SS-31 (Elamipretide)

Επισκόπηση

Από πού προέρχεται και γιατί αναπτύχθηκε

Στις αρχές του 21ου αιώνα η επιστήμη των μιτοχονδρίων αντιμετώπιζε ένα μεγάλο πρόβλημα. Τα μιτοχόνδρια είναι τα ενεργειακά εργοστάσια των κυττάρων, αλλά ταυτόχρονα είναι το πιο δύσκολα προσβάσιμο διαμέρισμα για τα φάρμακα. Εξωτερική μεμβράνη, εσωτερική μεμβράνη, μήτρα, λοφία. Κάθε στρώμα έχει τη δική του ηλεκτροχημική κλίση. Τα κλασικά μόρια που προσπαθούσαν να εισέλθουν συχνά δεν έφταναν στον στόχο ή έβλαπταν τη μιτοχονδριακή λειτουργία με την ίδια την πράξη της διείσδυσης.

Στο εργαστήριο της H. H. Szeto στο Weill Cornell Medical College (Cornell University) της Νέας Υόρκης, η ομάδα επινόησε μια κομψή λύση: μια σειρά βραχέων πεπτιδίων που συνδυάζουν εναλλασσόμενα αρωματικά και βασικά αμινοξέα. Αυτός ο συνδυασμός παράγει ένα μόριο που είναι ταυτόχρονα φορτισμένο (έλκεται από το αρνητικό εσωτερικό δυναμικό του μιτοχονδρίου) και λιπόφιλο (ικανό να διαπερνά τα φωσφολιπιδικά στρώματα). Η σειρά πήρε το όνομα πεπτίδια SS από τα ονόματα των Szeto και Schiller, που ανέπτυξαν τη σειρά.

Ένα από τα πεπτίδια SS έλαβε τον εσωτερικό κωδικό SS-31. Η αλληλουχία του: D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂. Η D-αργινίνη στο N-άκρο καθιστά το μόριο ανθεκτικό στις πρωτεάσες (τα ενδογενή ένζυμα δεν μπορούν να διασπάσουν τα D-αμινοξέα). Η 2′,6′-διμεθυλτυροσίνη (Dmt) προσθέτει αρωματική σταθεροποίηση και ηλεκτρονιακή πυκνότητα. Η αμιδίωση στο C-άκρο προστατεύει από τις καρβοξυπεπτιδάσες. Το αποτέλεσμα είναι ένα τετραπεπτίδιο ανθεκτικό στην ενζυματική αποικοδόμηση.

Το 2004 οι Szeto και οι συνεργάτες της δημοσίευσαν στο J Biol Chem μια εργασία (Zhao et al., 2004), στην οποία έδειξαν ότι τα πεπτίδια αυτά, μεταξύ τους και το SS-31, συγκεντρώνονται επιλεκτικά στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη, με εμπλουτισμό περίπου 1.000 φορές. Ο μηχανισμός αυτής της εκλεκτικότητας παρέμεινε μυστήριο για σχεδόν μία δεκαετία. Το 2013 η εργασία των Birk και συνεργατών ξεκαθάρισε το βασικό σημείο: το SS-31 δεσμεύεται στην καρδιολιπίνη, ένα ειδικό φωσφολιπίδιο που υπάρχει σχεδόν αποκλειστικά στην IMM (εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη).

Stealth BioTherapeutics και το κλινικό πρόγραμμα

Η εταιρεία Stealth BioTherapeutics (ιδρύθηκε το 2007, στην περιοχή της Βοστώνης) απέκτησε από το Cornell University την άδεια εκμετάλλευσης του SS-31 και ξεκίνησε την εμπορική του ανάπτυξη με την κωδική ονομασία MTP-131. Στη συνέχεια το μόριο έλαβε τη διεθνή κοινή ονομασία ελαμιπρετίδη· στις πρώτες κλινικές μελέτες (ισχαιμία-επαναιμάτωση) χρησιμοποιήθηκε και η ονομασία Bendavia.

Το κλινικό πρόγραμμα κάλυψε πολλές ενδείξεις. Η Stealth ξεκίνησε μελέτες φάσης 2 και φάσης 3 σε πολλές ενδείξεις:

1. Σύνδρομο Barth, σπάνια γενετική νόσος (μετάλλαξη του γονιδίου TAZ) που προκαλεί ελάττωμα στην αναδιαμόρφωση της καρδιολιπίνης και μη φυσιολογική καρδιολιπίνη. Το πρόγραμμα TAZPOWER φάσης 2/3 και οι επακόλουθες ανοιχτές μελέτες επέκτασης.
2. Καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (HFpEF), μελέτη φάσης 2 (NCT02814097) χωρίς δημοσιευμένα αποτελέσματα.
3. Πρωτοπαθείς μιτοχονδριακές μυοπάθειες (PMM), το πρόγραμμα MMPOWER φάσης 3.
4. Κληρονομική οπτική νευροπάθεια του Leber (LHON), κληρονομική ατροφία του οπτικού νεύρου.
5. Ξηρή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας (AMD).
6. Ισχαιμική βλάβη του νεφρού κατά την αγγειοπλαστική με stent σε στένωση της νεφρικής αρτηρίας (πιλοτική μελέτη φάσης 2a, Saad 2017).

Από ερευνητική άποψη έχει σημασία ότι το μόριο διαθέτει σαφώς χαρακτηρισμένο μηχανισμό δράσης και εκτενή προκλινικά δεδομένα. Γι’ αυτό το SS-31 παραμένει στο επίκεντρο της επιστημονικής κοινότητας που ασχολείται με τη μιτοχονδριακή βιολογία, τη γήρανση και την καρδιοπροστασία.

Μηχανισμός δράσης: καρδιολιπίνη και λοφία

Το SS-31 δεν είναι απλώς αντιοξειδωτικό. Οι πρώτες εργασίες (Zhao 2004) το περιέγραψαν ως πεπτιδικό αντιοξειδωτικό, με τη διμεθυλτυροσίνη να εξουδετερώνει τις ελεύθερες ρίζες· οι νεότερες (Birk 2013, Szeto 2014) δίνουν έμφαση στη δέσμευση στην καρδιολιπίνη. Γι’ αυτό το SS-31 περιγράφεται σήμερα κυρίως ως ρυθμιστής της καρδιολιπίνης.

Επιλεκτικός εντοπισμός στην IMM

Χάρη στην αρωματικο-κατιονική δομή του, το SS-31 συγκεντρώνεται στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη. Τα μιτοχόνδρια έχουν έντονα αρνητικό εσωτερικό δυναμικό μεμβράνης (περίπου −180 mV), που έλκει τα κατιονικά μόρια. Η αρωματικότητα του υπολείμματος Dmt επιτρέπει στο πεπτίδιο να διαπερνά τα φωσφολιπιδικά στρώματα χωρίς ενεργητική μεταφορά. Αποτέλεσμα: εμπλουτισμός στην IMM περίπου 1.000 φορές (Zhao 2004).

Δέσμευση στην καρδιολιπίνη

Η καρδιολιπίνη είναι ένα μοναδικό φωσφολιπίδιο. Δομικά είναι ένα «διπλό φωσφολιπίδιο» με τέσσερις ακυλικές αλυσίδες αντί για δύο, που υπάρχει σχεδόν αποκλειστικά στην IMM. Αντιπροσωπεύει περίπου το 20 % όλων των φωσφολιπιδίων της IMM και διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στην οργάνωση της αναπνευστικής αλυσίδας.

Το SS-31 δεσμεύεται στην καρδιολιπίνη με υψηλή συγγένεια (Birk et al., 2013), επιλεκτικά, μέσω ηλεκτροστατικών και υδρόφοβων αλληλεπιδράσεων (Szeto, 2014). Οι Mitchell et al. (2020) περιέγραψαν στη συνέχεια πώς το πεπτίδιο εισέρχεται στη διεπιφανειακή περιοχή της μεμβράνης και τροποποιεί το επιφανειακό της φορτίο. Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία ανασκόπησης, η αλληλεπίδραση αυτή:

• Σταθεροποιεί την αρχιτεκτονική των λοφίων (οι διπλωμένες εγκολπώσεις της IMM στις οποίες βρίσκεται η αναπνευστική αλυσίδα).
• Βελτιστοποιεί τα υπερσυμπλέγματα της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων (τα συμπλέγματα I, III και IV οργανώνονται σε υπερσυμπλέγματα, η δημιουργία των οποίων εξαρτάται από την καρδιολιπίνη).
• Αναστέλλει τη δραστικότητα υπεροξειδάσης του κυτοχρώματος c που είναι δεσμευμένο στην καρδιολιπίνη (το σύμπλοκο κυτοχρώματος c και καρδιολιπίνης είναι προαποπτωτικό και παράγει δραστικές μορφές οξυγόνου).

Μείωση των ROS: εξουδετέρωση των ριζών και μικρότερος σχηματισμός

Εδώ μπαίνουμε στη σημαντικότερη μηχανιστική διάκριση. Σε νευρωνικά κύτταρα N2A τα πεπτίδια SS, μεταξύ τους και το SS-31, μείωσαν τις ενδοκυττάριες δραστικές μορφές οξυγόνου (ROS) (Zhao 2004). Οι Zhao απέδωσαν τη δράση στη διμεθυλτυροσίνη, που δεσμεύει ελεύθερες ρίζες· ανάλογα χωρίς αυτήν δεν είχαν τη δράση αυτή.

Νεότερες εργασίες (Birk 2013, Szeto 2014) προτείνουν ότι η δέσμευση στην καρδιολιπίνη μειώνει επιπλέον και τον ίδιο τον σχηματισμό τους. Μια βελτιστοποιημένη αναπνευστική αλυσίδα χάνει λιγότερα ηλεκτρόνια. Το σταθεροποιημένο κυτόχρωμα c δεν υπεροξειδώνει τα λιπίδια. Τα λειτουργικά υπερσυμπλέγματα ελαχιστοποιούν τις «διαρροές ηλεκτρονίων» στα συμπλέγματα I και III, τις κύριες πηγές μιτοχονδριακών ROS.

Φαντάσου τη διαφορά ανάμεσα σε έναν πυροσβέστη και έναν ηλεκτρολόγο. Το αντιοξειδωτικό σβήνει τη φωτιά αφού έχει ξεσπάσει. Το SS-31, σύμφωνα με τις νεότερες εργασίες, λειτουργεί και ως ηλεκτρολόγος που επιδιορθώνει την εγκατάσταση ώστε οι φωτιές να ξεσπούν σπανιότερα. Και οι δύο προσεγγίσεις μειώνουν τη ζημιά, αλλά ο μηχανισμός είναι εντελώς διαφορετικός.

Αποκατάσταση της παραγωγής ATP

Στη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία (ισχαιμία, γήρανση, γενετικά ελαττώματα της καρδιολιπίνης) η παραγωγή ATP μειώνεται. Σε μοντέλο νεφρικής ισχαιμίας σε αρουραίους το SS-31 επιτάχυνε την αποκατάσταση του ATP κατά την επαναιμάτωση (Birk 2013). Μηχανισμός: σταθεροποίηση των υπερσυμπλεγμάτων + μείωση των ROS + διατήρηση της μορφολογίας των λοφίων.

Οι δημοσιευμένες εργασίες μελέτησαν το SS-31 κυρίως σε μοντέλα με μιτοχονδριακή δυσλειτουργία.

Μελετημένα πεδία

Στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία και στο μητρώο ClinicalTrials.gov το SS-31 (ελαμιπρετίδη) εμφανίζεται στους ακόλουθους τομείς:

• Σύνδρομο Barth: πρόγραμμα φάσης 2/3 (το ρυθμιστικό καθεστώς περιγράφεται παρακάτω)
• Καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (HFpEF): μελέτη φάσης 2 (NCT02814097), χωρίς δημοσιευμένα αποτελέσματα
• Βλάβη ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (έμφραγμα του μυοκαρδίου): μελέτη φάσης 2a EMBRACE STEMI (το πρωτεύον καταληκτικό σημείο δεν επιτεύχθηκε)
• Πρωτοπαθείς μιτοχονδριακές μυοπάθειες (PMM): το πρόγραμμα MMPOWER φάσης 3
• Κληρονομική οπτική νευροπάθεια του Leber (LHON): φάση 2
• Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια και νεφροπάθεια: προκλινικά δεδομένα
• Ξηρή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας (γεωγραφική ατροφία): φάση 2 ReCLAIM-2
• Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία που σχετίζεται με την ηλικία: προκλινικά δεδομένα
• Ισχαιμική βλάβη του νεφρού κατά την αγγειοπλαστική με stent: φάση 2a στη στένωση της νεφρικής αρτηρίας (Saad 2017)

Αγορά SS-31: τι να προσέξεις

Όταν αγοράζεις SS-31, το καθοριστικό κριτήριο δεν είναι η τιμή αλλά η επαληθευσιμότητα της ποιότητας. Ένα ερευνητικό πεπτίδιο τεκμηριώνεται με το πιστοποιητικό ανάλυσης της παρτίδας του. Η αγορά εκτείνεται από σοβαρούς, εργαστηριακά ελεγμένους προμηθευτές μέχρι πωλητές της γκρίζας αγοράς χωρίς καμία τεκμηρίωση, και η λυοφιλοποιημένη σκόνη έχει ακριβώς την ίδια όψη. Αυτά τα πέντε κριτήρια κάνουν τη διαφορά.

1. Καθαρότητα HPLC ≥ 99 %, τεκμηριωμένη και όχι απλώς δηλωμένη

Η καθαρότητα HPLC δείχνει ποιο μερίδιο της επιφάνειας του χρωματογραφήματος καταλαμβάνει η κύρια κορυφή· οι προσμείξεις εμφανίζονται ως χωριστές κορυφές. Οι σοβαροί προμηθευτές τεκμηριώνουν ≥ 99 % με χρωματογράφημα. Η φράση «καθαρότητα 99 %» χωρίς συνημμένο χρωματογράφημα είναι ισχυρισμός, όχι απόδειξη.

2. Πιστοποιητικό ανάλυσης (CoA) ειδικό για την παρτίδα

Είναι το σημαντικότερο έγγραφο. Ένα CoA ειδικό για την παρτίδα αναφέρεται ακριβώς στην παρτίδα που παραλαμβάνεις, με αριθμό παρτίδας, ημερομηνία και τιμή καθαρότητας, και εκδίδεται από ανεξάρτητο εργαστήριο. Πρακτικός κανόνας: αγόραζε μόνο εκεί όπου κάθε παρτίδα που παραλαμβάνεις συνοδεύεται από το CoA της.

3. Στειρότητα και ενδοτοξίνες στο πιστοποιητικό

Η καθαρότητα HPLC δεν είναι το μόνο που μετρά. Ένα πλήρες πιστοποιητικό παρτίδας αναφέρει επίσης τον έλεγχο στειρότητας, τις βακτηριακές ενδοτοξίνες και το προφίλ ακαθαρσιών, πάντα για τη συγκεκριμένη παρτίδα.

4. Αποστολή από αποθήκη στην ΕΕ με ιχνηλασιμότητα

Ένας προμηθευτής με αποθήκη στην ΕΕ και πλήρη ιχνηλασιμότητα της παρτίδας έχει πλεονέκτημα έναντι των εισαγωγών της γκρίζας αγοράς από την Ασία: συντομότερη μεταφορά, κανένας τελωνειακός κίνδυνος. Η Molequa® αποστέλλει από το εσωτερικό της ΕΕ: στην Ελλάδα η παράδοση γίνεται συνήθως σε 3–5 εργάσιμες ημέρες, χωρίς δασμούς και τελωνειακές διαδικασίες.

5. Σωστή μορφή παράδοσης: λυοφιλοποιημένη

Ένα SS-31 ποιότητας παραδίδεται ως λυοφιλοποιημένη σκόνη, όχι ως προαναμεμειγμένο διάλυμα. Σε λυοφιλοποιημένη μορφή παραμένει σταθερό πολύ περισσότερο και ανασυστήνεται με βακτηριοστατικό νερό μόνο αμέσως πριν από την πειραματική χρήση.

Έλεγξε την ποιότητα σε 30 δευτερόλεπτα

• ✅ Κάθε παρτίδα που παραλαμβάνεις συνοδεύεται από το δικό της CoA;
• ✅ Καθαρότητα HPLC ≥ 99 % αποδεδειγμένη με χρωματογράφημα;
• ✅ Το CoA αναφέρει στειρότητα και ενδοτοξίνες για την ίδια παρτίδα;
• ✅ Αποθήκη στην ΕΕ και ιχνηλασιμότητα της παρτίδας;
• ✅ Παράδοση ως λυοφιλοποιημένη σκόνη με σαφείς οδηγίες αποθήκευσης;

Αυτά τα πέντε σημεία είναι γενικά κριτήρια για την αξιολόγηση κάθε προμηθευτή. Για το SS-31 της Molequa® διατίθεται ένα παλαιότερο πιστοποιητικό ανάλυσης, που δεν έχει εκδοθεί από την Analyton Labs· τεκμηριώνει την καθαρότητα (≥ 99 %) και δεν καλύπτει όλα τα παραπάνω σημεία. Το πιστοποιητικό θα το βρεις παρακάτω, στην ενότητα Αποτελέσματα δοκιμών.

Νομική επισήμανση: το SS-31 της Molequa® είναι ερευνητικό πεπτίδιο και δεν είναι φάρμακο. Πωλείται αποκλειστικά για ερευνητική χρήση (RUO) σε εργαστήριο και δεν προορίζεται για ανθρώπινη ή κτηνιατρική χρήση.

Επιστήμη και μελέτες

Βασικές δημοσιεύσεις

Zhao K., Zhao G.M., Wu D., et al. (2004). Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury. J Biol Chem. 279(33):34682-34690.

Szeto H.H. (2008). Development of mitochondria-targeted aromatic-cationic peptides for neurodegenerative diseases. Ann N Y Acad Sci. 1147:112-121. Επισκόπηση της σειράς των πεπτιδίων SS.

Birk A.V., et al. (2013). The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. J Am Soc Nephrol. 24(8):1250-1261. Διευκρίνιση του μηχανισμού δέσμευσης στην καρδιολιπίνη.

Saad A., et al. (2017). Phase 2a Clinical Trial of Mitochondrial Protection (Elamipretide) During Stent Revascularization in Patients With Atherosclerotic Renal Artery Stenosis. Circ Cardiovasc Interv. 10(9):e005487. Κλινικά δεδομένα στην ένδειξη νεφρικής ισχαιμίας.

Karaa A., et al. (2018). Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 90(14):e1212-e1221. Δεδομένα MMPOWER φάσης 1/2.

Mitchell W., et al. (2020). The mitochondria-targeted peptide SS-31 binds lipid bilayers and modulates surface electrostatics as a key component of its mechanism of action. J Biol Chem. 295(21):7452-7469. Βιοφυσική ανάλυση του μηχανισμού.

Reid Thompson W., et al. (2021). A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome. Genet Med. 23(3):471-478. Μελέτη TAZPOWER στο σύνδρομο Barth.

Οι μελέτες αναλυτικά

▸ Μελέτη 1: Zhao 2004, κυτταρική πρόσληψη

Παραπομπή: Zhao K., Zhao G.M., Wu D., et al. Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury. J Biol Chem. 2004;279(33):34682-34690.

Τι έκαναν: χαρακτηρισμός των αρωματικο-κατιονικών πεπτιδίων SS, μεταξύ τους και του SS-31, σε νευρωνικά κύτταρα N2A, σε απομονωμένα μιτοχόνδρια και σε μοντέλο απομονωμένης καρδιάς (ex vivo). Τρεις άξονες:

1. Εντοπισμός των πεπτιδίων στα κυτταρικά διαμερίσματα.
2. Οξειδωτικό στρες (t-βουτυλοϋδροϋπεροξείδιο, 3-νιτροπροπιονικό οξύ) σε κύτταρα και υπερφόρτωση Ca²⁺ σε απομονωμένα μιτοχόνδρια.
3. Ισχαιμία-επαναιμάτωση σε απομονωμένη καρδιά, με μέτρηση της συσταλτικής δύναμης.

Τι βρήκαν:

• Τα πεπτίδια διαπερνούν τις κυτταρικές μεμβράνες και εμπλουτίζονται περίπου 1.000 φορές στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη.
• Μείωσαν τις ενδοκυττάριες ROS και τον κυτταρικό θάνατο από t-βουτυλοϋδροϋπεροξείδιο σε κύτταρα N2A, με EC50 στην περιοχή των νανομοριακών συγκεντρώσεων.
• Σε απομονωμένα μιτοχόνδρια ανέστειλαν τη μετάβαση διαπερατότητας, το οίδημα και την απελευθέρωση του κυτοχρώματος c που προκαλεί το Ca²⁺.
• Στο μοντέλο απομονωμένης καρδιάς βελτίωσαν τη συσταλτική δύναμη μετά από ισχαιμία-επαναιμάτωση.
• Ανάλογα χωρίς διμεθυλτυροσίνη (Dmt) δεν είχαν αυτές τις δράσεις.

Γιατί έχει σημασία: είναι μία από τις πρώιμες δημοσιεύσεις που χαρακτήρισαν το SS-31. Έδειξε ότι ένα πεπτίδιο στοχευμένο στα μιτοχόνδρια, με αρωματικο-κατιονική δομή, μπορούσε να δράσει σε πειραματικά μοντέλα.

▸ Μελέτη 2: Birk 2013, μηχανισμός δέσμευσης στην καρδιολιπίνη

Παραπομπή: Birk A.V., Liu S., Soong Y., et al. The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. J Am Soc Nephrol. 2013;24(8):1250-1261.

Τι έκαναν: με ένα φθορίζον ανάλογο του SS-31, ευαίσθητο στην πολικότητα του περιβάλλοντος, μελέτησαν τη δέσμευση στην καρδιολιπίνη. Σε μοντέλο νεφρικής ισχαιμίας σε αρουραίους αξιολόγησαν την επίδραση της προκατεργασίας με SS-31 στα μιτοχονδριακά λοφία και στην αποκατάσταση του ATP κατά την επαναιμάτωση.

Τι βρήκαν:

• Το SS-31 δεσμεύεται με υψηλή συγγένεια στην καρδιολιπίνη.
• Το σύμπλοκο SS-31 και καρδιολιπίνης ανέστειλε τη δραστικότητα υπεροξειδάσης του κυτοχρώματος c, που καταλύει την υπεροξείδωση της καρδιολιπίνης, προστατεύοντας τον σίδηρο της αίμης.
• Στους αρουραίους η προκατεργασία με SS-31 προστάτευσε τα λοφία κατά τη νεφρική ισχαιμία και απέτρεψε το μιτοχονδριακό οίδημα.
• Το ATP αποκαταστάθηκε γρήγορα κατά την επαναιμάτωση, με ταχεία επαναφορά του κυτταροσκελετού ακτίνης και της κυτταρικής πολικότητας, λιγότερη απόπτωση και μικρότερη νεφρική δυσλειτουργία.

Γιατί έχει σημασία: η εργασία συνέδεσε τη δράση του SS-31 με την αλληλεπίδραση με την καρδιολιπίνη και την προστασία των λοφίων. Πριν από αυτήν το μόριο περιγραφόταν κυρίως ως «μιτοχονδριακό αντιοξειδωτικό». Οι Birk et al. το περιγράφουν ως ουσία που προστατεύει τα μιτοχονδριακά λοφία μέσω της αλληλεπίδρασης με την καρδιολιπίνη της εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης.

▸ Μελέτη 3: Saad 2017, πιλοτική μελέτη φάσης 2a στη νεφρική ισχαιμία

Παραπομπή: Saad A., Herrmann S.M.S., Eirin A., et al. Phase 2a Clinical Trial of Mitochondrial Protection (Elamipretide) During Stent Revascularization in Patients With Atherosclerotic Renal Artery Stenosis. Circ Cardiovasc Interv. 2017;10(9):e005487.

Τι έκαναν: πιλοτική μελέτη φάσης 2a, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, σε ασθενείς με σοβαρή αθηροσκληρωτική στένωση της νεφρικής αρτηρίας που υποβλήθηκαν σε διαδερμική αγγειοπλαστική με stent. Η ελαμιπρετίδη χορηγήθηκε πριν και κατά τη διάρκεια της διαδικασίας (ελαμιπρετίδη n = 6, εικονικό φάρμακο n = 8). Μετρήθηκαν η νεφρική αιμάτωση και η ροή αίματος (CT), η οξυγόνωση του νεφρού (BOLD MRI) και η νεφρική λειτουργία, πριν και 3 μήνες μετά τη διαδικασία.

Τι βρήκαν:

• Πρόκειται για μικρή πιλοτική μελέτη με 14 ασθενείς· αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από μελέτες σε ανθρώπους δεν αναφέρουμε εδώ.

Γιατί έχει σημασία: σύμφωνα με τους συγγραφείς, τα δεδομένα αυτής της μικρής πιλοτικής μελέτης υποστηρίζουν τη διερεύνηση της στοχευμένης μιτοχονδριακής προστασίας στη βλάβη ισχαιμίας-επαναιμάτωσης που συνδέεται με τη διαδικασία. Είναι η γέφυρα ανάμεσα στα προκλινικά μοντέλα και την κλινική έρευνα.

▸ Μελέτη 4: Karaa 2018, MMPOWER στις πρωτοπαθείς μιτοχονδριακές μυοπάθειες

Παραπομπή: Karaa A., Haas R., Goldstein A., et al. Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 2018;90(14):e1212-e1221.

Τι έκαναν: μελέτη MMPOWER φάσης 1/2, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή και ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, σε 36 ενήλικες με γενετικά επιβεβαιωμένη πρωτοπαθή μιτοχονδριακή μυοπάθεια. Ενδοφλέβια χορήγηση σε τρία επίπεδα δόσης ή εικονικό φάρμακο, σε σχήμα αυξανόμενων δόσεων. Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: μεταβολή της απόστασης στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών (6MWT) μετά από 5 ημέρες.

Τι βρήκαν:

• Στην υψηλότερη δόση η διαφορά έναντι του εικονικού φαρμάκου στη 6MWT δεν έφτασε τη συμβατική στατιστική σημαντικότητα.
• Στα υπόλοιπα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας και ασφάλειας δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές.

Γιατί έχει σημασία: ήταν από τα πρώτα κλινικά δεδομένα για την ελαμιπρετίδη σε συστηματική μιτοχονδριακή δυσλειτουργία. Οι ίδιοι οι συγγραφείς σημειώνουν ότι τα ευρήματα έπρεπε να ελεγχθούν σε μεγαλύτερες μελέτες με μακρύτερη διάρκεια. Η επακόλουθη μελέτη φάσης 3 MMPOWER-3 (218 συμμετέχοντες, υποδόρια χορήγηση για 24 εβδομάδες) δεν πέτυχε τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της, τη 6MWT και την κόπωση. Στη συνέχεια ξεκίνησε το 2022 χωριστή μελέτη φάσης 3 (NuPower, NCT05162768) σε υποομάδα ασθενών με μεταλλάξεις του πυρηνικού DNA.

▸ Μελέτη 5: Mitchell 2020, βιοφυσικός μηχανισμός

Παραπομπή: Mitchell W., Ng E.A., Tamucci J.D., et al. The mitochondria-targeted peptide SS-31 binds lipid bilayers and modulates surface electrostatics as a key component of its mechanism of action. J Biol Chem. 2020;295(21):7452-7469.

Τι έκαναν: βιοφυσική και υπολογιστική ανάλυση της αλληλεπίδρασης του SS-31 με μοντέλα λιπιδικών διπλοστοιβάδων και με μιτοχονδριακές μεμβράνες.

Τι βρήκαν:

• Το SS-31 εισέρχεται στη διεπιφανειακή περιοχή της μεμβράνης, με συγγένεια και πυκνότητα δέσμευσης που εξαρτώνται άμεσα από το επιφανειακό φορτίο.
• Ακόμη και στις υψηλότερες συγκεντρώσεις δέσμευσης δεν αποσταθεροποιεί τις διπλοστοιβάδες, προκαλεί όμως κορέσιμες μεταβολές στη διάταξη των λιπιδίων.
• Τροποποιεί το επιφανειακό ηλεκτροστατικό δυναμικό τόσο των μοντέλων όσο και των μιτοχονδριακών μεμβρανών.
• Ως απόδειξη της ιδέας, οι συγγραφείς έδειξαν ότι το SS-31 μεταβάλλει το φορτίο των δισθενών κατιόντων στα μιτοχόνδρια υπό στρες ασβεστίου.

Γιατί έχει σημασία: διεύρυνε τη μηχανιστική εικόνα του SS-31 πέρα από τη δέσμευση στην καρδιολιπίνη. Οι συγγραφείς προτείνουν αρκετούς πιθανούς μηχανισμούς, που δεν αλληλοαποκλείονται, μέσω των οποίων η ρύθμιση του επιφανειακού φορτίου θα μπορούσε να εξηγεί τη μιτοπροστατευτική δράση του μορίου.

▸ Μελέτη 6: Reid Thompson 2021, TAZPOWER στο σύνδρομο Barth

Παραπομπή: Reid Thompson W., Hornby B., Manuel R., et al. A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome. Genet Med. 2021;23(3):471-478.

Τι έκαναν: μελέτη TAZPOWER σε 12 συμμετέχοντες με σύνδρομο Barth (ελαττώματα του γονιδίου TAZ, μη φυσιολογική καρδιολιπίνη). Τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, διασταυρούμενη μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο: 12 εβδομάδες σε κάθε σκέλος, με ενδιάμεση περίοδο έκπλυσης 4 εβδομάδων. Ακολούθησε ανοιχτή επέκταση, στην οποία συνέχισαν 10 συμμετέχοντες και 8 έφτασαν τις 36 εβδομάδες. Πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία: δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών (6MWT) και κλίμακα αξιολόγησης των συμπτωμάτων του συνδρόμου Barth (BTHS-SA).

Τι βρήκαν:

• Στο διασταυρούμενο σκέλος κανένα από τα δύο πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία δεν επιτεύχθηκε.
• Ακολούθησε ανοιχτή επέκταση χωρίς ομάδα ελέγχου· τα αποτελέσματά της δεν τα αναφέρουμε εδώ.

Γιατί έχει σημασία: στο ελεγχόμενο σκέλος τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία δεν επιτεύχθηκαν.

▸ Μελέτη 7: Szeto 2008, επισκόπηση της σειράς των πεπτιδίων SS

Παραπομπή: Szeto H.H. Development of mitochondria-targeted aromatic-cationic peptides for neurodegenerative diseases. Ann N Y Acad Sci. 2008;1147:112-121.

Τι έκαναν: επισκόπηση μιας νέας κατηγορίας αρωματικο-κατιονικών πεπτιδίων στοχευμένων στα μιτοχόνδρια, με έμφαση στα νευροεκφυλιστικά νοσήματα και στα εμπόδια για τα νευροπροστατευτικά μόρια: τη διέλευση από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και τη μεταφορά στα μιτοχόνδρια.

Τι βρήκαν:

• Τα πεπτίδια αυτά μπορούν να προάγουν τη μιτοχονδριακή λειτουργία, να μειώνουν την παραγωγή μιτοχονδριακών ROS, να αναστέλλουν τη μετάβαση διαπερατότητας και να προλαμβάνουν την απόπτωση και τη νέκρωση.
• Διαπερνούν εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
• Έχουν δείξει δράση σε ζωικά μοντέλα της νόσου Parkinson και της αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης (ALS).

Γιατί έχει σημασία: η επισκόπηση συνόψισε το σκεπτικό της στόχευσης των μιτοχονδρίων με πεπτίδια SS και το πρώιμο στάδιο της έρευνάς τους σε μοντέλα νευροεκφυλισμού.

CoA, πιστοποιητικό ανάλυσης

🧪 Διαθέσιμο πιστοποιητικό και προδιαγραφή ποιότητας

Για το SS-31 διατίθεται ένα παλαιότερο πιστοποιητικό ανάλυσης από ανεξάρτητο εργαστήριο, που δεν έχει εκδοθεί από την Analyton Labs, με καθαρότητα ≥ 99 %: θα το βρεις στην ενότητα Αποτελέσματα δοκιμών. Οι τιμές παρακάτω είναι η προδιαγραφή αποδέσμευσης του προϊόντος.

• Καθαρότητα: ≥ 99,2 % (HPLC-UV στα 220 nm)
• Μοριακή μάζα: 639,80 Da ελεύθερη βάση (δηλωμένη τιμή)
• Ενδοτοξίνες: < 0,5 EU/mg (δοκιμασία LAL, μέτρηση της επιμόλυνσης από βακτηριακές τοξίνες)
• Μικροβιακή επιμόλυνση: σύμφωνα με USP <61>
• Υπολειμματικοί διαλύτες: σύμφωνα με ICH Q3C
• Υπολείμματα TFA: < 0,5 %
• Περιεκτικότητα σε οξικό: τυπικό εύρος για τα οξικά άλατα (5–12 %)
• Προφίλ συναφών ακαθαρσιών: μορφές des-αμινο, οξειδωμένες μορφές της Dmt < 0,3 % η καθεμία

Σημείωση για τη σταθερότητα. Η D-αργινίνη στο N-άκρο και η αμιδίωση στο C-άκρο προστατεύουν το SS-31 από τις πρωτεάσες. Για την αποθήκευση της σκόνης και του διαλύματος ισχύουν οι γενικές οδηγίες της επόμενης ενότητας.

Αποθήκευση

Λυοφιλοποιημένη μορφή (ξηρή σκόνη πριν από την ανασύσταση)

• 24 μήνες στους −20 °C (καταψύκτης), για μακροχρόνια αποθήκευση
• 24 μήνες στους 2–8 °C (ψυγείο)
• Έως 30 ημέρες σε θερμοκρασία δωματίου (έως 25 °C), μακριά από φως και υγρασία

Μετά την ανασύσταση (πεπτίδιο σε διάλυμα με βακτηριοστατικό νερό)

• Έως 28 ημέρες στους 2–8 °C, μακριά από το φως (τυπική σύσταση)
• Οι 28 ημέρες είναι η περίοδος που αναγράφει η ετικέτα του βακτηριοστατικού νερού από το άνοιγμα του φιαλιδίου.

Πρακτικοί κανόνες αποθήκευσης

• Άφησε το φιαλίδιο να έρθει σε θερμοκρασία δωματίου (15–20 λεπτά) πριν διατρυπήσεις το πώμα. Κρύο φιαλίδιο + ζεστός αέρας = συμπύκνωση υγρασίας στο εσωτερικό.
• Απόφυγε την κατάψυξη του ανασυσταθέντος διαλύματος. Ακόμη κι αν το D-αμινοξύ προστατεύει από την πρωτεόλυση, οι επαναλαμβανόμενοι κύκλοι κατάψυξης και απόψυξης μπορούν να αλλοιώσουν τη διαμόρφωση του πεπτιδίου.
• Το σκοτάδι είναι σύμμαχός σου. Φύλαξε τα φιαλίδια προστατευμένα από το φως, στην αρχική συσκευασία ή σε συρτάρι.
• Όχι οξειδωτικά. Απόφυγε τα ισχυρά οξειδωτικά (H₂O₂, υποχλωριώδες). Το υπόλειμμα Dmt, με τον φαινολικό του δακτύλιο, είναι ευαίσθητο στην οξείδωση.
• Το διάλυμα πρέπει να παραμένει διαυγές. Η θολερότητα μπορεί να υποδηλώνει αποδόμηση ή επιμόλυνση· ένα τέτοιο διάλυμα δεν χρησιμοποιείται.

Συνδυασμοί και συγγενικά μόρια

Δημοσιευμένα δεδομένα για συνδυασμούς του SS-31 με τα άλλα ερευνητικά μόρια του καταλόγου δεν υπάρχουν. Ακολουθεί μόνο σύγκριση με μόρια γειτονικών ερευνητικών πεδίων.

MOTS-c, μεταβολικό μιτοχονδριακό πεπτίδιο

Το MOTS-c κωδικοποιείται από το μιτοχονδριακό DNA (16 αμινοξέα) και μελετάται σε σχέση με τη μεταβολική ομοιόσταση μέσω της AMPK. Το SS-31 μελετάται σε σχέση με τη σταθεροποίηση της καρδιολιπίνης και της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων. Είναι διαφορετικοί μηχανισμοί.

NAD+ και οι πρόδρομοί του

Το NAD+ (και οι πρόδρομοι NMN και NR) είναι συνένζυμο των οξειδοαναγωγικών αντιδράσεων και υπόστρωμα των σιρτουινών. Το SS-31 δρα στη δομή της εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης.

Ουρολιθίνη A, η μιτοφαγία

Η ουρολιθίνη A είναι μεταβολίτης των ελλαγιτανινών που μελετάται σε σχέση με τη μιτοφαγία. Δεν είναι πεπτίδιο και ο μηχανισμός της διαφέρει από εκείνον του SS-31.

Βασικά επιστημονικά δεδομένα και παραπομπές

«Το SS-31 δεσμεύεται επιλεκτικά στην καρδιολιπίνη μέσω ηλεκτροστατικών και υδρόφοβων αλληλεπιδράσεων. Αλληλεπιδρώντας με την καρδιολιπίνη, εμποδίζει την καρδιολιπίνη να μετατρέψει το κυτόχρωμα c σε υπεροξειδάση, ενώ προστατεύει τη λειτουργία του ως μεταφορέα ηλεκτρονίων. Ως αποτέλεσμα, το SS-31 προστατεύει τη δομή των μιτοχονδριακών λοφίων και προάγει την οξειδωτική φωσφορυλίωση.» (μετάφραση από την περίληψη) Szeto HH. (2014), Br J Pharmacol 171(8), PubMed 24117165

Στατιστικά από τη βιβλιογραφία

• SS-31 / ελαμιπρετίδη / MTP-131 (Bendavia), συνθετικό τετραπεπτίδιο με αρωματικο-κατιονική δομή, αλληλουχία D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂ (Dmt = 2′,6′-διμεθυλτυροσίνη), μοριακή μάζα 639,80 Da
• Αναπτύχθηκε από την ομάδα των H. H. Szeto και P. W. Schiller (Cornell University / IRCM Montreal)· πρώτη αναλυτική δημοσίευση: Zhao 2004
• Οδηγήθηκε στην κλινική από την Stealth BioTherapeutics κυρίως για τις πρωτοπαθείς μιτοχονδριακές νόσους (σύνδρομο Barth, πρωτοπαθείς μιτοχονδριακές μυοπάθειες)· μελέτες έγιναν και σε καρδιακές και οφθαλμικές ενδείξεις
• Στόχος: επιλεκτική δέσμευση στην καρδιολιπίνη της εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης (όχι ειδικός υποδοχέας), με σταθεροποίηση του συστήματος των λοφίων
• Δόσεις για τον άνθρωπο: δεν τις αναφέρουμε
• Μηχανισμός: μείωση της μιτοχονδριακής παραγωγής ROS, σταθεροποίηση της οργάνωσης των υπερσυμπλεγμάτων της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων (Szeto 2014), διατήρηση της αρχιτεκτονικής των λοφίων, πρόληψη του ανοίγματος του mPTP
• TAZPOWER φάση 2/3 (Reid Thompson 2021, σύνδρομο Barth): πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία δεν επιτεύχθηκαν στο ελεγχόμενο σκέλος· ακολούθησε ανοιχτή επέκταση χωρίς ομάδα ελέγχου
• ReCLAIM-2 φάση 2 (2024, γεωγραφική ατροφία): πρωτεύον καταληκτικό σημείο δεν επιτεύχθηκε
• Πάνω από 200 δημοσιεύσεις στο PubMed (2004–2024)

Πηγές αναφοράς (PubMed)

1. Szeto HH. (2014). «First-in-class cardiolipin-protective compound as a therapeutic agent to restore mitochondrial bioenergetics.» Br J Pharmacol 171(8):2029–2050. PubMed 24117165
2. Zhao K. et al. (2004). «Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury.» J Biol Chem 279(33):34682–34690. PubMed 15178689
3. Reid Thompson W. et al. (2021). «A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome.» Genet Med 23(3):471–478. PubMed 33077895

Ρυθμιστικό καθεστώς: στις 19 Σεπτεμβρίου 2025 ο FDA χορήγησε στην ελαμιπρετίδη επιταχυνόμενη έγκριση ως Forzinity (Stealth BioTherapeutics) για το σύνδρομο Barth σε ενήλικες και παιδιά με σωματικό βάρος τουλάχιστον 30 kg· η συνέχιση της έγκρισης μπορεί να εξαρτηθεί από την επιβεβαίωση του κλινικού οφέλους σε επιβεβαιωτική μελέτη. Στην ΕΕ δεν είναι εγκεκριμένη από τον EMA, και στις άλλες ενδείξεις (HFpEF, γεωγραφική ατροφία, μιτοχονδριακές μυοπάθειες) παραμένει πειραματική. Το υλικό που προσφέρεται εδώ δεν είναι το φάρμακο Forzinity. Το προϊόν πωλείται αποκλειστικά για ερευνητική χρήση (RUO) και δεν προορίζεται για ανθρώπινη χρήση.

Συχνές ερωτήσεις για το SS-31

Εδώ θα βρεις απαντήσεις στις πιο συνηθισμένες ερωτήσεις για το SS-31 σε ερευνητικό πλαίσιο. Για την πλήρη τεχνική τεκμηρίωση δες τις προηγούμενες ενότητες.

Τι είναι το SS-31 και σε τι χρησιμεύει στην έρευνα;

Το SS-31 (ελαμιπρετίδη, MTP-131, αλληλουχία D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂, 639,80 Da) είναι ένα τετραπεπτίδιο Szeto-Schiller που αναπτύχθηκε από την καθ. H. H. Szeto. Στις μελέτες περιγράφεται ως πεπτίδιο που δεσμεύεται επιλεκτικά στην καρδιολιπίνη της εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης και σταθεροποιεί τα μιτοχονδριακά λοφία. Ως φάρμακο, η ελαμιπρετίδη έχει μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές (βλ. «Σε ποιες κλινικές μελέτες δοκιμάστηκε η ελαμιπρετίδη;»)· το υλικό που προσφέρεται εδώ είναι ερευνητικό αντιδραστήριο.

Ποια δόση SS-31 χρησιμοποιούν οι ερευνητές σε ζωικά μοντέλα;

Οι δόσεις διέφεραν μεταξύ των ζωικών μοντέλων· δόσεις για τον άνθρωπο δεν αναφέρουμε.

Ποια είναι η διαφορά ανάμεσα στο SS-31 και το MOTS-c;

Το SS-31 είναι ένας σταθεροποιητής της μιτοχονδριακής μεμβράνης που δεσμεύεται στην καρδιολιπίνη, ενώ το MOTS-c είναι ένα πεπτίδιο που κωδικοποιείται από το μιτοχονδριακό DNA και ενεργοποιεί την AMPK. Σε προκλινικά μοντέλα το SS-31 προστάτευσε τη μιτοχονδριακή δομή (διατήρηση των λοφίων, αποκατάσταση του ATP), ενώ το MOTS-c μελετάται σε σχέση με τη μεταβολική σηματοδότηση. Είναι διαφορετικοί μηχανισμοί.

Είναι το SS-31 εγκεκριμένο φάρμακο ή ερευνητική ουσία;

Το προϊόν της Molequa® είναι ερευνητική ουσία, όχι φάρμακο· το ρυθμιστικό καθεστώς της ελαμιπρετίδης περιγράφεται στην ενότητα «Ρυθμιστικό καθεστώς». Το προϊόν πωλείται αποκλειστικά για ερευνητική χρήση (RUO) και δεν προορίζεται για ανθρώπινη χρήση.

Πώς αποθηκεύεται το SS-31;

Το λυοφιλοποιημένο SS-31 αποθηκεύεται στους −20 °C μακριά από το φως: είναι σταθερό για 24 μήνες· στους 2–8 °C επίσης για 24 μήνες. Μετά την ανασύσταση το διάλυμα είναι σταθερό για 28 ημέρες στους 2–8 °C.

Ποιος είναι ο χρόνος ημιζωής του SS-31;

Η επισήμανση του FDA για την ελαμιπρετίδη δεν αναφέρει χρόνο ημιζωής. Μετά από χορήγηση η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε 0,5 έως 1 ώρα και η βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 92 %. Στο κύτταρο το SS-31 συσσωρεύεται στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη, όπου σύμφωνα με τους Zhao et al. (2004) εμπλουτίζεται περίπου 1.000 φορές. Πρόκειται για φαρμακοκινητικές παραμέτρους του φαρμάκου, όχι για οδηγία χρήσης.

Πού να αγοράσω SS-31 στην ΕΕ για επιστημονική έρευνα;

Στην ΕΕ το SS-31 για επιστημονική έρευνα προσφέρεται από τη Molequa®. Στην Ελλάδα το παραδίδουμε σε 3–5 εργάσιμες ημέρες (ταχυμεταφορά ELTA ή σημείο παραλαβής Packeta)· επειδή πρόκειται για αποστολή εντός της ΕΕ, δεν υπάρχουν δασμοί ούτε τελωνειακές διαδικασίες. Το προϊόν αποστέλλεται λυοφιλοποιημένο· διατίθεται ένα παλαιότερο πιστοποιητικό ανάλυσης, που δεν έχει εκδοθεί από την Analyton Labs, με καθαρότητα ≥ 99 %. Πωλείται αποκλειστικά για ερευνητική χρήση (RUO) και δεν προορίζεται για ανθρώπινη χρήση.