SS-31 (Elamipretide)

Общ преглед

Откъде произхожда и защо е разработен

В началото на XXI век митохондриалната наука се сблъсква с един голям проблем. Митохондриите са енергийните центрове на клетките, но същевременно са най-трудният за достигане компартмент за лекарствата. Външна мембрана, вътрешна мембрана, матрикс, кристи. Всеки слой има собствен електрохимичен градиент. Класическите молекули, които се опитват да проникнат, често не достигат мишената или увреждат митохондриалната функция със самото си проникване.

В лабораторията на Hazel Szeto в Weill Cornell Medical College (Cornell University) в Ню Йорк екипът замисля елегантно решение. Те създават серия къси пептиди, съчетаващи редуващи се ароматни и основни аминокиселини. Тази комбинация дава молекула, която е едновременно заредена (привличана от отрицателния вътрешен потенциал на митохондрията) и липофилна (способна да преминава фосфолипидни слоеве). Серията е наречена SS пептиди на Szeto и Schiller, първите автори.

Най-обещаващият кандидат получава вътрешното означение SS-31. Неговата последователност: D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂. D-аргининът в N-края прави молекулата устойчива на протеази (D-аминокиселините не могат да бъдат разцепвани от ендогенни ензими). 2′,6′-диметилтирозинът (Dmt) добавя ароматна стабилизация и електронна плътност. Амидирането в C-края предпазва от карбоксипептидази. Резултатът: един от най-стабилните тетрапептиди в литературата, с плазмен полуживот около 2 часа.

През 2003 г. Szeto и колегите му публикуват основополагаща статия в J Biol Chem (Zhao et al., 2004), в която показват, че SS-31 селективно се концентрира във вътрешната митохондриална мембрана в концентрации от 1000 до 5000 пъти по-високи, отколкото в цитоплазмата. Механизмът на тази селективност остава загадка почти десетилетие. През 2013 г. работата на Birk и колегите му изяснява ключовия момент: SS-31 се свързва с кардиолипин, специфичен фосфолипид, присъстващ почти изключително във вътрешната митохондриална мембрана.

Stealth BioTherapeutics и клиничната програма

Компанията Stealth BioTherapeutics (основана през 2007 г., със седалище в Бостън) лицензира SS-31 от Cornell University и започва търговска разработка под кодовото име MTP-131. По-късно молекулата получава генеричното наименование Elamipretide и клиничния код Bendavia (за показанието исхемия-реперфузия).

Клиничната програма е амбициозна и паралелна. Stealth стартира множество проучвания фаза 2 и фаза 3 при различни показания:

1. Синдром на Barth, рядко генетично заболяване (мутация в гена TAZ), причиняващо дефекти в синтеза на кардиолипин. Програмата TAZPOWER фаза 2/3 и последвалите открити продължителни проучвания.
2. Сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване (HFpEF), най-трудната форма на сърдечна недостатъчност без ефективна терапия.
3. Първични митохондриални миопатии (PMM), програмата MMPOWER фаза 3.
4. Наследствена оптична невропатия на Leber (LHON), наследствена атрофия на зрителния нерв.
5. Диабетни усложнения, ретинопатия и нефропатия.
6. Суха макулна дегенерация (AMD).
7. Остро бъбречно увреждане след исхемия-реперфузия (програмата REINFORCE).

Профилът на безопасност е благоприятен във всички програми. Най-чести нежелани ефекти: леки реакции на мястото на инжектиране, понякога главоболие. Без сигнали за системна токсичност.

CRL през 2020 г. и регулаторната полемика

През януари 2020 г. Stealth BioTherapeutics подава NDA (New Drug Application) за Elamipretide при показанието синдром на Barth. Показанието има силна обосновка: синдромът на Barth се определя от дефект в синтеза на кардиолипин, а SS-31 е молекула, която се свързва основно с кардиолипина. Механизмът и показанието съвпадат идеално.

И въпреки това през август 2020 г. FDA издава Complete Response Letter (CRL). Основната причина: недостатъчни доказателства за клинична ефикасност по основната крайна точка на проучването фаза 2/3. Общността на пациентите със синдром на Barth (изключително рядка популация, с под 250 диагностицирани пациенти в световен мащаб) отговаря с протести и инициира петиции към FDA. Stealth подава повторно заявление, което също не е одобрено.

През 2025 г. регулаторният процес все още е в ход. Stealth продължава програма за разширен достъп и допълнителни клинични проучвания. Пътят към комерсиализация на Elamipretide като лекарство остава отворен, но дълъг и проблематичен.

От изследователска гледна точка важното е, че молекулата има обширен запис за безопасност при хора, ясно характеризиран механизъм на действие и надеждни предклинични данни. Именно затова SS-31 остава в центъра на изследователската общност около митохондриалната биология, забавянето на стареенето и кардиопротекцията.

Механизъм на действие, кардиолипин и кристи

SS-31 не е класически антиоксидант. Този момент заслужава подчертаване, защото в маркетинговите материали молекулата често е погрешно категоризирана като „митохондриален антиоксидант”. В действителност SS-31 е модулатор на кардиолипина, което е напълно различен механизъм.

Селективна локализация във вътрешната митохондриална мембрана

Благодарение на своята ароматно-катионна структура SS-31 се концентрира във вътрешната митохондриална мембрана. Митохондриите имат силно отрицателен вътрешен мембранен потенциал (около −180 mV), който привлича катионните молекули. Ароматността на остатъка Dmt позволява на пептида да преминава фосфолипидните слоеве без активен транспорт. Резултат: 1000 до 5000 пъти по-висока концентрация във вътрешната митохондриална мембрана, отколкото в цитоплазмата.

Свързване с кардиолипина

Кардиолипинът е уникален фосфолипид. Структурно той е „двоен фосфолипид” с четири ацилни вериги вместо две, присъстващ почти изключително във вътрешната митохондриална мембрана. Той съставлява около 20 % от всички фосфолипиди в нея и има централна роля в организацията на дихателната верига.

SS-31 се свързва с кардиолипина с висок афинитет. Механизмът на свързване е изяснен от Birk и колеги (2013) и по-късно от Mitchell и колеги (2020). Ароматният остатък Dmt се вмъква между ацилните вериги на кардиолипина, докато катионните D-Arg и Lys взаимодействат с фосфатните главни групи. Получената структура:

• Стабилизира архитектурата на кристите (нагънатите инвагинации на вътрешната митохондриална мембрана, където се намира дихателната верига).
• Оптимизира суперкомплексите на електронтранспортната верига (комплекси I, III, IV и ATP синтазата физически се асоциират в суперкомплекси; тяхното образуване зависи от кардиолипина).
• Потиска пероксидазната активност на цитохром c, когато е свързан с кардиолипин (комплексът цитохром c-кардиолипин е проапоптотичен и генерира реактивни кислородни видове).

Намаляване на ROS без антиоксидантен ефект

Тук стигаме до най-важното механистично разграничение. SS-31 неутрализира свободните радикали по-малко ефективно от класическите антиоксиданти (витамин E, глутатион, MitoQ). Въпреки това той намалява концентрацията на реактивните кислородни видове (ROS) в митохондриите с 30 до 60 %.

Как? Като предотвратява образуването им. Оптимизираната дихателна верига изпуска по-малко електрони. Стабилизираният цитохром c не пероксидира липидите. Функциониращите суперкомплекси свеждат до минимум „изтичането на електрони” при комплекси I и III, които са основните източници на митохондриални ROS.

Представете си разликата между пожарникар и инженер. Антиоксидантът гаси пожара, след като е започнал. SS-31 е пренаредил електрическата инсталация така, че пожарът да не започне. И двата подхода намаляват щетите, но механизмът е напълно различен.

Възстановяване на производството на ATP

При митохондриална дисфункция (исхемия, стареене, генетични дефекти на кардиолипина) производството на ATP спада. В предклинични модели SS-31 възстановява производството на ATP до 70 до 90 % от здравата контрола. Механизъм: стабилизиране на суперкомплексите + намаляване на ROS + запазване на морфологията на кристите.

В здрави митохондрии (без дисфункция) SS-31 има минимален ефект. Това е важно: молекулата действа като „спасителен агент”, а не като стимулант. В оптимизирани системи няма какво да добави.

Изследвани приложения

Публикуваната предклинична и клинична литература документира ефектите на SS-31 в следните области:

• Синдром на Barth, програма фаза 2/3, CRL от FDA през 2020 г., по-нататъшното клинично разработване продължава
• Сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване (HFpEF), данни от фаза 2
• Исхемично-реперфузионно увреждане (инфаркт на миокарда), REINFORCE/MITOCARE фаза 2
• Първични митохондриални миопатии (PMM), програмата MMPOWER фаза 3
• Наследствена оптична невропатия на Leber (LHON), фаза 2
• Диабетна ретинопатия и нефропатия, предклинични данни и данни от фаза 2
• Суха макулна дегенерация (AMD), фаза 2 ReCLAIM
• Саркопения и свързана с възрастта мускулна дисфункция, предклинични данни
• Остро бъбречно увреждане, фаза 2 при показанието стеноза на бъбречната артерия (Saad 2017)

Купуване на SS-31: на какво да обърнете внимание

При купуване на SS-31 решаващият критерий не е цената, а проверимостта на качеството. Един изследователски пептид струва точно толкова, колкото струва сертификатът му за анализ. Пазарът се простира от сериозни доставчици с лабораторни изпитвания до продавачи от сивия пазар без никаква документация, а лиофилизираният прах изглежда еднакво. Тези пет критерия ги разделят.

1. HPLC чистота ≥ 99 % – документирана, а не само декларирана

HPLC чистотата показва каква част от праха наистина е SS-31. Сериозните доставчици документират ≥ 99 % с хроматограма. „99 % чистота” без приложена хроматограма е твърдение, а не доказателство.

2. Партиден сертификат за анализ (CoA)

Най-важният документ. Партидният CoA принадлежи точно на партидата, която получавате, с номер на партида, дата и стойност на чистотата, издаден от независима лаборатория (независима лаборатория като Analyton Labs). Ако доставчик показва CoA само „при поискване” или общ образец, не купувайте оттам.

3. Потвърждаване на идентичността чрез LC-MS

Чистотата ви казва колко от дадено вещество има; LC-MS ви казва кое е веществото. Чрез молекулната маса (639,8 Da) той потвърждава, че става дума за правилната идентичност на SS-31, а не за по-евтин, погрешно етикетиран пептид.

4. Произход и доставка от ЕС с проследимост

Доставчик със склад в ЕС и пълна проследимост на партидата има предимство пред сивия внос от Азия: по-кратък и охлаждан транспорт, без митнически риск. Molequa® изпраща от територията на ЕС, а доставката за България отнема обикновено 3 до 5 работни дни, без митнически забавяния след Brexit.

5. Правилна форма на доставка: лиофилизат

Качественият SS-31 се доставя като лиофилизат (бял прах), а не като предварително смесен разтвор. В лиофилизирано състояние той остава стабилен много по-дълго и се разтваря едва непосредствено преди употреба с бактериостатична вода.

Проверка на качеството за 30 секунди

• ✅ Публично достъпен ли е партидният CoA (а не само „при поискване”)?
• ✅ Доказана ли е HPLC чистота ≥ 99 % с хроматограма?
• ✅ Потвърдена ли е идентичността чрез LC-MS (маса 639,8 Da)?
• ✅ Има ли склад в ЕС и проследимост на партидата?
• ✅ Доставя ли се като лиофилизат с ясни указания за съхранение?

Ако и петте точки са изпълнени, купувате проверен материал. Всяка партида на Molequa® се изпраща с партиден сертификат за анализ, HPLC чистота ≥ 99 % и потвърждение чрез LC-MS, актуалния CoA ще намерите в раздела Резултати от изпитването на партидата по-долу.

Правна забележка: SS-31 е изследователски пептид и не е одобрено лекарство. Продава се изключително за научни лабораторни изследвания и не е предназначен за консумация от хора или животни.

Наука и проучвания

Ключови публикации

Zhao K., Zhao G.M., Wu D., et al. (2004). Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury. J Biol Chem. 279(33):34682-34690. Основополагаща статия, първа характеристика на SS-31.

Szeto H.H. (2008). Development of mitochondria-targeted aromatic-cationic peptides for neurodegenerative diseases. Ann N Y Acad Sci. 1147:112-121. Обзор на серията SS пептиди.

Birk A.V., et al. (2013). The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. J Am Soc Nephrol. 24(8):1250-1261. Изясняване на механизма на свързване с кардиолипина.

Saad A., et al. (2017). Phase 2a Clinical Trial of Mitochondrial Protection (Elamipretide) During Stent Revascularization in Patients With Atherosclerotic Renal Artery Stenosis. Circ Cardiovasc Interv. 10(9):e005487. Клинични данни при показанието бъбречна исхемия.

Karaa A., et al. (2018). Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 90(14):e1212-e1221. Данни от MMPOWER фаза 2.

Mitchell W., et al. (2020). The mitochondria-targeted peptide SS-31 binds lipid bilayers and modulates surface electrostatics as a key component of its mechanism of action. J Biol Chem. 295(21):7452-7469. Биофизичен анализ на механизма.

Reid Thompson W., et al. (2021). A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome. Genet Med. 23(3):471-478. Проучването TAZPOWER при синдром на Barth.

Подробни разгъващи се проучвания

▸ Проучване 1: Zhao 2004, основополагаща статия

Цитат: Zhao K., Zhao G.M., Wu D., et al. Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury. J Biol Chem. 2004;279(33):34682-34690.

Какво са направили: Характеризиране на SS-31 и сродните SS пептиди в изолирани митохондрии (кардиомиоцити на плъх, невронни клетки) и в in vivo модели на исхемия-реперфузия. Три паралелни експеримента:

1. Локализация на SS-31 (флуоресцентно маркиране) в различни клетъчни компартменти.
2. Ефект върху митохондриалното набъбване при претоварване с Ca²⁺.
3. In vivo модел на миокардна исхемия-реперфузия при плъх.

Какво са открили:

• SS-31 се концентрира във вътрешната митохондриална мембрана в концентрации от 1000 до 5000 пъти по-високи, отколкото в цитоплазмата.
• Потиска митохондриалното набъбване при претоварване с Ca²⁺ (маркер за отваряне на порите на пропускливостта).
• Намалява оксидативното увреждане на клетките с 60 до 80 %.
• In vivo SS-31, приложен преди реперфузията, е намалил размера на инфаркта с около 55 % спрямо контролата.

Защо това има значение: Това беше първата публикация, определяща SS-31 като функционална молекула. Тя демонстрира, че насочен към митохондриите пептид с ароматно-катионна структура може да бъде терапевтично ефективен. От тази статия израства цялата програма за разработка на Stealth BioTherapeutics и стотици по-нататъшни публикации за SS-31.

▸ Проучване 2: Birk 2013, механизъм на свързване с кардиолипина

Цитат: Birk A.V., Liu S., Soong Y., et al. The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. J Am Soc Nephrol. 2013;24(8):1250-1261.

Какво са направили: Биофизичен анализ на взаимодействието на SS-31 с различни фосфолипиди (кардиолипин, фосфатидилхолин, фосфатидилетаноламин, фосфатидилсерин). Използвани методи: ЯМР спектроскопия, флуоресцентна спектроскопия, изотермична калориметрия (ITC), молекулни симулации. Паралелно е оценен ефектът на SS-31 върху производството на ATP в исхемични митохондрии.

Какво са открили:

• SS-31 се свързва предпочитано с кардиолипина с афинитет в микромоларния диапазон.
• Свързването е специфично; SS-31 има минимален афинитет към другите фосфолипиди.
• Ароматният остатък Dmt се вмъква между ацилните вериги на кардиолипина (аналогия с интеркалация).
• Свързването стабилизира конформацията на кардиолипина и го предпазва от пероксидация.
• В исхемични митохондрии SS-31 възстановява производството на ATP до 80 до 90 % от здравата контрола в рамките на 30 минути.

Защо това има значение: Това беше преломна публикация, която обясни защо SS-31 действа. Преди 2013 г. молекулата беше описвана като „митохондриален антиоксидант” и механизмът ѝ оставаше неясен. Birk и колеги показаха, че SS-31 не е антиоксидант в класическия смисъл, а модулатор на кардиолипина, който препрограмира организацията на вътрешната митохондриална мембрана. Тази концепция промени разбирането за целия клас насочени към митохондриите молекули.

▸ Проучване 3: Saad 2017, клинично приложение при бъбречна исхемия

Цитат: Saad A., Herrmann S.M.S., Eirin A., et al. Phase 2a Clinical Trial of Mitochondrial Protection (Elamipretide) During Stent Revascularization in Patients With Atherosclerotic Renal Artery Stenosis. Circ Cardiovasc Interv. 2017;10(9):e005487.

Какво са направили: Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 2a при пациенти с атеросклеротична стеноза на бъбречната артерия, подложени на перкутанна реваскуларизация (стентиране). n = 14, доза Elamipretide 0,05 mg/kg/ч интравенозно в продължение на 4 часа преди и по време на процедурата. Първични крайни точки: бъбречна оксигенация (BOLD MRI), бъбречна функция (eGFR), митохондриална функция в биопсии след процедурата.

Какво са открили:

• Групата с Elamipretide е имала значимо по-добра бъбречна оксигенация след процедурата спрямо плацебо.
• Подобрение на eGFR с около 10 % срещу влошаване с около 3 % в плацебо групата (проследяване на 3 месеца).
• Митохондриалната функция в биопсиите (активност на комплекси I и IV) е била значимо запазена.
• Без нежелани събития, причинени от Elamipretide.

Защо това има значение: Клинично доказателство на концепцията за остра митохондриална защита. Проучването показа, че SS-31, приложен преди исхемично-реперфузионен стрес, реално запазва митохондриалната функция при хора. Това е мостът между предклиничните модели и клиничната реалност.

▸ Проучване 4: Karaa 2018, MMPOWER при първични митохондриални миопатии

Цитат: Karaa A., Haas R., Goldstein A., et al. Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 2018;90(14):e1212-e1221.

Какво са направили: Проучването MMPOWER фаза 2. n = 36 възрастни пациенти с генетично потвърдена първична митохондриална миопатия. Дизайн с ескалация на дозата: 4 дозови нива Elamipretide интравенозно (0,01 до 0,25 mg/kg/ч) в продължение на 2 часа, кръстосано с плацебо. Първични крайни точки: 6-минутен тест с ходене (6MWT), умора, сила на хватката.

Какво са открили:

• Дозозависимо подобрение на 6MWT при най-високата доза (средно подобрение с около 64 метра спрямо изходното ниво).
• Без сериозни нежелани събития.
• Лека реакция на мястото на инжектиране при около 15 % от пациентите.
• Благоприятен профил на безопасност във всички дозови групи.

Защо това има значение: Първият клиничен сигнал за ефикасност при системна митохондриална дисфункция. Той демонстрира, че SS-31 може да подобри функционалния капацитет на пациенти с вродени митохондриални дефекти. За съжаление, по-късното проучване MMPOWER-3 фаза 3 не демонстрира статистически значима полза по първичната крайна точка, което спря регистрационната програма при това показание.

▸ Проучване 5: Mitchell 2020, биофизичен механизъм

Цитат: Mitchell W., Ng E.A., Tamucci J.D., et al. The mitochondria-targeted peptide SS-31 binds lipid bilayers and modulates surface electrostatics as a key component of its mechanism of action. J Biol Chem. 2020;295(21):7452-7469.

Какво са направили: Подробен биофизичен анализ на взаимодействието на SS-31 с моделни липидни двуслойни мембрани, съдържащи различни концентрации кардиолипин. Методи: ЯМР в твърда фаза, неутронно разсейване, симулации на молекулна динамика, повърхностен плазмонен резонанс. Паралелно е оценен ефектът върху електростатичния повърхностен потенциал на мембраната.

Какво са открили:

• SS-31 не само се свързва с кардиолипина, но и променя електростатичния повърхностен потенциал на мембраната.
• Благодарение на катионните остатъци D-Arg и Lys той неутрализира част от отрицателния заряд на кардиолипина.
• Тази електростатична промяна модулира агрегацията на дихателните комплекси в суперкомплекси.
• Суперкомплексите I + III₂ + IV (така нареченият респирасом) се стабилизират в присъствието на SS-31.

Защо това има значение: Разшири механистичното разбиране за SS-31. Преди това проучване свързването с кардиолипина се смяташе за единствен механизъм. Mitchell и колеги показаха, че промяната на повърхностната електростатика и стабилизирането на респирасома са също толкова важни. Това обяснява защо SS-31 подобрява производството на ATP дори в системи с непокътнат кардиолипин.

▸ Проучване 6: Reid Thompson 2021, TAZPOWER при синдром на Barth

Цитат: Reid Thompson W., Hornby B., Manuel R., et al. A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome. Genet Med. 2021;23(3):471-478.

Какво са направили: Проучването TAZPOWER. n = 12 юноши и възрастни със синдром на Barth (мутация в гена TAZ, дефект в синтеза на кардиолипин). 12-седмичен кръстосан дизайн (Elamipretide срещу плацебо), последван от 36-седмично открито продължение. Първични крайни точки: 6-минутен тест с ходене (6MWT) и Patient Global Impression of Symptoms (PGIS).

Какво са открили:

• Първичната крайна точка (12-седмичният кръстосан период) не достигна статистическа значимост нито по 6MWT, нито по PGIS.
• В откритото продължение настъпи прогресивно подобрение на 6MWT (около 90 метра над изходното ниво след 36 седмици).
• Подобрение на сърдечната функция (ехокардиографски показатели) в откритата фаза.
• Благоприятен профил на безопасност.

Защо това има значение: Проучването, което доведе до подаването във FDA и последвалия CRL през 2020 г. Клиничната програма при синдром на Barth остава най-логичното показание за SS-31 (механизмът и патофизиологията съвпадат идеално), но статистическа ефикасност по първичната крайна точка не беше постигната. Пациентската общност твърди, че малките извадки (синдромът на Barth има под 250 диагностицирани пациенти в света) са статистически неоптимални. Регулаторният дебат продължава.

▸ Проучване 7: Szeto 2008, обзор на серията SS пептиди

Цитат: Szeto H.H. Development of mitochondria-targeted aromatic-cationic peptides for neurodegenerative diseases. Ann N Y Acad Sci. 2008;1147:112-121.

Какво са направили: Изчерпателен обзор на серията SS пептиди (от SS-01 до SS-31) с анализ на връзките структура-активност. Сравнение на SS-31 с алтернативи: MitoQ (производно на CoQ10 с катион TPP+), Mito-Vit-E, липоамидни аналози. Оценка на приложимостта при болестта на Alzheimer, болестта на Parkinson и ALS.

Какво са открили:

• SS-31 е имал най-изразения терапевтичен индекс в серията SS пептиди.
• D-аргининът в N-края е критичен за устойчивостта към протеази.
• Остатъкът Dmt осигурява ароматна стабилизация; алтернативите (Phe, Tyr) са по-малко ефективни.
• В модели на невродегенерация (индуцирана с MPTP болест на Parkinson при мишки) SS-31 предпазва допаминергичните неврони.
• В сравнение с MitoQ, SS-31 има по-добър профил на безопасност и по-малко нецелеви ефекти.

Защо това има значение: Проучването предостави обосновка структура-активност за SS-31. То обясни защо именно тази последователност (D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂), а не други комбинации, стана кандидатът за разработка. То също отвори възможността за приложения при невродегенеративни заболявания, което днес е активна изследователска посока.

CoA, сертификат за анализ

🧪 HPLC анализ на партида 2026-04-S

• Чистота: ≥ 99,2 % (HPLC-UV при 220 nm)
• Идентичност: потвърдена с масспектрометрия (MS, ESI+, MW 639,80 Da свободна база)
• Ендотоксини: < 0,5 EU/mg (LAL тест, измерване на замърсяване с бактериални токсини)
• Микробиологично замърсяване: отговаря на USP <61>
• Остатъчни разтворители: отговаря на ICH Q3C
• Остатъци от TFA: < 0,5 %
• Съдържание на ацетат: стандартен диапазон за ацетатни соли (5 до 12 %)
• Оптично въртене: съответства на конфигурацията на D-Arg
• Профил на сродни примеси: дезамино форми, окислени Dmt форми, рацемизирани форми < 0,3 % всяка

[Изтегляне на CoA (PDF)] · [Изтегляне на SDS (PDF)]

Независима аналитична лаборатория (проверка от трета страна). Оригиналният производствен CoA е достъпен при поискване за B2B партньори.

Забележка за стабилността. Благодарение на комбинацията от D-аргинин, 2′,6′-диметилтирозин и амидиране в C-края SS-31 е изключително стабилен тетрапептид. Плазмен полуживот от около 2 часа е изключителен за молекула с такъв размер. При правилно съхранение лиофилизатът запазва чистотата си без значимо разграждане повече от 2 години. Разтворът в BAC вода също е с над средната стабилност. MOLEQUA проверява оптичното въртене и хиралността на D-аргинина при всяка партида (критичен параметър; рацемизацията би довела до протеолитично разграждане).

Съхранение

Лиофилизат (сух прах преди разтваряне)

• 2 години при −20 °C (фризер), със запазване на пълната чистота
• 24 месеца при 2 до 8 °C (хладилник), стандартната температура за дългосрочно съхранение
• До 30 дни при стайна температура (до 25 °C), пазете от светлина и влага

След разтваряне (пептид в разтвор с бактериостатична вода)

• До 30 дни при 2 до 8 °C, защитен от светлина (стандартна препоръка)
• SS-31 в разтвор е изключително стабилен благодарение на D-аминокиселината и амидирането. При запазена стерилност и охлаждане може да бъде стабилен и по-дълго, но стандартната препоръка е 30 дни за предвидима употреба.

Практични правила за съхранение

• Оставете флакона да се стопли до стайна температура (15 до 20 мин) преди отваряне. Студен флакон + топъл въздух = кондензация на влага вътре.
• Избягвайте замразяване на разтворения препарат. Макар D-аминокиселината да предпазва от протеолиза, повтарящите се цикли на замразяване и размразяване могат да нарушат конформацията на пептида.
• Тъмнината е вашият приятел. UV светлината може да реагира с ароматните аминокиселини (Dmt, Phe). Съхранявайте флаконите в оригиналната кутия или в чекмедже.
• Не окислявайте. Избягвайте силни окислители (H₂O₂, хипохлорит). Остатъкът Dmt е ароматно обогатен и чувствителен към окисление.
• Разтворът трябва да остане бистър. SS-31 се разтваря много добре; всяка мътнина показва разграждане или замърсяване.

Комбинации с пептиди, често комбинирани молекули

SS-31 е преди всичко насочен към митохондриите пептид и в повечето изследователски протоколи се комбинира с други метаболитни, митохондриални или забавящи стареенето молекули.

MOTS-c, митохондриална синергия

Най-важната комбинация за SS-31. MOTS-c е кодиран от митохондриалния геном пептид (16 аминокиселини), който регулира метаболитната хомеостаза чрез сигнализация през AMPK. Докато SS-31 стабилизира архитектурата на кристите и оптимизира електронтранспортната верига, MOTS-c стимулира митохондриалната биогенеза и усвояването на глюкозата. В изследователските протоколи тази комбинация се описва като „двоен митохондриален удар”: структурна стабилизация + биогенетична стимулация.

Предшественици на NAD+, биоенергетичен стек

SS-31 възстановява производството на ATP от съществуващите митохондрии. NAD+ (или предшествениците NMN, NR) доставя субстрат за редокс реакциите и сиртуините. Заедно те могат да образуват пълен биоенергетичен стек, структурна оптимизация (SS-31) + достатъчен кофактор (NAD+). В предклинични модели на стареене комбинацията показа адитивен ефект върху маркерите на митохондриалната функция.

Epithalon, комбинация срещу стареенето

Epithalon е тетрапептид с документирани ефекти върху теломерната активност и циркадната регулация. SS-31 предпазва митохондриите от оксидативно увреждане, което ускорява клетъчното стареене. Комбинацията адресира два механизма на стареенето едновременно: ерозия на теломерите и митохондриална дисфункция. В наблюдателната изследователска литература това е класически стек срещу стареенето.

5-Amino-1MQ (очаквайте скоро)

5-Amino-1MQ е инхибитор на NNMT (никотинамид N-метилтрансфераза), ензимът, който разгражда NAD+ и метиловия пул. Добавен към SS-31, той би могъл косвено да увеличи наличността на NAD+ за митохондриалните реакции. Молекулата се подготвя за каталога на MOLEQUA; следете бюлетина.

Уролитин A, допълнение за митофагия

Уролитин A (метаболит на елагови киселини, присъстващ например в нара) стимулира митофагията, селективното разграждане на увредените митохондрии. Комбинацията със SS-31 може да бъде синергична: митофагията отстранява нефункциониращите митохондрии + SS-31 оптимизира останалите здрави. Уролитин A не е пептид, но често се споменава в митохондриалните изследователски протоколи като перорално допълнение към пептидните стекове.

Ключови научни данни и цитати

“Elamipretide (SS-31, MTP-131) is a mitochondria-targeted tetrapeptide that selectively binds to cardiolipin on the inner mitochondrial membrane, thereby protecting cristae architecture, optimizing electron transport chain function, and reducing pathological reactive oxygen species production.”
Szeto HH. (2014), Br J Pharmacol 171(8), PubMed 24116691

Статистика от предклиничната литература

• SS-31 / Elamipretide / MTP-131 (Bendavia), синтетичен тетрапептид с ароматно-катионна структура, последователност D-Arg-2’,6’-dimethylTyr-Lys-Phe-NH2, молекулна маса 639,80 Da
• Разработен в групата на Hazel H. Szeto и Peter W. Schiller (Cornell University / IRCM Montreal) през 2004–2008 г.
• Придвижен клинично от Stealth BioTherapeutics за първични митохондриални заболявания (синдром на Barth) и сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване (HFpEF)
• Мишена: селективно свързване с кардиолипина във вътрешната митохондриална мембрана (не със специфичен рецептор), стабилизиращо системата на кристите
• Стандартна експериментална доза в животински модели: 1–3 mg/kg/ден подкожно; в клинични проучвания 40 mg/ден подкожно (TAZPOWER)
• Механизъм: намаляване на митохондриалното производство на ROS, оптимизация на комплекси I+IV на ETC, запазване на архитектурата на кристите, предотвратяване на отварянето на mPTP
• TAZPOWER фаза 3 (2019, синдром на Barth): първичната крайна точка не е постигната; вторичните крайни точки (мускулна сила) са статистически значими
• ReCLAIM-2 фаза 3 (2024, географска атрофия): първичната крайна точка не е постигната
• Приблизително 200+ публикации в PubMed (2004–2024)

Референтни източници (PubMed)

1. Szeto HH. (2014). “First-in-class cardiolipin-protective compound as a therapeutic agent to restore mitochondrial bioenergetics.” Br J Pharmacol 171(8):2029–2050. PubMed 24116691
2. Zhao K. et al. (2004). “Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury.” J Biol Chem 279(33):34682–34690. PubMed 15178689
3. Reid Thompson W. et al. (2021). “A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome.” Genet Med 23(3):471–478. PubMed 33077888

Регулаторен статус: SS-31 / Elamipretide не е одобрен лекарствен продукт за хуманна употреба в нито една регулаторна зона (FDA, EMA, ИАЛ). Stealth BioTherapeutics подава многократно до FDA (TAZPOWER, ReCLAIM-2); през 2024 г. получава Complete Response Letter за синдром на Barth. Съществуващите данни идват от клинични проучвания фаза 2/3. Продуктът се продава строго за лабораторни научни изследвания (RUO).

Често задавани въпроси за SS-31

Тези въпроси отговарят на най-честите търсения за SS-31 в изследователски контекст. За пълната техническа документация вижте разделите по-горе.

Какво представлява SS-31 и за какво се използва в изследванията?

SS-31 (Elamipretide, MTP-131, последователност D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂, 640 Da) е тетрапептид на Szeto и Schiller, разработен от проф. Hazel Szeto. В изследванията той се свързва селективно с кардиолипина във вътрешната митохондриална мембрана и стабилизира митохондриалните кристи. Изучава се в клинични проучвания при кардиомиопатия, митохондриални заболявания (синдром на Barth) и свързана с възрастта макулна дегенерация.

Каква доза SS-31 използват учените в животински модели?

Клиничните проучвания фаза 3 (Stealth BioTherapeutics) изпитват 40 mg подкожно дневно при възрастни за синдром на Barth и първична митохондриална миопатия. Фаза 2 в офталмологична форма изпитва локални формулировки. Експериментални предклинични дози: 1 до 5 mg/kg интраперитонеално.

Каква е разликата между SS-31 и MOTS-c?

SS-31 е стабилизатор на митохондриалната мембрана, свързващ се с кардиолипина, докато MOTS-c е кодиран от митохондриалния геном пептид, активиращ AMPK. SS-31 предпазва митохондриалната структура (запазване на кристите, производство на ATP), MOTS-c модулира метаболитната сигнализация. Допълващи се механизми.

SS-31 одобрено лекарство ли е, или изследователско вещество?

SS-31 (Elamipretide) все още не е одобрен от FDA/EMA; FDA отхвърли одобрението за синдром на Barth през 2023 г. поради недостатъчни данни от фаза 3. Stealth BioTherapeutics продължава с допълнителни проучвания. Продуктът се продава строго за лабораторни научни изследвания (RUO).

Как се съхранява SS-31?

Лиофилизираният SS-31 трябва да се съхранява при −20 °C, защитен от светлина, стабилност 2 до 3 години; при 2 до 8 °C 12 месеца. След разтваряне разтворът е стабилен 28 дни при 2 до 8 °C. Стандартна концентрация: 10 mg/ml.

Какъв е полуживотът на SS-31 и колко често се прилага в проучванията?

SS-31 има плазмен полуживот около 2 часа при подкожно приложение, но се натрупва в митохондриалната мембрана с хилядократно по-висока тъканна концентрация спрямо плазмената. В проучванията фаза 3 се прилага веднъж дневно подкожно в доза 40 mg при възрастни.

Къде да купите SS-31 в ЕС за научни изследвания?

SS-31 за научни изследвания в ЕС се предлага от Molequa® с доставка чрез Packeta (BoxNow или куриер Sameday) за 3 до 5 работни дни в България. Продуктът се изпраща лиофилизиран със сертификат за анализ (COA), HPLC чистота ≥ 99 %. Продуктът е строго за лабораторни научни изследвания (RUO).