-2’,6’-dimethylTyr-Lys-Phe-NH2, molekylvægt 639,80 Da
• Udviklet i gruppen omkring Hazel H. Szeto og Peter W. Schiller (Cornell University / IRCM Montreal) i 2004–2008
• Videreført klinisk af Stealth BioTherapeutics inden for primære mitokondrielle sygdomme (Barths syndrom) og hjertesvigt med bevaret uddrivningsfraktion (HFpEF)
• Mål: selektiv binding til kardiolipin i den indre mitokondriemembran (ikke en bestemt receptor), stabilisering af cristaesystemet
• Doser i dyremodeller: fremgår af metodeafsnittene i de enkelte prækliniske publikationer (ingen anvendelsesangivelse)
• Mekanisme: mindre mitokondriel ROS-produktion, optimering af ETC-kompleks I+IV, bevaret cristaearkitektur, forebyggelse af mPTP-åbning
• TAZPOWER fase 2/3 (2019, Barths syndrom): primært endepunkt ikke nået; sekundære endepunkter (muskelstyrke) statistisk signifikante
• ReCLAIM-2 fase 3 (2024, geografisk atrofi): primært endepunkt ikke nået
• Ca. 200+ publikationer i PubMed (2004–2024)

Referencekilder (PubMed)

1. Szeto HH. (2014). “First-in-class cardiolipin-protective compound as a therapeutic agent to restore mitochondrial bioenergetics.” Br J Pharmacol 171(8):2029–2050. PubMed 24117165
2. Zhao K. et al. (2004). “Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury.” J Biol Chem 279(33):34682–34690. PubMed 15178689
3. Reid Thompson W. et al. (2021). “A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome.” Genet Med 23(3):471–478. PubMed 33077895

Regulatorisk status: Elamipretide fik den 19. september 2025 en accelereret godkendelse fra FDA i USA som lægemidlet Forzinity (Stealth BioTherapeutics) til Barths syndrom hos voksne og børn, der vejer mindst 30 kg. En endelig godkendelse afhænger af et bekræftende studie. I EU er stoffet ikke godkendt. Forskningspeptidet, der tilbydes her, er ikke dette lægemiddel. Produktet sælges udelukkende til videnskabelig laboratorieforskning (RUO).

Ofte stillede spørgsmål om SS-31

Disse spørgsmål besvarer de mest almindelige søgninger om SS-31 i en forskningssammenhæng. Den fulde tekniske dokumentation finder du i afsnittene ovenfor.

Hvad er SS-31, og hvad bruges det til i forskningen?

SS-31 (Elamipretide, MTP-131, sekvens D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂, 640 Da) er et Szeto-Schiller-tetrapeptid udviklet af prof. Hazel Szeto. I forskningen binder det selektivt til kardiolipin i den indre mitokondriemembran og stabiliserer mitokondriernes cristae. Det er undersøgt i kliniske forsøg inden for kardiomyopati, mitokondrielle sygdomme (Barths syndrom) og aldersrelateret makuladegeneration.

Hvilken dosis af SS-31 bruger forskere i dyremodeller?

Doserne i dyremodeller afhænger af art, model og studiedesign og fremgår af metodeafsnittene i de enkelte prækliniske publikationer. Vi angiver ingen doser, og doser fra dyremodeller kan hverken overføres til mennesker eller bruges som vejledning. I fase 2-forsøgene på øjenområdet er der testet topiske formuleringer.

Hvad er forskellen på SS-31 og MOTS-c?

SS-31 er en kardiolipinbindende stabilisator af mitokondriemembranen, mens MOTS-c er et mitokondrielt kodet peptid, der aktiverer AMPK. SS-31 beskytter mitokondriernes struktur (bevarede cristae, ATP-produktion), MOTS-c modulerer den metaboliske signalering. Mekanismerne supplerer hinanden.

Er SS-31 et godkendt lægemiddel eller et forskningsstof?

Elamipretide fik den 19. september 2025 en accelereret godkendelse fra FDA i USA (lægemidlet Forzinity, Stealth BioTherapeutics) til Barths syndrom hos voksne og børn, der vejer mindst 30 kg; en endelig godkendelse afhænger af et bekræftende studie. I EU er stoffet ikke godkendt. Forskningspeptidet, der tilbydes her, er ikke dette lægemiddel. Produktet sælges udelukkende til videnskabelig laboratorieforskning (RUO).

Hvordan opbevares SS-31?

Frysetørret SS-31 holder sig i 2 år ved −20 °C og i op til 24 måneder ved 2–8 °C, beskyttet mod lys og fugt. Efter rekonstitution med bakteriostatisk vand holder opløsningen sig i op til 30 dage ved 2–8 °C.

Hvad er halveringstiden for SS-31?

SS-31 har en plasmahalveringstid på ~2 timer, men det ophobes i mitokondriemembranen, hvor koncentrationen i vævet er tusind gange højere end i plasma. Værdien er en farmakokinetisk parameter, ikke en anvendelsesangivelse; Molequa® giver ingen administrationsskemaer.

Hvor kan jeg købe SS-31 i EU til videnskabelig forskning?

Molequa® tilbyder SS-31 til videnskabelig forskning i EU. Til Danmark leverer FedEx til døren på 3 til 5 hverdage, og da forsendelsen sker inden for EU, er der hverken told eller toldbehandling. Produktet leveres frysetørret med analysecertifikat (CoA) og HPLC-renhed ≥ 99 %. Produktet er udelukkende til forskningsbrug (RUO) og er ikke beregnet til brug på mennesker.