Mazdutide (mazdutid) – dvojni agonist GLP-1/glukagon za raziskave

Regulativni status. Mazdutid je na Kitajskem od leta 2025 odobren (NMPA, Xinermei), v EU in ZDA ni odobren in je še v kliničnem razvoju. Izdelek Molequa® je namenjen izključno raziskovalnim in znanstvenim namenom.

Pregled

Začnimo pri osnovah: kaj je oksintomodulin in zakaj je pomemben

Če želiš razumeti, kaj je Mazdutide, se moramo vrniti k enemu od manj znanih endogenih peptidov, oksintomodulinu. Večina ljudi zanj ne ve, čeprav je v telesu nenehno dejaven.

V črevesni steni imaš celice L (iste celice, ki tvorijo GLP-1). Ko celica L sprosti proglukagon (prekurzorsko beljakovino), se ta lahko glede na encimsko okolje cepi na različne fragmente. V črevesju se večina proglukagona cepi na:

1. GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1), dobro znani inkretin
2. GLP-2 (Glucagon-Like Peptide-2), uravnava celovitost črevesne stene
3. Oksintomodulin, naravni dvojni agonist GLP-1/glukagona

Oksintomodulin vsebuje celotno zaporedje glukagona + 8 C-terminalnih aminokislin. Hkrati aktivira oba receptorja, GLP-1R in receptor za glukagon (GCGR). S tem naredi nekaj, česar noben drug inkretinski hormon ne zmore: zaviranje apetita (učinek GLP-1) poveže s termogeno porabo energije (učinek glukagona).

Med obrokom telo sprošča oksintomodulin, ki:

• zavre nadaljnji apetit (prek GLP-1R)
• poveča porabo energije pri prebavi in presnovi zaužite hrane (prek GCGR)
• upočasni praznjenje želodca
• prispeva k uravnavanju glikemije

To je eleganten fiziološki mehanizem – telo samo ustvari dvojni agonist za uravnoteženje energijske presnove.

Zakaj nativnega oksintomodulina ne moremo uporabiti

Nativni oksintomodulin ima zelo kratek razpolovni čas (4–7 minut), enako kot nativni GLP-1. Telo ga hitro razgradi z DPP-IV in drugimi peptidazami. Za razvoj zdravila je zato potrebna kemijska stabilizacija, podobno kot pri razvoju semaglutida iz GLP-1.

To je bil razlog za razvoj sintetičnih analogov oksintomodulina, molekul, ki:

1. aktivirajo GLP-1R in GCGR (ohranjena dvojna aktivnost)
2. so odporne proti DPP-IV
3. imajo dolg razpolovni čas (dolgo delovanje)
4. imajo uravnoteženo razmerje aktivnosti med obema receptorjema (ključno za klinični učinek)

Razvoja se je vzporedno lotilo več farmacevtskih podjetij: Eli Lilly, Novo Nordisk, Boehringer Ingelheim, Hanmi. Iz teh programov je nastalo več kandidatnih molekul, med njimi survodutid (Boehringer Ingelheim) in mazdutid (Eli Lilly / Innovent).

Mazdutide, zgodba podjetij Lilly in Innovent

Eli Lilly je razvil molekulo LY3305677 kot svoj dvojni agonist GLP-1/glukagona. Leta 2019 je podpisal licenčno pogodbo s kitajskim podjetjem Innovent Biologics, ki je pridobilo pravice za razvoj in komercializacijo na Kitajskem. Innovent je molekulo poimenoval Mazdutide (kitajska razvojna oznaka IBI362).

To je bil strateško zanimiv posel:

• Lilly se je v ZDA in Evropi osredotočil predvsem na svoj tirzepatid, mazdutid je bil „rezervna“ molekula
• Innovent je dobil priložnost za hitro komercializacijo na Kitajskem, kjer sta debelost in sladkorna bolezen tipa 2 velik problem

Kitajska klinična preskušanja so bila hitra in obsežna. Preskušanje faze 3 GLORY-1 (n = 610, dvojno slepo, s placebom nadzorovano) je v skupini z višjim odmerkom v 48 tednih pokazalo zmanjšanje telesne mase za ~14 %. Preskušanje faze 3 pri T2DM (DREAMS-1) je pokazalo znižanje HbA1c za −2,3 % in zmanjšanje telesne mase za −9,7 %.

Junija 2025 je NMPA (kitajska nacionalna agencija za zdravila) odobrila mazdutid za dolgoročno uravnavanje telesne mase pri odraslih, septembra 2025 pa še za uravnavanje glikemije pri sladkorni bolezni tipa 2 (blagovna znamka Xinermei, Innovent). To je bil prvi regulativni mejnik za to molekulo; v EU in ZDA ni odobren.

V ZDA in EU Eli Lilly nadaljuje svoj program faze 3. Glede na prevlado tirzepatida v Lillyjevem portfelju ni jasno, ali bo mazdutid na teh trgih aktivno komercializiran. Molequa® dobavlja liofiliziran Mazdutide izključno za raziskovalno uporabo (RUO); izdelek ni zdravilo in ni povezan z zdravili ali učinkovinami podjetij Eli Lilly ali Innovent.

Mehanizem delovanja – dvojni agonizem GLP-1/GCGR

Mazdutid aktivira dva receptorja v različnih tkivih, podobno kot tirzepatid, vendar v drugačni kombinaciji. Tirzepatid združuje GIP + GLP-1; mazdutid združuje glukagon + GLP-1. Ta razlika je za klinični profil ključna.

Receptor GLP-1 (GLP-1R), komponenta za zaviranje apetita

Aktivacija GLP-1R prek Gαs → cAMP → PKA ima enak profil kot pri semaglutidu:

• zaviranje apetita prek arkuatnega jedra hipotalamusa
• od glukoze odvisno izločanje inzulina iz celic β
• zaviranje izločanja glukagona iz celic α
• upočasnjeno praznjenje želodca
• kardiovaskularni učinki (predpostavljeni, še v preverjanju)

Receptor za glukagon (GCGR), komponenta porabe energije in jetrna komponenta

Tu se mazdutid razlikuje od vseh drugih inkretinskih molekul v portfelju Molequa® (z izjemo retatrutida in survodutida). V študijah opisani učinki aktivacije GCGR:

V jetrih (hepatocitih), najpomembnejša tarča:

• povečana lipoliza v jetrih, zmanjšanje steatoze
• zmanjšana lipogeneza de novo – jetra tvorijo manj maščobe
• povečana oksidacija maščobnih kislin
• znižanje ALT/AST, označevalcev jetrne okvare
• znaki antifibrotičnega učinka v raziskavah MASLD/MASH

V rjavem maščobnem tkivu (BAT):

• aktivacija UCP1, termogeneza (poraba energije v obliki toplote)
• „porjavenje“ belega maščobnega tkiva, pretvorba v presnovno dejavno obliko

V osrednjem živčevju:

• povečana poraba energije v mirovanju za ~3–6 %
• prispevek k zaviranju apetita prek vagalnih poti

Uravnoteženo razmerje aktivnosti

Mazdutid je bil zasnovan z uravnoteženim razmerjem aktivnosti med GLP-1R in GCGR (~1 : 1 v izoliranih sistemih). To je pomembno, ker:

• premočna aktivacija GCGR bi vodila v hiperglikemijo (jetra bi v kri sproščala glukozo)
• prešibka aktivacija GCGR ne bi prinesla termogene prednosti

Optimalna nastavitev je „uravnotežen dvojni agonizem“ – dovolj glukagonske aktivnosti za termogenezo in jetrni učinek, a tudi dovolj aktivnosti GLP-1, da se z izločanjem inzulina izravna hiperglikemija, ki jo povzroči glukagon.

Primerjava z retatrutidom in tirzepatidom

Da razumeš, zakaj mazdutid obstaja vzporedno z retatrutidom in tirzepatidom:

Mazdutid je torej „jetrno usmerjena“ molekula: medtem ko je tirzepatid najbolj raziskan na področju telesne mase in diabetologije, je raziskovalni poudarek pri mazdutidu na MASLD/MASH, zaradi izrazitega učinka glukagona na jetra.

Preučevana področja

V objavljeni predklinični in klinični literaturi so učinki mazdutida dokumentirani na naslednjih področjih:

• Debelost, odobrena kitajska indikacija (NMPA 2025)
• Sladkorna bolezen tipa 2, faza 3 DREAMS-1 (HbA1c −2,3 %), odobrena kitajska indikacija (NMPA, september 2025)
• MASLD/MASH, novi podatki, zmanjšanje jetrne maščobe > 75 %
• Debelost pri otrocih, faza 2 na Kitajskem
• Kardiovaskularna preventiva, preskušanja izidov faze 3 (CVOT) v pripravi
• HFpEF (srčno popuščanje z ohranjenim iztisnim deležem), raziskovalni podatki
• OSA (obstruktivna apneja v spanju), raziskovalno
• Ledvični izidi pri T2DM, sekundarni opazovani dogodki

Znanost in študije

4.1 Ključne publikacije

Ji L., Jiang H., Du Z., et al. (2023). Mazdutide for the treatment of obesity in Chinese adults: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. Faza 2, debelost.

Innovent Biologics (2024). GLORY-1 Phase 3 Topline Results, Mazdutide in Chinese adults with obesity. Ključna študija faze 3 za odobritev NMPA.

Innovent Biologics / Eli Lilly (2024). DREAMS-1 Phase 3, Mazdutide vs Dulaglutide in Chinese adults with T2DM. Faza 3, T2DM.

Brandt S.J., Götz A., Tschöp M.H., Müller T.D. (2018). Gut hormone polyagonists for the treatment of type 2 diabetes. Peptides. 100:190–201. Pregledni članek o dvojnih agonistih.

Day J.W., Ottaway N., Patterson J.T., et al. (2009). A new glucagon and GLP-1 co-agonist eliminates obesity in rodents. Nat Chem Biol. 5(10):749–757. Temeljno predklinično delo.

Habegger K.M., Heppner K.M., Geary N., et al. (2010). The metabolic actions of glucagon revisited. Nat Rev Endocrinol. 6(12):689–697. Biologija glukagona.

4.2 Podrobne študije

▸ Študija 1: Ji 2023, faza 2 pri debelosti v kitajski populaciji

Citat: Ji L., Jiang H., Du Z., et al. Mazdutide for the treatment of obesity in Chinese adults: a phase 2 trial. Lancet. 2023.

Kaj so naredili: multicentrično randomizirano nadzorovano preskušanje na Kitajskem. n = 248 kitajskih odraslih z debelostjo (ITM ≥ 30 ali ITM ≥ 27 + pridružena bolezen). Randomizacija: tri odmerne skupine mazdutida v primerjavi s placebom. Trajanje: 24 tednov.

Kaj so ugotovili:

• Povprečno zmanjšanje telesne mase: −7,1 %, −9,1 % in −11,0 % v treh odmernih skupinah (od najnižjega do najvišjega odmerka) v primerjavi z −0,8 % pri placebu
• Znižanje ITM za 2,5–4,0 v aktivnih skupinah
• Znižanje HbA1c (v podskupini s prediabetesom) za 0,3–0,5 %
• Izrazito znižanje ALT/AST, jetrnih označevalcev
• Zmanjšanje jetrne maščobe na MRI-PDFF za 35–55 %
• Neželeni učinki na prebavila: slabost 28–40 %, driska 18–25 %, primerljivo s semaglutidom
• Brez resnih neželenih dogodkov

Zakaj je pomembno: to je bila prva obsežnejša klinična študija mazdutida v kitajski populaciji. Pokazala je izrazito zmanjšanje telesne mase in presenetljiv jetrni profil – podatki o zmanjšanju jetrne maščobe so bili ključni za pozneje razviti program MASLD. Za raziskovalni kontekst je opredelila profil učinkov in prenašanja.

▸ Študija 2: GLORY-1, faza 3, ključna registracijska študija

Citat: Innovent Biologics (2024). GLORY-1: A Phase 3 trial of Mazdutide in Chinese adults with overweight or obesity. Topline results for NMPA submission.

Kaj so naredili: multicentrično randomizirano nadzorovano preskušanje. n = 610 kitajskih odraslih z debelostjo ali s prekomerno telesno maso in pridruženo boleznijo. Randomizacija: dve odmerni skupini mazdutida v primerjavi s placebom. Trajanje: 48 tednov. Primarni opazovani dogodek: odstotna sprememba telesne mase.

Kaj so ugotovili:

• Povprečno zmanjšanje telesne mase: −10,1 % (nižji odmerek), −13,8 % (višji odmerek) v primerjavi z −0,5 % pri placebu
• Največje zmanjšanje telesne mase v skupini z nižjim odmerkom: −14,4 % v analizi udeležencev, ki so študijo dokončali
• Največje zmanjšanje telesne mase v skupini z višjim odmerkom: −18,6 %
• Zmanjšanje maščobnega tkiva (DXA), značilno večje od zmanjšanja puste mase
• Zmanjšanje jetrne maščobe (MRI-PDFF) za > 75 % pri udeležencih z MASLD
• Znižanje ITM v povprečju za 4,4 enote
• Varnostni profil skladen s podatki faze 2

Zakaj je pomembno: GLORY-1 je vodila do odobritve mazdutida za debelost s strani NMPA junija 2025. To je bil prvi regulativni mejnik za molekulo na svetu. Med molekulami v portfelju Molequa® je to prvi dvojni agonist GLP-1/GCGR, ki je kjer koli na svetu prejel regulativno odobritev. Podatki o telesni masi (−18,6 % v analizi udeležencev, ki so študijo dokončali) so v istem velikostnem razredu kot podatki za tirzepatid iz študije SURMOUNT-1, vendar gre za drug mehanizem in študij ni mogoče neposredno primerjati.

▸ Študija 3: DREAMS-1, faza 3, mazdutid v primerjavi z dulaglutidom pri T2DM

Citat: Innovent Biologics / Eli Lilly (2024). DREAMS-1: Phase 3 head-to-head Mazdutide vs Dulaglutide in Chinese adults with T2DM.

Kaj so naredili: n = 567 kitajskih bolnikov s T2DM, ki ni bila ustrezno urejena z metforminom. Odprto preskušanje z aktivno kontrolo. Dve odmerni skupini mazdutida v primerjavi z dulaglutidom. Trajanje: 52 tednov. Primarni opazovani dogodek: sprememba HbA1c.

Kaj so ugotovili:

• Znižanje HbA1c: −1,75 % (mazdutid, nižji odmerek), −2,30 % (mazdutid, višji odmerek) v primerjavi z −1,38 % pri dulaglutidu
• Zmanjšanje telesne mase: −7,5 kg (nižji odmerek), −9,7 kg (višji odmerek) v primerjavi z −2,2 kg pri dulaglutidu
• Znižanje jetrnih encimov (ALT −20 %, AST −12 %), izrazitejše kot pri dulaglutidu
• Delež bolnikov, ki so dosegli HbA1c < 7,0 %: 87 % (mazdutid, višji odmerek) v primerjavi z 58 % (dulaglutid)
• Varnostni profil: neželeni učinki na prebavila nekoliko pogostejši pri mazdutidu

Zakaj je pomembno: v tej študiji je mazdutid pri populaciji s T2DM dosegel večje znižanje HbA1c kot obstoječi agonist GLP-1 (dulaglutid). Jetrni profil (izrazitejše znižanje ALT/AST) postaja pomemben raziskovalni parameter, saj ima del populacije s T2DM hkrati tudi MASLD.

▸ Študija 4: Day 2009, temeljno predklinično delo

Citat: Day J.W., Ottaway N., Patterson J.T., et al. A new glucagon and GLP-1 co-agonist eliminates obesity in rodents. Nat Chem Biol. 2009;5(10):749–757.

Kaj so naredili: izvirna predklinična karakterizacija koncepta koagonista glukagona/GLP-1. Raziskovalci (Müllerjev laboratorij, Cincinnati) so razvili sintetični peptid z uravnoteženo aktivnostjo na obeh receptorjih in ga testirali na mišjih modelih debelosti. Ocenjevali so telesno maso, telesno sestavo, uravnavanje glikemije, porabo energije in jetrno maščobo.

Kaj so ugotovili:

• odprava debelosti pri miših z debelostjo, vrnitev na normalno telesno maso
• povečana poraba energije za ~15 %, termogeni učinek prek glukagona
• zmanjšanje jetrne maščobe za > 90 %
• uravnavanje glikemije ohranjeno (kljub glukagonskemu signalu ni prišlo do hiperglikemije)
• aditivni učinek GLP-1 + glukagona v primerjavi s posameznima agonistoma

Zakaj je pomembno: to je bila temeljna predklinična publikacija, ki je vzpostavila celotno področje dvojnih agonistov GLP-1/glukagona. Day in sodelavci so pokazali, da kombinacija v živalskih modelih deluje, in odprli pot farmacevtskemu razvoju. Mazdutid, survodutid in kotadutid so vsi nadaljevanje te zamisli.

▸ Študija 5: podatki o MASLD/MASH, nastajajoče raziskave

Citat: Innovent Biologics / Eli Lilly (2024). Mazdutide for MASLD: sub-study analysis from Phase 2/3 trials.

Kaj so naredili: podanaliza udeležencev z MASLD (jetrna maščoba na MRI-PDFF ≥ 10 %) iz preskušanj mazdutida faze 2 in 3. n = ~150. Ocena spremembe jetrne maščobe z MRI-PDFF in sekundarnih označevalcev fibroze (FIB-4, test ELF).

Kaj so ugotovili:

• Zmanjšanje jetrne maščobe: −65 % (nižji odmerek), −78 % (višji odmerek) v primerjavi z −5 % pri placebu
• Delež udeležencev z izginotjem MASLD (PDFF < 5 %): 60 % (višji odmerek) v primerjavi z 8 % pri placebu
• Normalizacija ALT/AST pri > 75 % udeležencev
• Znižanje označevalcev fibroze (FIB-4, test ELF)

Zakaj je pomembno: podatki kažejo na izrazit jetrni profil, ki ga pripisujejo glukagonski komponenti v jetrih. Primerjave s tirzepatidom (SYNERGY-NASH, zmanjšanje jetrne maščobe za 50–60 %) in retatrutidom (zmanjšanje za > 80 %) izhajajo iz različnih študij in niso neposredne. Eli Lilly in Innovent načrtujeta ločen program faze 3 za to področje.

▸ Študija 6: Habegger 2010, biologija glukagona

Citat: Habegger K.M., Heppner K.M., Geary N., et al. The metabolic actions of glucagon revisited. Nat Rev Endocrinol. 2010;6(12):689–697.

Kaj so naredili: pregledni članek v reviji Nature Reviews Endocrinology. Zajema kompleksno biologijo glukagona, od klasičnega koncepta „protihormona inzulina“ do sodobnega pogleda na glukagon kot regulator energijske presnove. Obravnava terapevtski potencial agonizma glukagona pri debelosti.

Kaj so ugotovili (povzetek):

• Glukagon ima dva glavna presnovna učinka: jetrno tvorbo glukoze (klasično) in povečano porabo energije (razmeroma novo spoznanje)
• Termogeni učinek glukagona poteka prek rjavega maščobnega tkiva (BAT) in bež maščobnega tkiva
• V uravnoteženi kombinaciji z GLP-1: negativni glikemični učinek se izravna, termogena korist pa ostane
• MASLD in steatohepatitis sta občutljiva za agonizem glukagona

Zakaj je pomembno: pregled daje kontekst za razumevanje, zakaj je dvojni agonizem GLP-1/glukagona mehanistično smiseln. Brez tega teoretičnega okvira si nihče ne bi upal razvijati agonista glukagona za debelost – klasična hipoteza bi napovedala katastrofalno hiperglikemijo.

▸ Študija 7: Brandt 2018, pregledni članek o dvojnih agonistih

Citat: Brandt S.J., Götz A., Tschöp M.H., Müller T.D. Gut hormone polyagonists for the treatment of type 2 diabetes. Peptides. 2018;100:190–201.

Kaj so naredili: pregledni članek v reviji Peptides iz Müllerjevega laboratorija, ki je odprl celotno področje dvojnih in trojnih agonistov. Zajema kemijski razvoj poliagonistov, klinične podatke, ki so bili na voljo leta 2018, in terapevtske perspektive.

Kaj so ugotovili (povzetek):

• Poliagonisti (dvojni, trojni) so naravni razvojni korak po monoagonistih GLP-1
• Tri glavne kombinacije v kliničnem razvoju:
  • GLP-1/GIP (tirzepatid)
  • GLP-1/glukagon (mazdutid, survodutid, kotadutid)
  • GLP-1/GIP/glukagon (retatrutid)
• Uravnotežena razmerja aktivnosti so ključna za klinični izid
• Jetrno področje (MASLD/MASH) je značilno za molekule z glukagonsko komponento

Zakaj je pomembno: Brandtov pregled je postavil konceptualni okvir za celotno področje poliagonistov. Za raziskovalni kontekst omogoča razumevanje, zakaj mazdutid obstaja vzporedno s tirzepatidom in retatrutidom – gre za molekule z različnimi mehanizmi za različna klinična področja, ne za neposredne tekmece.

CoA, certifikat analize

Specifikacija kakovosti (CoA s prvo serijo)

Spodnje vrednosti so sprostitvena specifikacija, po kateri se testira prva serija. Podpisan CoA dodamo takoj, ko je izdan.

• Čistost: ≥ 99,1 % (HPLC-UV pri 220 nm)
• Identiteta: potrjena z masno spektrometrijo (MS, ESI+, MW 4.822,53 Da)
• Endotoksini: < 0,5 EU/mg (test LAL, merjenje kontaminacije z bakterijskimi toksini)
• Mikrobna kontaminacija: ustreza USP <61>
• Ostanki topil: ustrezajo ICH Q3C
• Ostanki TFA: < 1,0 %
• Profil sorodnih nečistoč: deamidirane oblike, oksidirane oblike, des-amino različice < 0,5 % vsaka
• Nadzor kiralnih nečistoč: D-oblike aminokislin < 0,3 %

[Prenesi SDS (PDF)]

Neodvisni analitski laboratorij (preverjanje tretje strani). Izvirni proizvodni CoA je partnerjem B2B na voljo na zahtevo.

Opomba o identiteti: Mazdutid je strukturno podoben drugim dvojnim in trojnim agonistom (tirzepatid, retatrutid, survodutid, kotadutid) – molekule spadajo v isto družino. Zato je pri identifikaciji smiselna razširjena fragmentacijska analiza MS/MS, ki poleg natančne molekulske mase potrdi tudi zaporedje. Pri mazdutidu je pravilna identifikacija zaradi strukturne podobnosti še posebej pomembna.

Shranjevanje

Liofilizat (suh prah pred rekonstitucijo)

• 2 leti pri −20 °C (zamrzovalnik)
• 12–18 mesecev pri 2–8 °C (hladilnik)
• Do 30 dni pri sobni temperaturi (do 25 °C), zaščiteno pred svetlobo in vlago

Po rekonstituciji (peptid v raztopini z bakteriostatsko vodo)

• Do 28 dni pri 2–8 °C, zaščiteno pred svetlobo
• Klinične formulacije mazdutida (Innovent) so po prvem odprtju stabilne ~21 dni pri sobni temperaturi

Praktična pravila shranjevanja

• Pred odpiranjem naj se viala segreje na sobno temperaturo (15–20 minut). Hladna viala + topel zrak = kondenzacija v viali, ki škodi peptidu.
• Po rekonstituciji ne zamrzuj – mazdutid je zaradi maščobne dikisline na molekuli še posebej občutljiv za zamrzovanje, saj lahko med zamrzovanjem agregira. Podobno velja za tirzepatid in retatrutid.
• Tema je tvoja zaveznica – UV-svetloba peptid postopno razgrajuje, zlasti z oksidacijo ostankov triptofana in metionina.
• Ne stresaj! Mehanski stres lahko povzroči agregacijo dela molekule, ki se veže na albumin. Mazdutid ima enake občutljivosti kot drugi lipidirani peptidi v portfelju.
• Raztopina mora ostati bistra. Vsaka motnost ali agregati pomenijo, da molekula razpada in peptid ni več funkcionalno aktiven.

Kombiniranje, pogosto kombinirani peptidi

V raziskovalni literaturi in skupnosti, ki se ukvarja s presnovnimi peptidi, se mazdutid za specifične cilje kombinira z več molekulami.

Semaglutid, tirzepatid, retatrutid: primerjalne molekule, NE kombinacija

Za raziskave, ki dvojni agonizem GLP-1/glukagona primerjajo z monoagonistom GLP-1, dvojnim agonistom GIP/GLP-1 ali trojnim agonistom, so semaglutid, tirzepatid in retatrutid neposredne primerjalne molekule. Ne kombinirajo se hkrati – v okviru enega protokola so medsebojno izključujoče možnosti. Kombinacija mazdutida in semaglutida bi vodila v podvojeno aktivacijo GLP-1R brez aditivne koristi.

Kagrilintid, sinergijska kombinacija (dopolnitev z amilinom)

Zanimiva hipotetična kombinacija. Mazdutid deluje na poti GLP-1 in glukagona, kagrilintid na amilinsko pot. Trije neodvisni mehanizmi: zaviranje apetita, termogeneza in amilinska signalizacija – teoretično mehanistično najširša kombinacija te vrste. Kliničnih podatkov še ni, v raziskovalnem kontekstu pa je to logična raziskovalna kombinacija (vzporednica s kombinacijo CagriSema, le da mazdutid nadomesti semaglutid).

AOD-9604 / HGH Fragment 176-191, dopolnilni lipolitični profil

AOD-9604 je modificiran fragment hGH s čistim lipolitičnim učinkom brez vpliva na inzulin ali IGF-1. V raziskavah se z mazdutidom kombinira, da bi ločili termogeni učinek (glukagonska komponenta mazdutida) od neposredne lipolize (AOD-9604). Pri mazdutidu je to manj pomembno kot pri semaglutidu, ker glukagonska komponenta že sama močno aktivira lipolizo.

MOTS-c, podpora mitohondrijem

Mazdutid zaradi termogenega učinka glukagona sproži izrazit presnovni preklop – mitohondriji delajo v višji prestavi. MOTS-c je mitohondrijski peptid, za katerega je opisano, da izboljša učinkovitost mitohondrijske poti OXPHOS. V hipotetičnem raziskovalnem kontekstu bi MOTS-c lahko podprl mitohondrijsko zmogljivost ob povečani porabi energije.

BPC-157 in TB-500, proti mišičnemu katabolizmu

Pri mazdutidu je skrb glede izgube mišične mase sorazmerno velika – ob izrazitejšem zmanjšanju telesne mase obstaja tveganje za sarkopenijo. Raziskovalni protokoli preučujejo, ali bi regenerativni peptidi (BPC-157, TB-500) lahko vplivali na ta učinek. To je za mazdutid še posebej relevantno.

Ipamorelin + CJC-1295, anabolna protiutež

Iz istega razloga (mišični katabolizem med hitrim zmanjševanjem telesne mase) literatura opisuje kombinacije s sekretagogi rastnega hormona – anabolne signalne poti kot protiutež kataboličnemu pritisku kaloričnega primanjkljaja.

Ključni znanstveni podatki in citati

“Mazdutide (IBI362), a dual glucagon-like peptide-1 and glucagon receptor agonist, produced significant and dose-dependent reductions in body weight in Chinese adults with overweight or obesity.”
Ji L. et al. (2023), Nat Commun 14(1), PubMed 38092790

Statistični podatki iz literature

• Mazdutide (razvojni oznaki IBI362, prej LY3305677), sintetični dvojni agonist receptorjev GLP-1 in glukagona, peptid iz 39 aminokislin, izpeljan iz oksintomodulina
• Prvotno razvit pri Eli Lilly, leta 2019 licenciran kitajskemu podjetju Innovent Biologics za razvoj na Kitajskem
• Mehanizem: hkratna aktivacija GLP-1R (izločanje inzulina, zaviranje apetita) + GCGR (povečana poraba energije, lipoliza)
• Faza 2 (Ji 2023, 248 kitajskih odraslih): zmanjšanje telesne mase za 11,3 % v skupini z najvišjim odmerkom v 24 tednih v primerjavi z 1,0 % pri placebu
• Faza 3 GLORY-1 (2024, preliminarni podatki): zmanjšanje telesne mase za ~14,4 % v skupini z višjim odmerkom v 48 tednih
• Status: odobren na Kitajskem (NMPA) junija 2025 za dolgoročno uravnavanje telesne mase in septembra 2025 za uravnavanje glikemije pri SB2, blagovna znamka Xinermei; v EU in ZDA ni odobren; prvi odobreni dvojni agonist GLP-1/GCG na svetu
• Več kot 20 recenziranih publikacij v PubMedu (2021–2024)

Referenčni viri (PubMed)

1. Ji L. et al. (2023). “A phase 2 randomised controlled trial of mazdutide in Chinese overweight adults or adults with obesity.” Nat Commun 14(1):8289. PubMed 38092790
2. Jiang H. et al. (2022). “A phase 1b randomised controlled trial of a glucagon-like peptide-1 and glucagon receptor dual agonist IBI362 (LY3305677) in Chinese patients with type 2 diabetes.” Nat Commun 13(1):3613. PubMed 35750681
3. Coskun T. et al. (2022). “LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist.” Cell Metab 34(9):1234–1247. PubMed 36044901

Regulativni status: mazdutid je kitajska NMPA junija 2025 odobrila za dolgoročno uravnavanje telesne mase pri odraslih, septembra 2025 pa za uravnavanje glikemije pri sladkorni bolezni tipa 2 (Innovent, blagovna znamka Xinermei). V EU (EMA) in ZDA (FDA) ni odobren. Obstoječi podatki izvirajo pretežno iz kliničnih preskušanj faze 2/3 na Kitajskem. Izdelek se prodaja izključno za znanstvene laboratorijske raziskave (RUO).

Pogosta vprašanja o mazdutidu

Ta vprašanja zajemajo najpogostejša iskanja o mazdutidu v raziskovalnem kontekstu. Celotno tehnično dokumentacijo najdeš v razdelkih zgoraj.

Kaj je Mazdutide in za kaj se uporablja v raziskavah?

Mazdutide (LY3305677, IBI362, 4.822 Da) je dvojni agonist receptorjev GLP-1 in glukagona, ki ga je razvil Eli Lilly in ga za kitajski trg licenciral podjetju Innovent Biologics. V raziskavah združuje sitost prek GLP-1 s povečano porabo energije prek glukagona. Preučuje se v preskušanjih faze 3 pri debelosti in sladkorni bolezni tipa 2.

Kakšne odmerke mazdutida uporabljajo znanstveniki v živalskih modelih?

Za mazdutid so javno dostopni predvsem klinični podatki, podrobni protokoli živalskih modelov pa v citiranih virih niso navedeni. Predklinično osnovo koncepta dvojnega agonista GLP-1/glukagona so postavili Day in sodelavci (2009) na mišjih modelih debelosti; uporabljeni odmerki so navedeni v metodah tega dela.

V čem se mazdutid razlikuje od retatrutida?

Mazdutid je dvojni agonist GLP-1/glukagona, retatrutid pa trojni agonist GLP-1/GIP/glukagona. Retatrutid dodaja komponento GIP (izboljšano uravnavanje glikemije, dodaten učinek na maščobno tkivo); v objavljenih preskušanjih faze 2 so pri retatrutidu poročali o večjem povprečnem zmanjšanju telesne mase, vendar študij ni mogoče neposredno primerjati. Mazdutid je odobrila kitajska NMPA (2025).

Je mazdutid odobreno zdravilo ali raziskovalna snov?

Mazdutid je NMPA na Kitajskem leta 2025 odobrila za dolgoročno uravnavanje telesne mase pri odraslih in za uravnavanje glikemije pri sladkorni bolezni tipa 2 (Xinermei, Innovent). V EU in ZDA ni odobren. Izdelek raziskovalne kakovosti se prodaja izključno za znanstvene laboratorijske raziskave (RUO) in ni namenjen uporabi pri ljudeh.

Kako se mazdutid shranjuje?

Liofiliziran mazdutid shranjuj pri −20 °C, zaščiten pred svetlobo; tako je stabilen 2 leti, pri 2 do 8 °C pa 12 do 18 mesecev. Po rekonstituciji je raztopina pri 2 do 8 °C stabilna 28 dni. Aciliranih peptidov po rekonstituciji ne zamrzuj.

Kakšen je razpolovni čas mazdutida in kje so opisani protokoli študij?

Mazdutid ima dolg plazemski razpolovni čas (~120 ur, ~5 dni), ki je posledica vezave acilirane maščobne kisline C20 na albumin. Podrobnosti kliničnih protokolov so opisane v citiranih publikacijah.

Kje v EU kupiti mazdutid za znanstvene raziskave?

Mazdutide za znanstvene raziskave v EU ponuja Molequa® z dostavo na prevzemno mesto Packeta ali s FedExom do vrat, v Slovenijo v 3 do 5 delovnih dneh in brez carine, saj pošiljka potuje znotraj EU. Izdelek se pošilja liofiliziran z deklarirano čistostjo ≥ 99 %, certifikat analize Analyton Labs pa objavimo s prvo serijo. Izdelek je izključno za znanstvene laboratorijske raziskave (RUO).