SS-31 (Elamipretide)

Pārskats

No kurienes tas nāk un kāpēc tika izstrādāts

21. gadsimta sākumā mitohondriju zinātnei bija liela problēma. Mitohondriji ir šūnu enerģijas stacijas, bet vienlaikus tie ir visgrūtāk sasniedzamais nodalījums zālēm. Ārējā membrāna, iekšējā membrāna, matrikss, kristas. Katram slānim ir savs elektroķīmiskais gradients. Klasiskās molekulas, kas mēģināja iekļūt, bieži nesasniedza mērķi vai pašā iekļūšanas aktā bojāja mitohondriju funkciju.

H. Szeto laboratorijā Weill Cornell Medical College (Cornell University) Ņujorkā komanda ierosināja risinājumu: īsu peptīdu sēriju, kurā aromātiskās un bāziskās aminoskābes izvietotas pamīšus. Šī kombinācija rada molekulu, kas vienlaikus ir lādēta (piesaistīta mitohondrija negatīvajam iekšējam potenciālam) un lipofila (spējīga šķērsot fosfolipīdu slāņus). Nosaukums SS peptīdi cēlies no izstrādātāju Szeto un Schiller uzvārdiem.

Viens no SS peptīdiem ieguva iekšējo kodu SS-31. Tā sekvence: D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂. D-arginīns N-galā padara molekulu izturīgu pret proteāzēm (endogēnie enzīmi nespēj šķelt D-aminoskābes). 2′,6′-dimetiltirozīns (Dmt) pievieno aromātisko stabilizāciju un elektronu blīvumu. C-gala amidēšana aizsargā pret karboksipeptidāzēm. Rezultāts ir pret proteāzēm izturīgs tetrapeptīds.

2004. gadā Szeto grupa publicēja J Biol Chem darbu (Zhao u. c., 2004), kurā parādīja, ka SS-31 aptuveni 1000 reižu koncentrējas mitohondriju iekšējā membrānā. Šīs selektivitātes mehānisms gandrīz desmit gadus palika noslēpums. 2013. gadā Birk un kolēģu darbs noskaidroja galveno punktu: SS-31 saistās ar kardiolipīnu, specifisku fosfolipīdu, kas sastopams gandrīz tikai IMM (iekšējā mitohondriju membrānā).

Stealth BioTherapeutics un klīniskā programma

Uzņēmums Stealth BioTherapeutics (dibināts 2007. gadā, atrodas Ņūtonā, Masačūsetsā) ieguva SS-31 licenci no Cornell University un sāka tā komerciālo izstrādi ar koda nosaukumu MTP-131. Vēlāk molekula ieguva starptautisko nepatentēto nosaukumu elamipretīds (angl. elamipretide); pirmajos klīniskajos pētījumos (išēmija-reperfūzija) lietots arī nosaukums Bendavia.

Klīniskā programma aptvēra vairākas indikācijas. Stealth uzsāka vairākus 2. un 3. fāzes pētījumus dažādās indikācijās:

1. Barta sindroms, rets ģenētisks traucējums (TAZ gēna mutācija), kas izraisa kardiolipīna pārveidošanas (remodelēšanas) defektu un patoloģisku kardiolipīnu. 2./3. fāzes programma TAZPOWER un turpmākie atklātie pagarinājuma pētījumi.
2. Sirds mazspēja ar saglabātu izsviedes frakciju (HFpEF): 2. fāzes pētījums (NCT02814097), rezultāti nav publicēti.
3. Primārās mitohondriju miopātijas (PMM), 3. fāzes programma MMPOWER.
4. Lēbera iedzimtā redzes nerva neiropātija (LHON), iedzimta redzes nerva atrofija.
5. Sausā makulas deģenerācija (AMD).
6. Išēmisks nieru bojājums angioplastijas ar stentēšanu laikā: 2.a fāzes pilotpētījums pacientiem ar nieru artērijas stenozi (Saad 2017).

Darbības mehānisms: kardiolipīns un kristas

SS-31 nav tikai antioksidants. Agrīnie darbi (Zhao 2004) to aprakstīja kā peptīdu antioksidantu, kurā dimetiltirozīns neitralizē brīvos radikāļus; jaunākie darbi (Birk 2013, Szeto 2014) uzsver tā saistīšanos ar kardiolipīnu, tas ir, SS-31 kā kardiolipīna modulatoru.

Selektīva lokalizācija IMM

Pateicoties aromātiski-katjonu struktūrai, SS-31 koncentrējas mitohondriju iekšējā membrānā. Mitohondrijiem ir stipri negatīvs iekšējais membrānas potenciāls (aptuveni −180 mV), kas pievelk katjonu molekulas. Dmt atlikuma aromātiskums ļauj peptīdam šķērsot fosfolipīdu slāņus bez aktīvā transporta. Rezultāts: SS-31 aptuveni 1000 reižu koncentrējas mitohondriju iekšējā membrānā (Zhao 2004).

Saistīšanās ar kardiolipīnu

Kardiolipīns ir unikāls fosfolipīds. Strukturāli tas ir „dubultais fosfolipīds” ar četrām acilķēdēm divu vietā, sastopams gandrīz tikai IMM. Tas veido aptuveni 20 % no visiem IMM fosfolipīdiem un spēlē centrālu lomu elpošanas ķēdes organizācijā.

SS-31 saistās ar kardiolipīnu ar augstu afinitāti (Birk u. c., 2013), selektīvi, ar elektrostatisku un hidrofobu mijiedarbību (Szeto, 2014). Mitchell u. c. (2020) vēlāk aprakstīja, kā peptīds iekļūst membrānas starpfāzu reģionā un maina tās virsmas lādiņu. Saskaņā ar pārskata literatūru šī mijiedarbība:

• Stabilizē kristu arhitektūru (IMM salocītās ieloces, kurās atrodas elpošanas ķēde).
• Optimizē elektronu transporta ķēdes superkompleksus (elpošanas kompleksi I, III un IV veido superkompleksus, kuru organizācija ir saistīta ar kardiolipīnu).
• Inhibē kardiolipīnam piesaistītā citohroma c peroksidāzes aktivitāti (citohroma c-kardiolipīna komplekss ir proapoptotisks un ģenerē reaktīvās skābekļa formas).

ROS samazināšana: radikāļu neitralizēšana un mazāka to veidošanās

Šeit nonākam pie svarīgākās mehānistiskās atšķirības. SS-31 samazina reaktīvo skābekļa formu (ROS) daudzumu šūnās. Zhao 2004 šo efektu saistīja ar dimetiltirozīnu, kas neitralizē brīvos radikāļus; analogi bez Dmt nedarbojās. Jaunākie darbi (Birk 2013, Szeto 2014) norāda, ka saistīšanās ar kardiolipīnu papildus samazina pašu ROS rašanos: optimizēta elpošanas ķēde zaudē mazāk elektronu. Stabilizēts citohroms c neperoksidē lipīdus. Funkcionāli superkompleksi līdz minimumam samazina „elektronu noplūdes” kompleksos I un III, kas ir galvenie mitohondriju ROS avoti.

Iedomājies atšķirību starp ugunsdzēsēju un elektriķi. Antioksidants dzēš ugunsgrēku pēc tam, kad tas izcēlies. Saskaņā ar jaunākajiem darbiem SS-31 darbojas arī kā elektriķis, kas pārbūvē elektroinstalāciju tā, lai ugunsgrēki izceltos retāk.

ATP ražošanas atjaunošana

Mitohondriju disfunkcijas gadījumā (išēmija, novecošana, ģenētiski kardiolipīna defekti) ATP ražošana samazinās. Preklīniskajos modeļos SS-31 paātrina ATP ražošanas atjaunošanos. Mehānisms: superkompleksu stabilizācija + ROS samazināšana + kristu morfoloģijas saglabāšana.

Publicētie darbi SS-31 galvenokārt pētīja modeļos ar mitohondriju disfunkciju.

Pētītās jomas

Publicētajā literatūrā un klīnisko pētījumu reģistrā SS-31 pēta šādu jomu kontekstā:

• Barta sindroms: 2./3. fāzes programma (TAZPOWER)
• Sirds mazspēja ar saglabātu izsviedes frakciju (HFpEF): 2. fāzes pētījums (NCT02814097), rezultāti nav publicēti
• Išēmijas-reperfūzijas bojājums (miokarda infarkts): 2.a fāzes pētījums EMBRACE STEMI (primārais mērķa kritērijs nav sasniegts)
• Primārās mitohondriju miopātijas (PMM): 3. fāzes programma MMPOWER
• Lēbera iedzimtā redzes nerva neiropātija (LHON): 2. fāze
• Diabētiskā retinopātija un nefropātija: preklīniskie dati
• Sausā makulas deģenerācija (ģeogrāfiskā atrofija): 1. fāze ReCLAIM, 2. fāze ReCLAIM-2
• Sarkopēnija un ar vecumu saistīta muskuļu disfunkcija: preklīniskie dati
• Išēmisks nieru bojājums angioplastijas ar stentēšanu laikā: 2.a fāze nieru artērijas stenozes revaskularizācijā (Saad 2017)

SS-31 iegāde: kam pievērst uzmanību

Ja iegādājies SS-31, izšķirošais kritērijs nav cena, bet kvalitātes pārbaudāmība. Pētnieciskai vielai izšķiroša ir pārbaudāma partijas kvalitāte. Tirgū ir gan nopietni, laboratorijā pārbaudīti piegādātāji, gan pelēkā tirgus pārdevēji bez jebkādas dokumentācijas, un liofilizētais pulveris izskatās pilnīgi vienādi. Šie pieci kritēriji ļauj atšķirt vienus no otriem.

1. HPLC tīrība ≥ 99 %, dokumentēta, nevis tikai norādīta

HPLC tīrība norāda, kādu hromatogrammas laukuma daļu aizņem galvenā virsotne; piemaisījumi redzami kā atsevišķas virsotnes. Nopietni piegādātāji dokumentē ≥ 99 % ar hromatogrammu. „Tīrība 99 %” bez pievienotas hromatogrammas ir apgalvojums, nevis pierādījums.

2. Konkrētai partijai atbilstošs analīzes sertifikāts (CoA)

Tas ir svarīgākais dokuments. Partijai specifisks CoA attiecas tieši uz partiju, ko saņem, ar partijas numuru, datumu un tīrības vērtību, un to izsniedz neatkarīga laboratorija. Praktisks noteikums: pērc tur, kur partijas CoA ir publicēts vai tiks publicēts ar pirmo partiju, nevis tiek izsniegts tikai „pēc pieprasījuma”.

3. Sterilitāte un endotoksīni

Pilnīgs partijas sertifikāts dokumentē arī sterilitāti un baktēriju endotoksīnus.

4. Piegāde no ES noliktavas ar izsekojamību

Piegādātājam ar ES noliktavu un pilnu partijas izsekojamību ir priekšrocība salīdzinājumā ar pelēkā tirgus importu no Āzijas: īsāks transports, bez muitas riska. Molequa® piegādā no ES iekšienes: uz Latviju mēs piegādājam ar Packeta (Venipak, Omniva) uz izsniegšanas punktu vai ar Venipak kurjeru tieši līdz durvīm, parasti 3–5 darba dienās, bez muitas nodokļiem un muitošanas formalitātēm.

5. Pareiza piegādes forma: liofilizāts

Kvalitatīvs SS-31 tiek piegādāts kā liofilizāts (balts līdz nedaudz iedzeltens pulveris), nevis kā iepriekš sagatavots šķīdums. Liofilizēts tas paliek stabils daudz ilgāk, un to rekonstituē ar bakteriostatisko ūdeni tikai tieši pirms eksperimentālās izmantošanas.

Pārbaudi kvalitāti 30 sekundēs

• ✅ Partijai specifisks CoA, publiski pieejams (ne tikai „pēc pieprasījuma”)?
• ✅ HPLC tīrība ≥ 99 %, pierādīta ar hromatogrammu?
• ✅ Sertifikāts dokumentē sterilitāti un endotoksīnus?
• ✅ ES noliktava un partijas izsekojamība?
• ✅ Piegādāts kā liofilizāts ar skaidriem uzglabāšanas norādījumiem?

Šie pieci punkti ir vispārēji kritēriji jebkura piegādātāja vērtēšanai. Molequa® SS-31 ir pieejams vecāks analīzes sertifikāts, ko nav izsniegusi Analyton Labs; tas dokumentē tīrību ≥ 99 %: to atradīsi zemāk, sadaļā Testu rezultāti.

Juridisks brīdinājums: Molequa® piedāvājumā SS-31 ir pētnieciskais peptīds, nevis zāles. To pārdod tikai pētnieciskiem nolūkiem (RUO) laboratorijā, un tas nav paredzēts lietošanai cilvēkiem vai dzīvniekiem.

Zinātne un pētījumi

Galvenās publikācijas

Zhao K., Zhao G.M., Wu D., et al. (2004). Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury. J Biol Chem. 279(33):34682-34690. SS-31 raksturojums.

Szeto H.H. (2008). Development of mitochondria-targeted aromatic-cationic peptides for neurodegenerative diseases. Ann N Y Acad Sci. 1147:112-121. SS peptīdu sērijas pārskats.

Birk A.V., et al. (2013). The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. J Am Soc Nephrol. 24(8):1250-1261. Saistīšanās ar kardiolipīnu mehānisma noskaidrošana.

Saad A., et al. (2017). Phase 2a Clinical Trial of Mitochondrial Protection (Elamipretide) During Stent Revascularization in Patients With Atherosclerotic Renal Artery Stenosis. Circ Cardiovasc Interv. 10(9):e005487. Pilotpētījums pacientiem ar nieru artērijas stenozi.

Karaa A., et al. (2018). Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 90(14):e1212-e1221. MMPOWER 1./2. fāzes dati.

Mitchell W., et al. (2020). The mitochondria-targeted peptide SS-31 binds lipid bilayers and modulates surface electrostatics as a key component of its mechanism of action. J Biol Chem. 295(21):7452-7469. Mehānisma biofizikāla analīze.

Reid Thompson W., et al. (2021). A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome. Genet Med. 23(3):471-478. TAZPOWER pētījums Barta sindromā.

Pētījumu detalizēta analīze

▸ 1. pētījums: Zhao 2004, šūnu uzņemšana un mitohondriju lokalizācija

Atsauce: Zhao K., Zhao G.M., Wu D., et al. Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury. J Biol Chem. 2004;279(33):34682-34690.

Ko darīja: raksturoja SS-31 un radniecīgos SS peptīdus neironu šūnu kultūrā (N2A), izolētos mitohondrijos un izolētas sirds (ex vivo) modelī. Trīs paralēli eksperimenti:

1. Peptīdu uzkrāšanās mitohondriju iekšējā membrānā.
2. Ietekme uz ROS veidošanos un mitohondriju pietūkumu Ca²⁺ pārslodzes apstākļos.
3. Ex vivo sirds modelis ar miokarda apdullināšanu pēc išēmijas.

Ko atklāja:

• SS-31 aptuveni 1000 reižu koncentrējas mitohondriju iekšējā membrānā.
• Inhibē mitohondriju pietūkumu Ca²⁺ pārslodzes dēļ (caurlaidības pārejas poras atvēršanās marķieris) un novērš citohroma c atbrīvošanos.
• Neironu šūnās samazina intracelulāro ROS un oksidatīvo šūnu nāvi (EC50 nanomolārā diapazonā).
• Ex vivo sirds modelī uzlaboja kontrakciju spēku pēc išēmijas (miokarda apdullināšana); analogi bez dimetiltirozīna šo efektu nedeva.

Kāpēc tas ir svarīgi: darbā aprakstīta peptīdu antioksidantu sērija, kas vērsta uz mitohondriju iekšējo membrānu, un to iedarbība eksperimentālajos modeļos. Zhao u. c. (2004) darbs ir viens no agrīnajiem SS-31 raksturojumiem.

▸ 2. pētījums: Birk 2013, saistīšanās ar kardiolipīnu mehānisms

Atsauce: Birk A.V., Liu S., Soong Y., et al. The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. J Am Soc Nephrol. 2013;24(8):1250-1261.

Ko darīja: ar polaritātei jutīgu fluorescējošu SS-31 analogu pētīja tā saistīšanos ar kardiolipīnu un ietekmi uz citohroma c peroksidāzes aktivitāti. Žurku nieru išēmijas modelī vērtēja mitohondriju kristu aizsardzību un ATP atjaunošanos reperfūzijas laikā.

Ko atklāja:

• SS-31 ar augstu afinitāti saistās ar kardiolipīnu.
• SS-31 un kardiolipīna komplekss inhibē citohroma c peroksidāzes aktivitāti, kas katalizē kardiolipīna peroksidāciju, jo aizsargā citohroma c hēma dzelzi.
• Žurkām, kam SS-31 ievadīja pirms nieru išēmijas, kristu membrānas tika saglabātas un mitohondriju pietūkums novērsts.
• Reperfūzijas laikā ATP atjaunojās ātrāk, kas mazināja apoptozi, aizsargāja kanāliņu barjerfunkciju un mazināja nieru disfunkciju.

Kāpēc tas ir svarīgi: Birk u. c. darbā aprakstīta SS-31 saistīšanās ar kardiolipīnu un tās ietekme uz mitohondriju kristu aizsardzību modelī. Agrāk molekula tika raksturota kā „mitohondriju antioksidants”.

▸ 3. pētījums: Saad 2017, 2.a fāzes pilotpētījums nieru artērijas stenozē

Atsauce: Saad A., Herrmann S.M.S., Eirin A., et al. Phase 2a Clinical Trial of Mitochondrial Protection (Elamipretide) During Stent Revascularization in Patients With Atherosclerotic Renal Artery Stenosis. Circ Cardiovasc Interv. 2017;10(9):e005487.

Ko darīja: veica 2.a fāzes ar placebo kontrolētu pilotpētījumu pacientiem ar smagu aterosklerotisku nieru artērijas stenozi, kam veica perkutānu angioplastiju ar stenta ievietošanu. n = 14 (6 elamipretīda grupā, 8 placebo grupā), infūzija pirms procedūras un tās laikā. Pirms procedūras un 3 mēnešus pēc tās mērīja nieru perfūziju un asins plūsmu (CT), oksigenāciju (BOLD MRI) un nieru funkciju (eGFR).

Ko atklāja:

• Autori ziņo, ka elamipretīda grupā hipoksija 24 stundas pēc procedūras bija mazāka nekā placebo grupā.
• Nieru asins plūsma 3 mēnešu laikā pieauga tikai elamipretīda grupā, un eGFR elamipretīda grupā pieauga vairāk nekā placebo grupā.
• Tas bija neliels pilotpētījums; skaitliskie rezultāti ir oriģinālpublikācijā.

Kāpēc tas ir svarīgi: klīnisks koncepcijas pētījums akūtai mitohondriju aizsardzībai. Pēc autoru domām, rezultāti atbalsta mērķtiecīgas mitohondriju aizsardzības lomu procedūras izraisīta išēmiska bojājuma mazināšanā. Tas ir tilts starp preklīniskajiem modeļiem un klīnisko pētniecību.

▸ 4. pētījums: Karaa 2018, MMPOWER primārajās mitohondriju miopātijās

Atsauce: Karaa A., Haas R., Goldstein A., et al. Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 2018;90(14):e1212-e1221.

Ko darīja: veica MMPOWER 1./2. fāzes daudzcentru, randomizētu, dubultmaskētu, ar placebo kontrolētu pētījumu. n = 36 pieaugušie ar ģenētiski apstiprinātu primāro mitohondriju miopātiju. Pieaugošu devu secība: trīs elamipretīda devu līmeņi un placebo. Primārais efektivitātes kritērijs: 6 minūšu iešanas testa (6MWT) attāluma izmaiņas pēc 5 dienām.

Ko atklāja:

• Augstākās devas grupā 6MWT attālums pieauga vairāk nekā placebo grupā, taču primārajā analīzē starpība nesasniedza statistisko nozīmību; statistiski nozīmīga bija no devas atkarīgā tendence.
• Pārējos efektivitātes un drošuma kritērijos būtiskas atšķirības starp grupām netika novērotas.

Kāpēc tas ir svarīgi: pētījums pārbaudīja SS-31 sistēmiskā mitohondriju disfunkcijā. Autori secināja, ka rezultāti jāpārbauda lielākos un ilgākos pētījumos. Vēlākais 3. fāzes pētījums MMPOWER-3 nesasniedza primāro mērķa kritēriju; pēc tam 2022. gadā sākās atsevišķs 3. fāzes pētījums NuPower pacientiem ar kodola DNS mutācijām (NCT05162768).

▸ 5. pētījums: Mitchell 2020, biofizikālais mehānisms

Atsauce: Mitchell W., Ng E.A., Tamucci J.D., et al. The mitochondria-targeted peptide SS-31 binds lipid bilayers and modulates surface electrostatics as a key component of its mechanism of action. J Biol Chem. 2020;295(21):7452-7469.

Ko darīja: ar biofizikālām un datormodelēšanas metodēm pētīja SS-31 mijiedarbību ar modeļa membrānām un mitohondriju membrānām.

Ko atklāja:

• SS-31 iekļūst membrānas virsmas (starpfāzes) slānī; tā afinitāte un saistīšanās blīvums ir tieši saistīti ar membrānas virsmas lādiņu.
• Arī augstākajās saistīšanās koncentrācijās SS-31 nedestabilizē lipīdu divslāni, taču piesātināmā veidā maina lipīdu izkārtojuma blīvumu.
• SS-31 maina membrānas virsmas elektrostatiku gan modeļa, gan mitohondriju membrānās.
• Kā koncepcijas pierādījumu autori parādīja, ka SS-31 maina divvērtīgo katjonu slodzi mitohondrijos kalcija stresa apstākļos.

Kāpēc tas ir svarīgi: paplašināja mehānistisko izpratni par SS-31. Papildus saistīšanai ar kardiolipīnu autori piedāvā vairākus iespējamus mehānismus, kā virsmas lādiņa izmaiņas varētu būt SS-31 mitohondriju aizsardzības pamatā (jonu un bāzisko proteīnu sadalījums membrānas virsmā, divslāņa fizikālās īpašības).

▸ 6. pētījums: Reid Thompson 2021, TAZPOWER Barta sindromā

Atsauce: Reid Thompson W., Hornby B., Manuel R., et al. A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome. Genet Med. 2021;23(3):471-478.

Ko darīja: veica TAZPOWER pētījumu: randomizētu, dubultmaskētu, ar placebo kontrolētu krustenisko pētījumu, kam sekoja atklāts pagarinājums. 1. daļā 12 pacienti ar Barta sindromu (TAZ gēna mutācija, kardiolipīna pārveidošanas defekts) 12 nedēļas saņēma elamipretīdu vai placebo un pēc 4 nedēļu pārtraukuma vēl 12 nedēļas pretējo terapiju. Atklātajā pagarinājumā (2. daļa) turpināja 10 pacienti, 36 nedēļas sasniedza 8. Primārie mērķa kritēriji: 6 minūšu iešanas tests (6MWT) un Barta sindroma simptomu novērtējuma skala (BTHS-SA).

Ko atklāja:

• Randomizētajā krusteniskajā daļā neviens primārais mērķa kritērijs netika sasniegts.
• Atklātajā pagarinājumā autori līdz 36. nedēļai vērtēja 6MWT, BTHS-SA un sekundāros kritērijus (ceļa ekstensoru muskuļu spēks, pacienta globālais simptomu novērtējums, daži sirds parametri); cilvēku efektivitātes rezultātus šeit nenorādām.
• Atklātajai daļai nebija placebo kontroles.

Kāpēc tas ir svarīgi: TAZPOWER randomizētajā daļā primārie mērķa kritēriji netika sasniegti.

▸ 7. pētījums: Szeto 2008, SS peptīdu sērijas pārskats

Atsauce: Szeto H.H. Development of mitochondria-targeted aromatic-cationic peptides for neurodegenerative diseases. Ann N Y Acad Sci. 2008;1147:112-121.

Ko darīja: publicēja pārskatu par uz mitohondrijiem vērstiem aromātiski-katjonu peptīdiem (SS peptīdiem) kā iespējamiem neiroprotektīviem līdzekļiem. Pārskatā aplūkoti arī šādu vielu izstrādes šķēršļi: hematoencefāliskās barjeras šķērsošana un nogāde līdz mitohondrijiem.

Ko atklāja:

• SS peptīdi veicina mitohondriju funkciju, samazina mitohondriju ROS veidošanos, inhibē mitohondriju caurlaidības pāreju un novērš apoptozi un nekrozi.
• Peptīdi viegli šķērso hematoencefālisko barjeru.
• Dzīvnieku modeļos tie uzrādīja efektivitāti Parkinsona slimības un amiotrofiskās laterālās sklerozes (ALS) modeļos.

Kāpēc tas ir svarīgi: pārskats apkopoja SS peptīdu agrīno raksturojumu un pavēra ceļu pētījumiem neirodeģeneratīvo slimību modeļos, kas šobrīd ir aktīvs pētniecības virziens.

CoA, analīzes sertifikāts

🧪 Sertifikāts pieejams un kvalitātes specifikācija

SS-31 ir pieejams vecāks neatkarīgas laboratorijas analīzes sertifikāts, ko nav izsniegusi Analyton Labs, ar tīrību ≥ 99 %: to atradīsi sadaļā Testu rezultāti. Turpmākās vērtības ir produkta izlaides specifikācija.

• Tīrība: ≥ 99,2 % (HPLC-UV pie 220 nm)
• Molekulmasa: 639,80 Da brīvā bāze (deklarētā vērtība)
• Endotoksīni: < 0,5 EU/mg (LAL tests, baktēriju toksīnu piesārņojuma mērījums)
• Mikrobiālais piesārņojums: atbilst USP <61>
• Atlieku šķīdinātāji: atbilst ICH Q3C
• TFA atlikumi: < 0,5 %
• Acetāta saturs: standarta diapazons acetāta sāļiem (5–12 %)
• Saistīto piemaisījumu profils: des-amino formas, oksidētas Dmt formas < 0,3 % katra

Piezīme par stabilitāti. D-arginīns, 2′,6′-dimetiltirozīns un C-gala amidēšana aizsargā SS-31 pret proteāzēm. Uzglabāšanas termiņi ir norādīti sadaļā Uzglabāšana.

Uzglabāšana

Liofilizāts (sausais pulveris pirms rekonstitūcijas)

• 24 mēneši −20 °C temperatūrā (saldētava)
• 24 mēneši 2–8 °C temperatūrā (ledusskapis)
• Līdz 30 dienām istabas temperatūrā (līdz 25 °C), sargājot no gaismas un mitruma

Pēc rekonstitūcijas (peptīds šķīdumā ar bakteriostatisko ūdeni)

• Līdz 28 dienām 2–8 °C temperatūrā, sargājot no gaismas (standarta ieteikums)

Praktiski uzglabāšanas noteikumi

• Ļauj flakonam sasilt līdz istabas temperatūrai (15–20 min), pirms aizbāzni caurdur. Auksts flakons + silts gaiss = mitruma kondensāts iekšpusē.
• Izvairies no rekonstituētā šķīduma sasaldēšanas. Lai gan D-aminoskābe aizsargā pret proteolīzi, atkārtoti sasaldēšanas un atkausēšanas cikli var mainīt peptīda konformāciju.
• Sargā no gaismas: glabā flakonus oriģinālajā iepakojumā vai atvilktnē.
• Nekādu oksidētāju. Izvairies no spēcīgiem oksidētājiem (H₂O₂, hipohlorīts). Dmt atlikums ar fenola gredzenu ir jutīgs pret oksidāciju.
• Šķīdumam jāpaliek dzidram. Duļķainums var liecināt par noārdīšanos vai piesārņojumu; šādu šķīdumu neizmanto.

Kombinācijas un saistītās molekulas

Publicētu pētījumu par SS-31 kombinācijām ar zemāk minētajām molekulām nav; tie ir tikai mehānistiski salīdzinājumi.

MOTS-c, saistīta pētniecības tēma

MOTS-c ir mitohondriju DNS kodēts peptīds (16 aminoskābes), ko pēta saistībā ar AMPK signalizāciju un vielmaiņas homeostāzi; SS-31 saistās ar kardiolipīnu un stabilizē kristu arhitektūru. Publicētu pētījumu par kombināciju nav.

NAD+ un tā prekursori, atšķirīgs mehānisms

NAD+ un tā prekursori (NMN, NR) ir redoksreakciju un sirtuīnu kofaktori, SS-31 iedarbojas uz mitohondriju iekšējo membrānu. Publicētu pētījumu par kombināciju nav.

Epithalon, atšķirīgs mehānisms

Epithalon pēta saistībā ar telomēru aktivitāti un diennakts ritmu, SS-31 saistībā ar mitohondriju oksidatīvo bojājumu. Publicētu pētījumu par kombināciju nav.

5-Amino-1MQ (drīzumā), saistīta pētniecības tēma

5-Amino-1MQ ir NNMT (nikotīnamīda N-metiltransferāzes) inhibitors, ko pēta saistībā ar NAD+ vielmaiņu. Publicētu pētījumu par kombināciju ar SS-31 nav. Molequa® katalogā molekula ir norādīta kā drīzumā pieejama.

Urolitīns A, atšķirīgs mehānisms

Urolitīnu A (ellagitanīnu metabolītu) pēta saistībā ar mitofāgiju, tas ir, bojāto mitohondriju selektīvu noārdīšanu. Tas nav peptīds; publicētu pētījumu par kombināciju ar SS-31 nav.

Galvenie zinātniskie dati un atsauces

„SS-31 selektīvi saistās ar kardiolipīnu, izmantojot elektrostatiskas un hidrofobas mijiedarbības. Mijiedarbojoties ar kardiolipīnu, SS-31 neļauj kardiolipīnam pārvērst citohromu c par peroksidāzi, vienlaikus saglabājot tā elektronu pārneses funkciju. Tādējādi SS-31 aizsargā mitohondriju kristu struktūru un veicina oksidatīvo fosforilēšanos.”
Szeto HH. (2014), Br J Pharmacol 171(8), PubMed 24117165

Statistika no publicētās literatūras

• SS-31 / elamipretīds / MTP-131 (Bendavia), sintētisks tetrapeptīds ar aromātiski-katjonu struktūru, sekvence D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂ (Dmt = 2′,6′-dimetiltirozīns), molekulmasa 639,80 Da
• Izstrādāts H. H. Szeto un P. W. Schiller (Cornell University / IRCM Montreal) grupās; agrīnais raksturojums publicēts 2004. gadā (Zhao u. c.)
• Klīniskajā izstrādē to virzīja Stealth BioTherapeutics, galvenokārt primārajās mitohondriju slimībās (Barta sindroms, primārās mitohondriju miopātijas); pētījumi notika arī sirds un acu indikācijās
• Mērķis: selektīva saistīšanās ar kardiolipīnu mitohondriju iekšējā membrānā (nevis specifisks receptors), stabilizējot kristu sistēmu
• Eksperimentālās devas dzīvnieku modeļos: atšķiras atkarībā no modeļa; devas cilvēkiem nenorādām
• Mehānisms: mitohondriju ROS veidošanās samazināšana, elektronu transporta ķēdes superkompleksu organizācija (Szeto 2014), kristu arhitektūras saglabāšana, mPTP atvēršanās novēršana
• TAZPOWER 2./3. fāze (Barta sindroms): randomizētajā daļā primārie mērķa kritēriji nav sasniegti; atklātajam pagarinājumam nebija placebo kontroles
• ReCLAIM-2 2. fāze (2024, ģeogrāfiskā atrofija): primārais mērķa kritērijs nav sasniegts
• Vairāk nekā 200 publikācijas PubMed (2004–2024)

Atsauču avoti (PubMed)

1. Szeto HH. (2014). „First-in-class cardiolipin-protective compound as a therapeutic agent to restore mitochondrial bioenergetics.” Br J Pharmacol 171(8):2029–2050. PubMed 24117165
2. Zhao K. et al. (2004). „Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury.” J Biol Chem 279(33):34682–34690. PubMed 15178689
3. Reid Thompson W. et al. (2021). „A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome.” Genet Med 23(3):471–478. PubMed 33077895

Regulatīvais statuss: 2025. gada 19. septembrī FDA piešķīra elamipretīdam paātrināto apstiprinājumu (Stealth BioTherapeutics) Barta sindromam pieaugušajiem un bērniem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg; turpmākais apstiprinājums var būt atkarīgs no klīniskā ieguvuma apstiprināšanas apstiprinošā pētījumā. ES to EMA nav apstiprinājusi, un citās indikācijās (HFpEF, ģeogrāfiskā atrofija, mitohondriju miopātijas) tas joprojām ir eksperimentāls. Šeit piedāvātais materiāls nav reģistrētās zāles. Produkts tiek pārdots tikai pētnieciskiem nolūkiem (RUO) un nav paredzēts lietošanai cilvēkiem.

Biežāk uzdotie jautājumi par SS-31

Šeit atradīsi atbildes uz biežākajiem jautājumiem par SS-31 pētniecības kontekstā. Pilnu tehnisko dokumentāciju skati iepriekšējās sadaļās.

Kas ir SS-31 un kam to izmanto pētniecībā?

SS-31 (elamipretīds, MTP-131, sekvence D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂, 639,80 Da) ir Szeto-Schiller tetrapeptīds, ko izstrādājusi prof. H. Szeto. Pētījumos tas aprakstīts kā peptīds, kas selektīvi saistās ar mitohondriju iekšējās membrānas kardiolipīnu un stabilizē mitohondriju kristas. Kā zāles elamipretīds ir pētīts klīniskajos pētījumos (skat. „Kurās klīniskajās indikācijās pētīts elamipretīds?”); šeit piedāvātais materiāls ir pētniecības reaģents.

Kādu SS-31 devu pētnieki izmanto dzīvnieku modeļos?

Dzīvnieku modeļos izmantotās eksperimentālās devas atšķiras atkarībā no modeļa. Tie ir dati par laboratorijas dzīvniekiem, un tos nevar attiecināt uz cilvēkiem; devas cilvēkiem nenorādām.

Kāda ir atšķirība starp SS-31 un MOTS-c?

SS-31 ir mitohondriju membrānas stabilizators, kas saistās ar kardiolipīnu, bet MOTS-c ir mitohondriju DNS kodēts peptīds, kas aktivizē AMPK. Preklīniskajos modeļos SS-31 aizsargāja mitohondriju struktūru (kristu saglabāšana, ATP ražošanas atjaunošana), MOTS-c pēta saistībā ar metabolisko signalizāciju. Tie ir atšķirīgi mehānismi.

Vai SS-31 ir apstiprinātas zāles vai pētnieciska viela?

Molequa® produkts ir pētniecības viela, nevis reģistrētās zāles; elamipretīda regulatīvais statuss ir aprakstīts sadaļā Regulatīvais statuss. Produkts tiek pārdots tikai pētnieciskiem nolūkiem (RUO) un nav paredzēts lietošanai cilvēkiem.

Kā uzglabā SS-31?

Liofilizētu SS-31 uzglabā −20 °C vai 2–8 °C temperatūrā, sargājot no gaismas: abos gadījumos tas ir stabils 24 mēnešus. Pēc rekonstitūcijas šķīdums ir stabils 28 dienas 2–8 °C temperatūrā.

Kāds ir SS-31 eliminācijas pusperiods?

Elamipretīda zāļu aprakstā (FDA etiķetē) eliminācijas pusperiods nav norādīts. Pēc zemādas ievadīšanas maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 0,5 līdz 1 stundas laikā, biopieejamība ir aptuveni 92 %. Elamipretīds mitohondriju iekšējā membrānā uzkrājas, saskaņā ar Zhao 2004 aptuveni tūkstoškārt. Tas ir farmakokinētisks parametrs, nevis lietošanas norāde.

Kur iegādāties SS-31 ES zinātniskai pētniecībai?

ES SS-31 zinātniskai pētniecībai piedāvā Molequa®. Uz Latviju to piegādājam ar Packeta (Venipak, Omniva) uz izsniegšanas punktu vai ar Venipak kurjeru līdz durvīm 3–5 darba dienās; tā kā tā ir piegāde ES iekšienē, nav ne muitas nodokļu, ne muitošanas formalitāšu. Produkts tiek piegādāts liofilizēts; pieejams vecāks analīzes sertifikāts, ko nav izsniegusi Analyton Labs, ar tīrību ≥ 99 %. Tas ir paredzēts tikai pētnieciskiem nolūkiem (RUO) un nav paredzēts lietošanai cilvēkiem.